藥物突釋組合物的製作方法
2023-05-29 04:21:46
專利名稱：藥物突釋組合物的製作方法
藥物突釋組合物
背景技術：
由持續釋放性親水基質片中藥物的突釋是製藥的前端領域。製藥工業中使用各種方法來配製藥物。除了活性成分外，製劑包括其他賦形劑例如控釋劑、稀釋劑、粘合劑、崩解齊U、表面活性劑、助流劑、潤滑劑、著色劑、塗層物質、表面活性劑和很多其他對最終固體劑型產品提供不同性質的原料。此外，某些加工步驟是用於配製及精確配製和/或製備固體劑型產品。與製備固體劑型製劑相關的最常見加工步驟概括如下如果化合物例如活性藥物成分(「API 」)的流動性較差，當以幹混物製劑導致含量一致性問題時，可以使用「溼法制粒」法。溼法制粒常用於改善粉末混合物的加工特性，包括改善流動性、含量一致性和得到更均勻的粒度。溼法制粒用於改善流動性、可壓性、生物利用度、同質性、靜電性質和固體劑型的穩定性。通常需要制粒來改善粉末混合物的流動和片劑的機械特性。通常通過加入液體 (粘合劑或溶劑溶液)來得到顆粒。較大量的制粒液會產生較窄的粒度範圍以及較粗和較硬的顆粒，即細顆粒的比例降低。顆粒的粒度是通過制粒液的量和進料速率決定的。如果化合物例如活性藥物成分(「API 」)的流動性較差，當以幹混物製劑導致含量一致性問題時，可以使用溼法制粒法。溼法制粒常用於改善粉末混合物的加工特性，包括改善流動性、含量一致性和得到更均勻的粒度。在溼法制粒中使用水和加熱會導致化學降解或物理形態轉變。顆粒加工中所面臨的變數會導致重大的製片問題。所形成顆粒的性質會受到制粒溶液的粘度、制粒溶液的添加速率、所使用的攪拌器類型和混合時間、乾式和溼式混合的方法和速率的影響。以上變數會改變所生成顆粒的密度和粒度，並會對填充重量和壓片品質產生重大影響。乾燥會導致不利的分離，因為可溶性API會轉移到正乾燥顆粒的表面。「直接壓片」定義為由API和適當的賦形劑的粉末混合物直接壓製片劑的方法。不需要通過溼法或幹法制粒步驟來預處理粉末混合物。它僅涉及混合和壓片。這提供了快速製備的優點，因為它僅需要較少的單元操作，較少的機器和通常較短的加工時間，另外在某些情況下，提高了產品的穩定性。在崩解後的直接壓片的片劑情況下，各主要藥物顆粒釋放出來。而在通過壓制顆粒製備的片劑的情況中，具有較大表面積的小藥物顆粒會一起粘附到較大的聚結物中；由此減小了用於溶解的表面積。儘管具有所有優點，制粒過程可以提供例如改善物質流動性行為和含量一致性， 「滾壓」為溼度、溶劑或熱敏感化合物提供了比溼法制粒更獨特的優點。在滾壓中，向兩個反向旋轉的滾筒中加入粉末，由於摩擦，反向旋轉的滾筒會把粉末引入到滾筒之間並壓制粉末。滾壓表面上看似一種簡單的方法，但是其基本機制是複雜的，因為它涉及很多物質性質和機械變量，包括例如物質流動性、抗滾筒表面的摩擦、可壓性、壓片能力、彈性、透氣性、滾筒表面、滾筒大小、滾筒壓力、滾筒間隙、滾筒速度、進料方法和條件。
在滾壓法中一般有三種可控參數滾筒壓力、滾筒間隙和滾筒速度。由於粉末混合物固化成帶狀物(riWxms)是在滾壓期間粉末間機械應激(垂直應力和剪切應力)的結果，可以通過檢驗與垂直(壓片)應力和剪切應力的關係來研究所有的參數。粘度是與固體劑型藥物組合物有關的另一個特性，儘管通常認為粘度是表徵液體流動性的特性。在製藥領域中，固體劑型例如片劑和膠囊一旦口服並暴露於消化道包括口、 咽喉、胃和腸中的液體時會變得與粘度相關。控釋劑常包含在藥物製劑中作為賦形劑。這些持續釋放劑，優選取代的纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)促使藥物活性成分從該製劑中延遲釋放，以使該製劑可以較不經常地施用於患者，例如每日一次。其優選以允許形成活性成分從其中逐漸釋放的凝膠基質的量存在。