校準侵入式、電的且去同步化的神經刺激的裝置和方法

2023-05-28 22:59:26 2

校準侵入式、電的且去同步化的神經刺激的裝置和方法
【專利摘要】本發明涉及一種用來刺激具有病態同步和振蕩的神經觸發的神經的裝置(1)，其具有含多個刺激接觸部(25-28)用來以電刺激(22)刺激患者的大腦和/或脊髓中的神經的刺激單元(11)、用於接收反映受刺激神經的神經觸發的測量信號(23)的測量單元(12)、控制和分析單元(10)。刺激單元(11)的刺激接觸部(25-28)施加刺激(22)，控制和分析單元(10)選擇刺激接觸部(25-28)，其刺激(22)引起受刺激神經的病態同步且振蕩的神經觸發的相位復位。然後所選刺激接觸部(25-28)施加時移的、復位相位的刺激(22)，控制和分析單元(10)檢查是否由此抑制受刺激神經的病態同步且振蕩的神經觸發。
【專利說明】校準侵入式、電的且去同步化的神經刺激的裝置和方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種用來校準侵入式、電的且去同步化的神經刺激的裝置和方法。

【背景技術】
[0002] 對於患有例如帕金森氏病、原發性震顫、肌張力障礙或強迫症的神經疾病和精神 疾病的患者來說，大腦特定區域內的神經細胞群體是病態地、例如過同步地觸發。在這種情 況下，大量的神經形成同步的動作電位，這意味著，所涉及的神經過度地同步觸發。與此相 反，對於健康人來說，大腦這個區域的神經以其他形式觸發，例如以不相關的方式觸發。
[0003] 為了治療這類疾病發展出了刺激技術，其有針對性地抵抗病態同步的神經觸發。 對此，特別是"協調復位"(CR)刺激具有很好的治療效果和可靠性（例如參見P. A. Tass所著 的"A model of desynchronizing deep brain stimulation with a demand-controlled coordinated reset of neural subpopulations，'，刊登於 Biol. Cybern. 89, 2003，第 81 至 88頁）。為了有針對性地在大腦的特定目標區域中發揮去同步化的效果，可以在該目標區 域中和/或在與之相連的纖維區域中植入電極（例如深部電極）。對於CR刺激的作用來 說重要的是，使不同的刺激接觸部位於待刺激的神經群體中和/或位於與之相連的纖維區 域中。最佳的CR刺激可以僅通過至少兩個、優選多個（例如四個和多個）刺激接觸部來進 行。特別是根據刺激接觸部對於待去同步化的神經群體所起的實際刺激效果來選擇最佳的 刺激接觸部。目前為止還沒有自動起功效的、採用客觀測量參數的方法能夠從大量的Μ個 刺激接觸部中選擇Ν個最佳的刺激接觸部（Μ > Ν)。而是通過耗時的試驗來選擇合適的刺 激接觸部和對應的參數（例如刺激幅度）。這種"試驗和錯誤"的過程不能保證侵入式CR 治療的最佳效果，因為一方面（特別在具有大量刺激接觸部的情況下）不是大腦中所有可 能的刺激位置都可以檢查到，並且另一方面長時間的檢查也會使患者過於疲勞，因此患者 自然不願意合作，而測試結果也會變差。


【發明內容】

[0004] 本發明的目的在於，提供一種裝置和方法，該裝置和方法不依賴於檢查人員，能夠 自動運行，實現了刺激參數的基於電生理學的校準。該校準特別應該實現，（i)有效地實施 治療；（ii)避免副作用；（iii)使為了調整參數而實施的檢查儘可能的短、可行並且對病人 來說可以忍受。
[0005] 通過獨立權利要求的特徵實現了本發明的目的。本發明的有利擴展方案和設計在 從屬權利要求中給出。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0006] 接下來以示例的方式參照附圖進一步說明本發明。其中：
[0007] 圖1示出了一種侵入式、電的且去同步化的神經刺激裝置在運行過程中的示意 圖；
[0008] 圖2示出了用來說明根據第一變化方案校準圖1所示裝置的流程圖；
[0009] 圖3示出了用來分析由刺激引起的相位復位的一個刺激序列的示意圖；
[0010] 圖4示出了具有兩個相鄰的刺激接觸部的CR刺激的示意圖；
[0011] 圖5示出了具有四個刺激接觸部的CR刺激的示意圖；
