片劑組合物的製作方法
2023-05-28 23:55:51 1
專利名稱：片劑組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及控制糖尿病患者血糖值所使用的片劑組合物。
背景技術：
已知下述式
所示的N-(反式-4-異丙基環己烷羰基)-D-苯基丙氨酸(以下，稱為化合物〔1〕)經口用藥時，顯示出優異的降低血糖效果，可用於作為糖尿病治療藥劑(特公平4-15221號公報，以下稱「J.P.KOKOKU」)。
然而，已知於抑制飯後血糖上升的目的下，於飯前或飯後經口服用化合物〔1〕時，今其生物利用率降低。
發明內容
本發明目的是提供表現血糖降低作用且持續有效時間短的片劑組合物，並且不受飲食影響地快速地被吸收，以及不破壞其中化合物〔1〕的基本性能。
本發明為關於含有化合物〔1〕作為活性成分，和低取代度羥丙基纖維素作為崩解劑的片劑組合物。
本發明還涉及於含有上述化合物及低取代度羥丙基纖維素，加上賦形劑較佳為含有乳糖的賦形劑的片劑組合物。
本發明還涉及再含有羥丙基纖維素作為粘合劑的前述片劑組合物。
此類組成的片劑組合物可通過服藥後，在胃中迅速崩解，而可不受飲食影響地被吸收，以防止糖尿病患者飯後血糖上升。
圖面的簡單說明
圖1示出絕食下服藥的病人血漿中化合物〔1〕的濃度。
圖2示出飯前服藥的病人血漿中化合物〔1〕的濃度。
實施發明的最佳形態本發明的片劑組合物中的活性化合物為前述式所示的N-(反式-4-異丙基環己烷羰基)-D-苯基丙氨酸〔化合物1〕。化合物〔1〕的製造方法為如J.P.KOKOKU平4-15221號公報等所記載，例如可通過令4-異丙基環己烷羧酸和D-苯基丙氨酸或其酯使用活性酯法予以縮合而取得。其穩定結晶的製造方法為如未審特開(以後稱「J.P.KOKAI」)平5-208943號所記載，例如化合物〔1〕可通過從乙醇，丙酮等的水混合溶劑中，於不低於10℃結晶化而取得。
本發明的片劑組合物中的化合物〔1〕配入量，一般為5～50重量％，較佳為10～40重量％，再佳為20～30重量％。
本發明的片劑組合物中，被使用作為崩解劑的低取代度羥丙基纖維素，為令纖維素的吡喃糖環的部分羥基，以氧化丙烯予以醚化得到的纖維素的羥丙基醚。定量測定低取代度羥丙基纖維素的乾燥物質時，為含有5.0～16.0重量％羥丙基的化合物(參照日本藥典第13版D-885～D-888及美國藥典第23版第2253～2254頁)。該低取代度羥丙基纖維素的例可列舉例如信越化學工業(株)制低取代度羥丙基纖維素L-HPC(LH-11，LH-20，LH-21，LH-22，LH-30，LH-31和LH-32)等。
低取代度羥丙基纖維素的配合量，以5～50重量％為較佳，更佳為5～40重量％，再佳為10～40重量％，最佳為20～40重量％。
於使用羧甲基纖維素納，羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉等的情形中，因於保存中發生著色而為不佳。雖然玉米澱粉，羧甲基澱粉鈉，結晶纖維素及部分預膠凝化澱粉等於單獨使用的情形中因崩解性較差而為不佳，但若與低取代度羥丙基纖維素組合使用則可改善其崩解性。
於本發明的片劑組合物中，除了上述的必須成分可再配合乳糖，澱粉，結晶纖維素，磷酸氫鈣，輕質無水矽酸，氧化鈦，偏矽酸鋁鎂作為賦形劑，其中亦以乳糖為較佳，因其易與化合物〔1〕產生配合。賦形劑的配合量可為片劑組合物中的平衡部分，以10～90重量％為較佳，更佳為20～80重量％，再佳為30～60重量％。