此外，本文所關注的組合物可以包含其他的持續釋放劑，優選與水接觸即溶脹的那些，例如聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、其他纖維素醚和酯例如甲基纖維素、甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、澱粉、預凝膠澱粉、 聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、微晶纖維素、葡聚糖或其混合物。發明綜述本發明人已經發現，對包含藥物活性劑和具有一定表觀粘度的控釋劑的製劑中的成分進行某些類型的加工，會對活性成分的溶出具有顯著的作用。在醫藥科學中，控制活性成分的溶出速率對於期望的釋放時間和活性成分的功能是很關鍵的。因此，本文所公開的發現和組合物為通過各成分的獨特組合以及在組合物中使用特殊加工過的活性成分來控制活性成分的溶出提供了新的途徑。發明詳述和實施例本文所述的本發明的一個特定的觀察和優點是藥物活性成分和控釋劑的混合物的溼法制粒法令人驚奇地產生了藥物活性成分在某些粘度下的突釋特性的固體製劑。具體地，如果使用溼法制粒來處理藥物活性成分和控釋劑的混合物，那麼具有較高粘度的製劑具有恆定地較快的突釋速率。相反，本文所述的本發明的另一個特定的觀察和優點是直接壓片和滾壓的方法在某些粘度下藥學活性成分的突釋特性方面顯示彼此類似的特性。具體地，如果使用直接壓片和滾壓來處理藥物活性成分和控釋劑的混合物，那麼與用溼法制粒處理的那些相比，具有較高粘度的製劑會具有恆定地較慢的突釋速率。本發明允許製備其中釋放曲線可以調節的藥物，以產生具有立即釋放(IR)和延遲釋放(ER)特性的組合物。作為一個優選的實施方案，在治療疼痛的產品方面，關鍵的需要是預先釋放初始劑量以先止痛，並在較長時間內持續提供有效的血液水平。本文示例的組合物提供了這樣的有利特性。本發明例舉的組合物的另一優點是，可以以一個整體的設計產生IR/ER製劑。與 IR/ER製劑常規使用的多層方式不同，就製備的觀點來看，單塊的原型具有顯著的優點。由於發生的壓片過程較不複雜，因此片劑/膠囊壓製法運行速度較快。此外，如果雙側壓片， 製備速率可以倍增。同時，由於使用者僅處理單層，片劑的規格說明更為直接。這樣，就無需擔心可能發生在雙層片上的各層粘合的問題。此外，雙層片具有較高的脆碎性。至於活性成分，優選的實施方案包括以誘發止痛或減輕疼痛的量存在的NSAIDs。 用於本發明的實施的環氧合酶-1抑制劑包括作為優選而提及的那些，布洛芬可以以範圍約50-約SOOmg的量存在於所要求保護的組合物中。優選地，它是以範圍約200-約600mg 的量存在的。最優選地，它是以約600mg的量存在的。本文提供的術語活性劑的「有效量」 或「治療有效量」是指至少足以提供所期望的治療效果的藥物量。如上所述，本發明是基於下述發現如果施用正常劑量的NSAID，可以減少減充血劑和/或抗組胺劑的有效劑量。所需的精確量隨個體而不同，取決於年齡、個體的一般情況、所治療疾病的嚴重度和所施用的特定活性劑，等。本文提供的術語活性劑的「正常許可劑量」定義為美國食品和藥品管理局許可以特定劑型施用於人的安全和有效的藥物用量。因此，許可劑量是出現在藥品中的一種劑量， 即每單位劑型中活性劑的量。在本發明中，提及的許可劑量的比例是指針對相同患者群體 (例如，成年人之間或兒童之間)和針對相同劑型(例如，酏劑、片劑、膠囊、囊片、控釋劑等)許可的劑量。在本發明的實施中，本領域普通技術人員可以使用任何非處方(OTC)或處方減充血劑和/或抗組胺劑的許可劑型，劑量減少例如25%-50%或更多，並與許可量(劑量)的 NSAID聯合施用，以達到有效緩解鼻炎，同時減小副作用。在一個實施方案中，本發明關注的是使用少於或等於約75%且大於的存在於一種或多種減充血劑、鎮咳藥或抗組胺劑的許可劑量，相對地NSAID的量相當於存在於NSAID正常強度劑型中的約100%的量。一個可替代的範圍是約10% -約65%。另一個範圍是約30% -約55%。也可以是約35%-約 50%的範圍。本發明關注的是組合物，包含一種或多種藥物活性成分(即，減充血劑、抗組胺劑和 NSAID)。