[0012] 圖6示出了用於刺激的電脈衝串的示意圖；
[0013] 圖7示出了用來說明根據第二變化方案校準圖1所示裝置的流程圖；
[0014] 圖8示出了用來說明具有圓周形的刺激接觸部的電極校準的流程圖；
[0015] 圖9示出了用來說明具有圓形的刺激接觸部的電極校準的流程圖；
[0016] 圖10示出了 CR刺激的一個變體的示意圖；
[0017] 圖11示出了 CR刺激的另一個變體的示意圖；
[0018] 圖12示出了基於EEG(腦電極）校準CR刺激的另一個裝置的示意圖。

【具體實施方式】
[0019] 圖1中示意性地示出了用來校準侵入式、電的且去同步化的神經刺激的刺激參數 的裝置1。裝置1由控制和分析單元10、刺激單元11和測量單元12構成。在裝置1的運 行過程中，控制和分析單元10特別是實施對刺激單元11的控制。為此控制和分析單元10 生成多個控制信號21，該控制信號由刺激單元11所接收。刺激單元11以手術的方式植入 患者體內並且根據控制信號21生成電刺激22,該電刺激將施加給患者的大腦和/或脊髓。 控制和分析單元10和/或測量單元12可以是非侵入式的單元，也就是說，在裝置1的運行 過程中，這些單元在患者體外並且不以手術的方式植入患者體內。
[0020] 藉助測量單元12控制通過電刺激22達到的刺激效果。測量單元12接收一個或 者多個在患者身上測量到的測量信號23,必要時將這些測量信號轉換成電信號24並且將 其傳輸到控制和分析單元10。特別是可以藉助測量單元12測量在受刺激的目標區域內或 者在與目標區域相連的區域內的神經觸發，其中後一區域的神經觸發與目標區域的神經觸 發充分緊密地相互制約。控制和分析單元10對信號24進行處理，例如將信號24增強和/ 或對其進行濾波，以及分析經過處理的信號24。根據該分析的結果，控制和分析單元10特 別是控制刺激單元11。控制和分析單元10為了實現其功能例如可以包含處理器（例如微 控制器）。
[0021] 刺激單元11例如可以是腦起搏器並且具有一個或多個能夠植入的電極、例如深 部電極，以及可能在電極之間具有接通的連接電線。刺激單元11的電極通常由一個絕緣的 電極杆和多個引入電極杆中的刺激接觸部（或者刺激接觸面）構成。在圖1中示例性地 示出了四個刺激接觸部25、26、27和28,當然刺激單元11也可以具有其它數量的刺激接觸 部。電極杆和刺激接觸部25-28由生物相容的材料製得。另外，刺激接觸部25-28是導電 的，例如該刺激接觸部由金屬製成並且經植入後與神經組織直接電接觸。優選每個刺激接 觸部25-28可以通過各自的傳輸線進行控制。或者也可以將兩個或多個刺激接觸部25-28 連在同一傳輸線上。刺激接觸部25-28可以具有任意的幾何形狀，例如該刺激接觸部可以 是圓形或者矩形或者能夠以圓周形圍繞電極杆分布，以及還能夠相互隨意安置。
[0022] 每個電極除了具有刺激接觸部25-28還可以具有參比電極，該參比電極的表面可 以大於刺激接觸部25-28的表面。例如也可以使用發生器殼體作為參比。在刺激神經組織 時採用參比電極來形成參比電位。或者也可以為此採用刺激接觸部25-28。也就是說，可以 以單極的方式在單個刺激接觸部25-28和參比電極之間進行刺激或者以雙極的方式在不 同刺激接觸部25-28之間進行刺激。
[0023] 測量單元12包含一個或者多個傳感器，該傳感器特別是實現了，（i)由刺激導致 的、病態的振蕩的觸發的相位的復位和（ii)發現病態的振蕩的觸發的幅度的減少或者增 加。
[0024] 可以使用非侵入式的傳感器作為此處應用的傳感器，例如腦電圖（EEG)-電極、腦 磁圖（MEG)-傳感器和用來測量局部場勢能（LFP)的傳感器。也可以通過測量由此伴隨的 肌肉觸發藉助肌電圖（EMG)來間接確定神經觸發。
[0025] 替代性地可以將傳感器植入患者體內。例如頭皮電極、用於測量如局部場勢能的 深部腦電極、硬膜下腦電極或硬膜外腦電極、皮下腦電圖（EEG)-電極和硬膜下脊髓電極或 硬膜外脊髓電極可以用作侵入式的傳感器。用於測量局部場勢能的深部電極也可以在結構 上進行整合或者甚至和用於刺激的深部電極為同一個。
[0026] 事實上可以單獨設置裝置1的各個組件，特別是控制和分析單元10、刺激單元11 和/或測量單元12在構造上彼此分離。由此裝置1也可以理解為一種系統。