此外，再配入0.1-5重量％，較佳為0.5～2重量％的羥丙基纖維素作為粘合劑，可使製造過程的造粒變易。此處所使用的羥丙基纖維素不同於上述的低取代度羥丙基纖維素，測定羥丙基纖維素乾燥物質時，羥丙氧基佔53.4～77.5重量％(參照日本藥典第13版D-880～D-885及美國藥典第23版第2253頁)。此類羥丙基纖維素為以日本曹達(株)HPC-L，L(微粉)等型式易於取得。
於本發明的片劑組合物中，上述成分以外的通常片劑組合物中所使用的添加劑，可在不損害本發明效果的範圍內使用。此類添加劑可列舉結晶纖維素，磷酸氫鈣，澱粉，輕質無水矽酸，氧化鈦，偏矽酸鋁鎂，聚乙二醇等的賦形劑，澱粉，結晶纖維素，羥丙基澱粉和部分預膠凝化澱粉等崩解劑，明膠，阿拉伯膠，乙基纖維素，聚乙烯醇等的粘合劑，硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石，氫化油等的潤滑劑，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素酞酸酯，聚乙烯醇縮醛二乙胺基醋酸酯，甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物，聚乙烯醋酸酯酞酸酯等的塗層劑，焦油色素，氧化鈦等的著色劑，檸檬酸，己二酸，抗壞血酸，薄荷醇等的矯味矯臭劑，單硬脂酸甘油酯，聚山梨酸酯類，月桂基硫酸鈉，蔗糖脂肪酸酯等的表面活性劑等。
本發明的片劑組合物可依據一般的溼式造粒法予以製造。即，將上述成分充分混合後，使用亦可含有乙醇或異丙醇等低級醇的水進行造粒，乾燥，視需要將顆粒減小後，通過壓片機進行壓片。再視需要亦可予以塗層。
以下，以實施例具體說明本發明。實施例1秤量表1所示的各成分，除了硬脂酸鎂以外，將各成分以攪拌制粒機混合10分鐘。其次添加可製得粒徑100～500μm顆粒左右的純水(15～75重量份)，並進行攪拌制粒10分鐘。將所有的顆粒以壓碎機予以壓碎，並乾燥。於所得的乾燥顆粒中加入硬脂酸鎂，並以V型混合機混合2分鐘，並壓片作成直徑7mm，厚度3mm，重量100毫克的片劑。所得片劑於水中的崩散時間為依據日本藥典崩散試驗法進行試驗。尚，使用信越化學工業(株)制L-HPC(LH-31)〔羥丙氧基10～12.9重量％，平均粒徑30μm以下〕作為低取代度羥丙基纖維素。結果示於表1。
表1
由表1可知，使用低取代度羥丙基纖維素作為崩解劑製得的片劑，為比使用其他崩散劑的片劑更快速地崩散。實施例2將化合物〔1〕250克，乳糖530克及低取代度羥丙基纖維素〔信越化學工業(株)制LH-31，羥丙氧基10.0～13.0重量％，平均粒徑30μm以下〕200克，於攪拌混合制粒機中充分攪拌後，加入溶解於500克純水中的羥丙其纖維素〔日本曹達(株)制HPC-L〕10克並進行攪拌制粒。將所得的顆粒弄碎並進行乾燥後，添加硬脂酸鎂10克並壓片，取得直徑7mm，厚度3.7mm，重量120毫克，含有30毫克化合物〔1〕的片劑。將此片劑以羥丙基甲基纖維素8克，聚乙二醇60001.5克，滑石2.4克，氧化鈦0.5克及純水87.6克所組成的塗層液予以噴霧，取得包衣片。比較例1將化合物〔1〕250克，乳糖440克，玉米澱粉100克及結晶纖維素200克，於攪拌混合制粒機中充分攪拌後，加入溶解於360克純水中的羥丙其纖維素〔日本曹達(株)制HPC-L〕30克並進行攪拌制粒。將所得的顆粒弄碎並進行乾燥後，添加硬脂酸鎂10克並壓片，取得直徑7mm，厚度3.7mm，重量120毫克，含有30毫克化合物〔1〕的片劑。將此片劑以羥丙基甲基纖維素8克，聚乙二醇60001.5克，滑石2.4克，氧化鈦0.5克及純水87.6克所組成的塗層液予以噴霧，取得包衣片。