用於本發明的藥物組合物和使用方法的非甾體抗炎藥(NSAID' s)可以選自下列任何種類(1)丙酸衍生物；(2)乙酸衍生物；(3)芬那酸衍生物；(4)聯苯基羧酸衍生物；(5)昔康類，和(6)Cox_2 抑制劑。因此，本文使用的術語「NSAID」意指落在上述六種結構分類之一中的任何非甾體抗炎化合物，包括其藥學可接受的無毒性鹽。用於本發明的落在非留體抗炎藥的上述定義內的具體化合物是本領域技術人員公知的，有關它們的化學結構、藥理活性、副作用、正常劑量範圍等的參考可以參見各種文獻參考來源。參見例如，Physician' s Desk Reference 禾P The Merk Index。在本文使用的丙酸衍生物中，特別關注布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、舒洛芬、芬布芬和氟洛芬。在乙酸衍生物中，示例性化合物包括託美丁鈉、佐美酸、舒林酸和吲哚美辛。在芬那酸衍生物中，示例性化合物包括甲芬那酸和甲氯滅酸鈉。用於本發明的示例性聯苯基羧酸衍生物包括二氟尼柳和氟苯柳。示例性的昔康類包括吡羅昔康、舒多昔康和伊索昔康。示例性的Cox-2抑制劑包括塞來考昔、羅非考昔、美洛昔康和尼美舒利。 在上述非留體抗炎藥中，在實施本發明的示例性實施方案時，布洛芬是示例性的。
至於本發明的組合物中非留體抗炎藥的劑量，儘管具體劑量取決於患者的年齡和體重、症狀的嚴重度、副作用的發生率等而不同，但對於人體而言，NSAID的典型有效止痛量是約200-1000mg 二氟尼柳，約50-200mg佐美酸鈉，約100_800mg布洛芬，更優選600mg布洛芬，約250-1000mg萘普生，約50_200mg氟比洛芬，約100_400mg非諾洛芬，約20_40mg批羅昔康，約250-500mg甲滅酸，約200-800mg芬布芬或約50_100mg酮洛芬；但是，如果需要或必要，可以使用更多或更少量。與治療和過敏或感冒有關的鼻症狀一起使用的術語「抗組胺劑」 一般是指組胺H1 受體拮抗劑。很多化學物質已知具有組胺H1受體拮抗活性。很多有用的化合物可以分類為乙醇胺類、乙二胺類、烷基胺類、吩噻嗪類或哌啶類。代表性的H1受體拮抗劑包括但不限於阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽克力嗪、 卡瑞斯汀、賽庚啶、卡比沙明、脫羧乙氧基氯雷他定(也稱SCH-34117)、地氯雷他定、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羥嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、諾柏斯汀、美克洛嗪、去甲阿司咪唑、哌香豆司特、美吡拉敏、異丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、阿利馬嗪和曲普利啶。通過已知方法，包括對分離的豚鼠迴腸的組胺的收縮反應的特異性阻斷，很容易即可通過已知方法評價其他化合物對H1受體的活性。本發明特別關注氯苯那敏。根據需要，氯苯那敏的成人常用劑量是根據需要每4-6 小時口服％ig，每天最多2%ig。氯苯那敏的一般兒科劑量是每4-6小時口服ang，每天最多 12mgo優選的鹽是馬來酸氯苯那敏。因此根據本發明，根據需要，成人常用劑量降低至:3mg， 或者進一步降到ang，每4-6小時口服，每天最多12-18mg。類似地，在本發明的實施方案中， 兒科劑量是每4-6小時口服1. 5mg或lmg，每天最多6_9mg。在另一個實施方案中，本發明允許將兒科劑量的氯苯那敏與成人劑量的NSAID例如布洛芬聯合