[0027] 裝置1特別能夠用於治療神經性疾病或精神性疾病，例如帕金森氏病、原發性震 顫、由多發性硬化產生的震顫以及其它病態震顫、肌張力障礙、癲癇、抑鬱症、運動功能障 礙、小腦疾病、強迫症、痴呆症、阿爾採默氏病、圖雷特症候群、自閉症、中風後的功能障礙 症、痙攣、耳鳴、睡眠障礙、精神分裂症、過敏性腸症候群、成癮性疾病、邊緣型人格障礙、注 意力缺陷症、注意力缺陷多動綜合症、病態賭博、神經症、貪食症、厭食症、進食障礙、倦怠綜 合徵、纖維肌痛、偏頭痛、叢集性頭痛、一般頭痛、神經痛、運動失調、抽動障礙或高血壓以及 特點是病態增加的神經同步的其他疾病。
[0028] 前述病症能由神經群體之間的生物電通信障礙引起，這些神經群體在特定的迴路 內連在一起。對此神經群體持續不斷地生成病態神經觸發而且可能生成相關的病態連接 (網絡結構）。其中大量神經同步地形成觸發電位，即，相關的神經過度同步觸發。此外病態 神經群體具有振蕩的神經觸發，即神經有節奏的觸發。對於神經疾病或者精神疾病，相關神 經群體的病態有節奏觸發的平均頻率大約在1至50Hz的範圍內，但也可以在該範圍之外。 與此相反，對於健康人，神經以其他形式觸發，例如以不相關的方式觸發。
[0029] 圖1中示出了在CR刺激過程中的裝置1。在患者的大腦29或者脊髓29中至少一 個神經群體30具有一個如前所述的病態同步和振蕩的神經觸發。刺激單元11或者直接以 電刺激22在大腦29和/或脊髓29中刺激病態觸發的神經群體30,或者通過神經系統將刺 激22轉移到病態觸發的神經群體30中。電刺激22這樣形成，S卩，使神經群體30的病態同 步觸發去同步化。由刺激導致的神經同步率的降低能夠導致突觸權重的下降並因此導致喪 失掉形成病態同步觸發的趨勢。
[0030] CR刺激中施加的電刺激22在神經群體30中造成一個受刺激神經的神經觸發的 相位的復位，即所謂的重置。通過該復位，受刺激神經的相位與當前相位值無關而直接變成 一個或者接近一個確定的相位值、例如〇° (在實踐中不可能非常精確地調整一個確定的 相位值，而這對於有效的CR刺激來說也是不必要的）。由此藉助有針對性的刺激控制病態 的神經群體30的神經觸發的相位。因為可以通過刺激接觸部25-28在不同位置刺激病態 的神經群體30,所以可以在不同的時間點復位不同刺激位置的病態的神經群體30的神經 觸發的相位。由此將病態的神經群體30分裂成若干個亞群體，該神經群體的神經在此之前 同步地並且以相同頻率和相位觸發，該亞群體示意性地示於圖1中並且以圖標31、32、33和 34標記出。例如第一刺激接觸部25刺激第一亞群體31，第二刺激接觸部26刺激第二亞群 體32,第三刺激接觸部27刺激第三亞群體33,以及第四刺激接觸部28刺激亞群體34。在 每一個亞群體31至34中，在相位復位後神經繼續同步並且也以同樣的病態頻率觸發，但是 每個亞群體31至34具有與其神經觸發相關的相位，該相位是通過由各個刺激接觸部25-28 引起的刺激強加於這些亞群體的。這意味著，在相位復位後單個亞群體31至34的神經觸 發繼續具有大概為正弦形式的、具有同樣的病態頻率的曲線，但是具有不同的相位。
[0031] 神經間的病態相互作用造成由刺激生成的、具有至少兩個亞群體的狀態不穩定， 並且整個神經群體30迅速接近一個完全去同步的狀態，在該狀態下神經不相關的觸發。因 此，所期望的狀態、即完全去同步化，在延時地（或者相位推移地）施用使相位復位的刺激 22後不是馬上生成，而是通常出現在病態頻率的幾個周期內或甚至少於一個病態頻率的周 期。
[0032] 用於解釋刺激成功的理論基於，最終所希望的去同步化通過神經之間的病態增加 的相互作用才達到。對此利用自組織過程，其對病態的同步負責。同樣其導致，隨著整個群 體30分裂成具有不同相位的亞群體31至34而出現去同步化。與此相反，沒有神經間的病 態增加的相互作用，就不能出現去同步化。
[0033] 此外可以通過CR刺激達到受幹擾的神經網絡的連接的重新組織，由此能夠達到 持久的治療效果。所實現的突觸轉換對於神經性疾病或精神性疾病的有效治療具有重大意 義。
[0034] 接下來闡述藉助裝置1實施的校準，由此來為電的CR刺激確定最佳的刺激位置以 及特別是最佳的刺激參數。