對於實施例2及比較例1所得的各片劑，評價食物對經口吸收性的影響。對照群為使用將化合物〔1〕30毫克及乳糖70毫克充填至硬明膠3號膠囊中的膠囊劑。將片劑或膠囊劑經口投藥至小獵犬(n＝8)，並於5分鐘後令其取用食物。於投藥後0，15，30，45，60，90，120，180，240，360及480分鐘採血，並以HPLC測定血漿中化合物〔1〕的濃度，算出最高血中濃度到達時間(Tmax)，最高血中濃度(Cmax)及血中濃度曲線下面積(AUC)。為了比較，對於在絕食時投予各片劑或膠囊劑的情況亦同樣地處理進行試驗。結果示於表2，圖1及圖2。
表2
如表2及圖1所示，於絕食時投予的情形中，本發明的片劑組合物與比較例1的片劑組合物及膠囊劑相比較，顯示出同等或稍優的吸收性。相對地，於假定實際使用的飯前投予的情形中，則如圖2所示，以比較例1的片劑組合物或膠囊劑用於對照例1，其化合物〔1〕的吸收差，而不實用，但相反地，本發明的片劑組合物為不受到食物影響地迅速地被吸收，可抑制糖尿病患者飯後血糖的上升。實施例3將化合物〔1〕330克，乳糖450克及低聚代度羥丙基纖維素〔信越化學工業(株)制LH-31〕200克於攪拌混合制粒機中充分攪拌後，加入溶解於500克純水中的羥丙基纖維素〔日本曹達(株)制HPC-L〕10克並進行攪拌制粒。將所得的顆粒弄碎並進行乾燥後，添加硬脂酸鎂10克並壓片，取得直徑7mm，厚度3.7mm，重量121毫克，含有40毫克化合物〔1〕的片劑。將此片劑以羥丙基甲基纖維素8克，聚乙二醇6000 1.5克，滑石2.4克，氧化鈦0.5克及純水87.6克所組成的塗層液予以噴霧，取得包衣片。
對於所得的包衣片，與前述同樣評價食物對經口吸收性的影響，結果絕食時投予或飯前投予的情況均與實施例2的包衣片同樣地顯示出較比較例1的片劑或膠囊劑更優異的吸收性，特別可作為抑制糖尿病患者飯後血糖上升的物質。實施例4將化合物〔1〕125克，乳糖655克及低取代度羥丙基纖維素〔信越化學工業(株)制LH-31〕200克於攪拌混合制粒機中充分攪拌後，加入溶解於500克純水中的羥丙基纖維素〔日本曹達(株)制HPC-L〕10克並進行攪拌制粒。將所得的顆粒弄碎並進行乾燥後，添加硬脂酸鎂10克並壓片，取得直徑7mm，厚度3.7mm，重量120毫克，含有15毫克化合物〔1〕的片劑。將此片劑以羥丙基甲基纖維素8克，聚乙二醇6000 1.5克，滑石2.4克，氧化鈦0.5克及純水87.6克所組成的塗層液予以噴霧，取得包衣片。
對於所得的包衣片，與前述同樣評價食物對經口吸收性的影響，結果絕食時投予或飯前投予的情況均與實施例2的包衣片同樣地顯示出較比較例1的片劑或膠囊劑更優異的吸收性，特別可作為抑制糖尿病患者飯後血糖上升的物質。實施例5將化合物〔1〕250克，乳糖430克，結晶纖維素100克及低取代度羥丙基纖維素〔信越化學工業(株)制LH-31〕200克於攪拌混合制粒機中充分攪拌後，加入溶解於570克純水中的羥丙基纖維素〔日本曹達(株)制HPC-L〕10克並進行攪拌制粒。將所得的顆粒弄碎並進行乾燥後，添加硬脂酸鎂10克並壓片，取得直徑7mm，厚度3.7mm，重量120毫克，含有30毫克化合物〔1〕的片劑。將此片劑以羥丙基甲基纖維素8克，聚乙二醇6000 1.5克，滑石2.4克，氧化鈦0.5克及純水87.6克所組成的塗層液予以噴霧，取得包衣片。
對於所得的包衣片，與前述同樣評價食物對經口吸收性的影響，結果絕食時投予或飯前投予的情況均與實施例2的包衣片同樣地顯示出較比較例1的片劑或膠囊劑更優異的吸收性，特別可作為抑制糖尿病患者飯後血糖上升的物質。實施例6將化合物〔1〕250克，乳糖320克，玉米澱粉100克，結晶纖維素100克，部分預膠凝化澱粉100克及低取代度羥丙基纖維素〔信越化學工業(株)制LH-31〕100克於攪拌混合制粒機中充分攪拌後，加入溶解於450克純水中的羥丙基纖維素〔日本曹達(株)制HPC-L〕10克並進行攪拌制粒。將所得的顆粒弄碎並進行乾燥後，添加硬脂酸鎂10克並壓片，取得直徑7mm，厚度3.7mm，重量100毫克，含有30毫克化合物〔1〕的片劑。將此片劑以羥丙基甲基纖維素8克，聚乙二醇6000 1.5克，滑石2.4克，氧化鈦0.5克及純水87.6克所組成的塗層液予以噴霧，取得包衣片。