本發明的藥物組合物和使用方法中使用的減充血劑包括但不限於，偽麻黃鹼、去氧腎上腺素、苯丙醇胺。本領域技術人員知道很多其他適當的減充血劑和它們的許可劑量。本文特別關注的是偽麻黃鹼和去氧腎上腺素。偽麻黃鹼的成人常用劑量是每4-6 小時60mg，至多每天MOmg。偽麻黃鹼的兒科常用劑量是2_5歲患者每6小時15mg，每天最多60mg，6-12歲患者每6小時30mg，每天最多120mg。因此，在實施本發明的具體實施方案中，成人劑量可以降低至每4-6小時45或30mg，每天最多120_180mg，兒科劑量可以降低至每6小時約11或7. 5mg，每天最多30-45mg。由上文顯而易見地，本發明關注給成人施用雙倍兒科劑量和正常成人劑量的NSAID。鎮咳藥作用於大腦以抑制咳嗽反射。這種咳嗽抑制劑用於緩解持續的乾咳。最常用的藥物是右美沙芬(一種NMDA受體拮抗劑)、可待因和福爾可定(都是阿片類)。但是， 本領域技術人員將會理解，有很多其他公知的和常用的鎮咳藥可以使用。本發明任選涉及鎮咳藥的使用。鎮咳藥可以以小於或等於許可劑量的75%的量使用。本發明的組合物配製成固體單一劑型，例如片劑、膠囊、藥囊、含錠(trochet)等。 固體化合物典型地是口服的。本發明示例性的組合物是固體劑型，例如大塊粉末、片劑、囊片、糖衣片、膠囊、藥囊、顆粒和適合口服的任何其他劑型。對於本說明書和附屬的權利要求的目的而言，術語 「片劑」相當於是指片劑、囊片或適合口服的任何其他劑型。
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也關注包含在本發明的組合物中的一種或多種非藥學活性賦形劑。它們包括但不限於，控釋齊 、稀釋齊 、粘合劑、崩解齊 、表面活性劑、助流齊 、潤滑齊 、著色齊 、塗層物質、表面活性劑和很多其他對最終固體劑型產品提供不同性質的原料。控釋劑常作為賦形劑包含於藥物製劑中。這種持續釋放劑優選取代的纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)促使藥物活性成分從製劑中延遲釋放，以使該製劑可以較不經常地施用於患者，例如每日一次。其優選以允許形成活性成分從其中逐漸釋放的凝膠基質的量存在。此外，本文所關注的組合物可以包含其他的持續釋放劑，優選與水接觸即溶脹的那些，例如聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、其他纖維素醚和酯例如甲基纖維素、甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、澱粉、預凝膠澱粉、聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、微晶纖維素、葡聚糖或其混合物。一般而言，控釋劑以最終組合物的約0. 5% -約50%重量的量存在，更特別地，以最終組合物的約10% -約30%重量的量存在。粘合劑是用於為粉末物質提供粘合性質的試劑。粘合劑給予片劑粘合性，確保片劑在壓片後保持完整，並通過形成具有所需硬度和大小的顆粒來改善自由流動性。適當的粘合劑物質包括但不限於，澱粉(包括玉米澱粉和預膠化澱粉)、明膠、糖類(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蠟類、天然和合成膠，例如阿拉伯膠、黃蓍膠、海藻酸鈉、纖維素例如微晶纖維素和合成聚合物例如聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。潤滑劑在片劑製備中具有很多功能。它們預防片劑物質粘附到模具和衝壓機表面，減少微粒間摩擦，促使片劑從模具腔中彈出並可以改善片劑制粒的流動速率。適當的潤滑劑的例子包括但不限於，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯、滑石、月桂硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、聚乙二醇或其混合物。一般而言，潤滑劑以最終組合物的約 0. 25% -約5%重量的量存在，更特別地，以最終組合物的約0. 5-約1. 5%重量的量存在。