[0035] 校準的一個主要構思在於，從一組刺激接觸部分別選出，哪個刺激接觸部在植入 患者的大腦或脊髓之後能夠引起病態振蕩的相位復位。例如藉助（宏觀信號的）腦電圖 (EEG)測量病態的振蕩；該振蕩對應於相關神經群體中單個神經的病態增加的同步的微觀 層面。由此進一步測試能夠分別引起相位復位的刺激接觸部，即，成對地使用該刺激接觸部 作為CR刺激不會導致同步化（即病態振蕩的幅度）的增長並且通過僅由這類有效的幾對 刺激接觸部構成的N( > 2)個刺激接觸部的整個組合能夠用於有效的CR刺激，即CR刺激 起到去同步化的作用，由此降低病態振蕩的幅度。如果N = 2,那麼只檢查這對刺激接觸部 的去同步化作用。
[0036] 也可以省去測試幾對刺激接觸部的步驟並且同時繼續測試N個刺激接觸部的去 同步化作用。
[0037] 用附圖描述的進程可以根據不同的醫學要求進行不同的設計。接下來描述兩個變 化方案從而進行說明。
[0038] 在圖2中以流程圖總結了根據第一個變化方案進行的步驟。當需要選擇儘量多的 有效（即能夠復位病態振蕩的相位）的刺激接觸部時，就選擇該變化方案。從所有的刺激接 觸部中選擇N個刺激接觸部，這些刺激接觸部引起大腦觸發（或肌肉觸發）的病態振蕩的 相位復位。也可以使用所有（物理的）現有刺激接觸部的一個子群。例如能夠選擇一個電 極的所有刺激接觸部中（位於電極尖端）的上面三分之一、中間三分之一或下面三分之一。 也可以選擇所有的根據附加信息特別有效的刺激接觸部。這些附加信息例如為：由磁共振 檢查和/或電腦斷層掃描檢查重建的信息或者關於電極（連同所有刺激接觸部）相對於待 刺激的目標區域或待刺激的纖維軌跡的擴張的位置的信息。另外，還可以使用由此建立的、 電腦模型的數字形式刺激作為對於最佳刺激接觸部的指示，從而根據經驗限制待測試的刺 激接觸部。但是，這種附加信息也可以只用於和功能的測試相比較。例如功能測試的結果 與解剖學重建的結果和動態的電腦刺激的結果一致，從而得到非常高的校準可靠性。
[0039] 首先從所有的刺激接觸部或者從一個前述的子群本身選擇最大可能的刺激接觸 部的數量N，這些刺激接觸部可以重置病態振蕩的大腦觸發（或肌肉觸發）的相位。對此， 通過在第一步中由每個刺激接觸部在神經組織上施加電刺激，對所有的刺激接觸部或子群 的刺激接觸部進行單個測試。對此這樣選擇刺激強度，即，該刺激能夠造成病態振蕩（該病 態振蕩對應於同步的神經觸發）的相位復位。如果初始的刺激強度選擇過弱，則通過相應 地調整刺激參數來提高刺激強度。能夠調整的刺激參數包括單脈衝的幅度、單脈衝的持續 時間、脈衝串內的脈衝頻率以及脈衝串中的單脈衝數量。通過分析相位復位、例如下面進一 步描述的"相位重置"分析來進行刺激參數的測試。
[0040] 通常藉助相同刺激的全體來實現病態振蕩的相位復位的分析。例如在圖3中相對 於時間t描繪出了全體電刺激40,這些電刺激相繼由每個刺激接觸部進行施加。為了避免 "夾卷"現象，應該在各個刺激40之間插入足夠長的並且長度隨機的刺激停頓區間ISI。平 均的刺激停頓區間與真正的刺激響應時間相比應該足夠長，由此刺激響應不會彼此重疊並 且在施加下一次刺激40的時候已經完全消退。
[0041] 刺激40優選為爆破、即短的高頻脈衝串（對此單脈衝是電荷平衡的）。刺激40 的參數與所使用的電極幾何形狀和刺激接觸部面積緊密相關並且不可以超出本領域技術 人員已知的安全極限值，因此不會產生損壞組織的影響（參見A. M. Kuncel和W. M. Grill 所著的〈〈Selection of stimulus parameters for deep brain stimulation〉〉，其幹丨J登 於 Clin. Neurophysiol· 115, 2004，第 2431 至 2441 頁，以及 U. Gimsa 等所著的《Matching geometry and stimulation parameters of electrodes for deep brain stimulation experiments - numerical considerations》，其幹丨J登於 J. Neurosci. Methods 150, 2006，第 212至227頁）。在目前為臨床應用所採用的刺激接觸部面積的某些測量中，單脈衝的幅度 例如在0. 2mA至4mA的範圍內並且在極少情況下為直至6mA。單脈衝的持續時間在10 μ S 和500 μ s之間並且特別是在60 μ s和200 μ s之間。在一個脈衝串中具有1至20個單脈 衝，以及特別是3至9個單脈衝。單脈衝內的頻率在80Hz和500Hz之間，優選在100Hz和 200Hz之間，例如130Hz。