對於所得的包衣片，與前述同樣評價食物對經口吸收性的影響，結果絕食時投予或飯前投予的情況均與實施例2的包衣片同樣地顯示出較比較例1的片劑或膠囊劑更優異的吸收性，特別可作為抑制糖尿病患者飯後血糖上升的物質。實施例7將化合物〔1〕250克，乳糖430克，羧甲基澱粉鈉100克及低取代度羥丙基纖維素〔信越化學工業(株)制LH-31〕200克於攪拌混合制粒機中充分攪拌後，加入溶解於640克純水中的羥丙基纖維素〔日本曹達(株)制HPC-L〕10克並進行攪拌制粒。將所得的顆粒弄碎並進行乾燥後，添加硬脂酸鎂10克並壓片，取得直徑7mm，厚度3.7mm，重量120毫克，含有30毫克化合物〔1〕的片劑。將此片劑以羥丙基甲基纖維素8克，聚乙二醇6000 1.5克，滑石2.4克，氧化鈦0.5克及純水87.6克所組成的塗層液予以噴霧，取得包衣片。
對於所得的包衣片，與前述同樣評價食物對經口吸收性的影響，結果絕食時投予或飯前投予的情況均與實施例2的包衣片同樣地顯示出較比較例1的片劑或膠囊劑更優異的吸收性，特別可作為抑制糖尿病患者飯後血糖上升的物質。
以上，如所詳述，若依據本發明，則可提供不受飲食影響，且快速地被吸收的表現出降低血糖作用的N-(反式-4-異丙基環己烷羰基)-D-苯基丙氨酸的片劑組合物。
權利要求
1.一種片劑組合物，其特徵為含有N-(反式-4-異丙基環己烷羰基)-D-苯基丙氨酸及低取代度羥丙基纖維素。
2.如權利要求第1項所述的片劑組合物，其中低取代度羥丙基纖維素的含量為5～50重量％。
3.如權利要求第1項所述的片劑組合物，其再含有賦形劑。
4.如權利要求第3項所述的片劑組合物，其中賦形劑中的至少一種為乳糖。
5.如權利要求第1項所述的片劑組合物，其再含有羥丙基纖維素。
6.如權利要求第5項所述的片劑組合物，其中羥丙基纖維素含有53.4～77.5重量％的羥丙氧基。
7.一種片劑組合物，其特徵為含有5～50重量％的N-(反式-4-異丙基環己烷羰基)-D-苯基丙氨酸，5～40重量％的低取代度羥丙基纖維素及10～90重量％的賦形劑。
8.如權利要求第7項所述的片劑組合物，其中賦形劑為乳糖。
9.如權利要求第7項所述的片劑組合物，其再含有羥丙基纖維素。
10.如權利要求第9項所述的片劑組合物，其中羥丙基纖維素含有53.4～77.5重量％的羥丙氧基。
11.一種片劑組合物，其特徵為含有5～50重量％的N-(反式-4-異丙基環己烷羰基)-D-苯基丙氨酸，5～40重量％的羥丙基含量為5.0～16.0重量％的低取代度羥丙基纖維素，10～90重量％的賦形劑及0.1～5重量％的羥丙基含量為53.4～77.5重量％的羥丙基纖維素。
12.如權利要求第11項所述的片劑組合物，其中賦形劑為乳糖。
全文摘要
揭示含有N－(反式－4－異丙基環已烷羰基)－D－苯基丙氨酸及低取代度羥丙基纖維素的片劑組合物。此片劑組合物為通過投予後,在胃中迅速崩解,而可不受飲食影響地抑制服用此藥的糖尿病患者的飯後血糖的上升。
文檔編號A61P3/08GK1242704SQ97181140
公開日2000年1月26日 申請日期1997年11月14日 優先權日1996年11月15日
發明者矢吹昭, 戒田正人, 安藤隆彥, 二宮信豪, 尾崎正尚 申請人:葉之素株式會社