崩解劑是指確保加入到片劑中以促使施用後破裂或崩解的一種或多種物質的混合物。用作崩解劑的物質在化學上分類為澱粉類、粘土、纖維素類、海藻酸鹽類、膠類和交聯聚合物。適當的崩解劑的例子包括但不限於交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉羥乙酸鈉、澱粉、矽酸鋁鎂、膠體二氧化矽、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、海藻酸、瓜爾膠、柑橘果肉、羧甲基纖維素、微晶纖維素或其混合物。一般而言，崩解劑以最終組合物的0%-約30%重量的量存在， 更特別地，為最終組合物的約0% -約15%重量。助流劑是改善粉末混合物的流動性的物質。助流劑的例子包括但不限於，膠體二氧化矽、滑石或其混合物。一般而言，助流劑以最終組合物的約0. -約10%重量的量存在，更特別地，以最終組合物的5約0. -約5%重量的量存在。吸附劑可以是，例如膠體二氧化矽、微晶纖維素、矽酸鈣或其混合物。一般而言， 吸附劑以最終組合物的約0. 05% -約42%重量的量存在，更特別地，以最終組合物的約 0. 05% -約37%重量的量存在。如果需要，可以在本發明的製劑中包含常用於藥物製劑的其他成分，例如稀釋劑、 穩定劑和抗粘附劑。任選成分包括本領域公知的著色劑和調味劑。本發明中所述的藥物組合物可以配製成以持續釋放方式釋放活性成分。這些組分的劑型包括了各種製劑。通過下列實施例進一步描述本發明，所述實施例並不是意欲以任何方式限制所要實施例下列實施方案證明了本發明的優點。為了研究方法的作用，通過溼法制粒(WG)、滾壓(RC)和直接壓片(DC)製備小規模的實驗室批次的單片原型。為了研究聚合物的作用，評價不同粘度級別(K100LV和K4M)和水平的羥丙基甲基纖維素(20和25%HPMC)的基質。以下具體實施例中使用的預混合製劑參見表1。表1 實施例中使用的預混合製品預混合批次A :20% HPMCdOO 0 K100LV K4M)
權利要求
1.一種固體劑型組合物，其包含至少一種藥學活性成分和至少一種控釋劑，其中至少一種藥學活性成分的突釋曲線是由所述控釋劑的表觀粘度調節的，並且其中至少一種藥學活性成分是由溼法制粒加工的。
2.一種製備固體劑型組合物的方法，所述組合物包含至少一種藥學活性成分和至少一種控釋劑，其中至少一種藥學活性成分的突釋曲線是由所述控釋劑的表觀粘度調節的，並且其中至少一種藥學活性成分是由溼法制粒加工的。
3.—種固體劑型組合物，其包含至少一種藥學活性成分和至少一種控釋劑，其中所述控釋劑的表觀粘度是100-100，000釐泊，並且其中至少一種藥學活性成分是由溼法制粒加工的。
4.權利要求3的固體劑型組合物，其中所述至少一種藥學活性成分是布洛芬。
5.權利要求3的固體劑型組合物，其中所述至少一種控釋劑是羥丙基甲基纖維素。
6.權利要求3的固體劑型組合物，其中所述至少一種控釋劑是羥丙基甲基纖維素，並且所述至少一種藥學活性成分是布洛芬。
7.一種製備權利要求2的固體劑型組合物的方法，其中所述至少一種藥學活性成分是布洛芬。
8.一種製備權利要求2的固體劑型組合物的方法，其中所述至少一種控釋劑是羥丙基甲基纖維素。
9.一種製備權利要求2的固體劑型組合物的方法，其中所述至少一種控釋劑是羥丙基甲基纖維素，並且所述至少一種藥學活性成分是布洛芬。
全文摘要
公開了一種固體劑型組合物，包含至少一種藥學活性成分和至少一種控釋劑，以及公開了製備所述組合物的方法。所述組合物中至少一種藥學活性成分的突釋曲線是由所述控釋劑的表觀粘度調節的，並且其中至少一種藥學活性成分是由溼法制粒加工的。
文檔編號A61K31/192GK102458375SQ201080030151
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月13日 優先權日2009年5月13日
發明者K·金特, P·拉姆齊 申請人:惠氏有限責任公司