[0042] 根據測量單元響應刺激40的施加而接收的測量信號，控制和分析單元確定由單 個刺激接觸部施加的刺激40是否復位病態的、同步的且振蕩的大腦觸發的相位。對此，控 制和分析單元在第二步中從經測試的刺激接觸部中選擇各個刺激接觸部，該刺激接觸部可 以復位病態的、同步的且振蕩的大腦觸發（或肌肉觸發）的相位。用於檢查這類相位復位 的方法對於本領域技術人員來說是已知的。
[0043] 可以例如從 P. A. Tass 所著的 "Stochastic phase resetting of two coupled phase oscillators stimulated at different times"（幹丨J 登於 Physical Review E 67, 2003,第051902-1至051902-15頁）中闡述的"相位重置"分析中藉助單個經施加的電 刺激（由單刺激構成或者由具有優選> 100Hz、例如130Hz內部爆破頻率的高頻脈衝組合構 成，如後面結合圖6進一步的描述）獲得本領域技術人員通常用來分析相位復位的可能方 式。為此可以查找"相位重置"指數（參見等式8，"刺激鎖定指數"在v =1的情況下）。此處 為了計算相位復位所使用的相位例如是藉助由通過帶通濾波器或者"經驗模式分解"而確 定的信號（該信號代表了病態的振蕩觸發）的Hilbert變換算出的（後者相對於帶通濾波 器實現了與參數無關地確定不同頻率區間中的生理學相關的模式，參見N. E. Huang等所著 的"The empirical mode decomposition and the Hilbert spectrum for nonlinear and non-stationary time series analysis，'（刊登於 Proceedings of the Royal Society of London Series A, 1998, 454冊，第903至995頁）；"經驗模式分解"與隨後的Hilbert 變換的結合稱為 Hilbert-Huang 變換，參見 Ν· Ε· Huang 等的 "A confidence limit for the empirical mode decomposition and Hilbert spectral analysis，'（刊登於Proceedings of the Royal Society of London Series A，2003, 459 冊，第 2317 至 2345 頁））。當 "相位重置"指數超過"相位重置"指數的優先刺激分布的第99位百分位數的時候，實現相 位復位（參見 P.A.Tass 所著的 "Stochastic phase resetting of two coupled phase oscillators stimulated at different times"中的圖4)。如果在醫學上追求更強的相 位復位的效果，也可以選擇更高的閾值，例如"相位重置"指數的優先刺激分布的第99位百 分位數的兩倍或者三倍。
[0044] 作為該數據分析的替換方法，也可以使用較簡單的數據分析方法，較簡單的數據 分析方法能夠以在實踐中足夠的精確度來近似計算出相位復位的檢測。例如可以只通過全 體刺激響應來平均。如果刺激響應的最大值超過平均響應的優先刺激分布的第99個百分 位數（或者兩倍或三倍）（參見P. A. Tass所著的"Stochastic phase resetting of two coupled phase oscillators stimulated at different times"的圖 6)，則近似地認為實 現了相位復位。
[0045] 如果不使用大腦信號（LFP、EEG、MEG、通過反向法由EEG和/或MEG-信號計算的 與時間相關的腦電波或偶極矩），而是在患者患有病理性震顫（顫抖）的情況下使用肌肉觸 發，則進行其它的、（本領域技術人員已知的）肌肉觸發信號（例如表面-EMG)的預處理： 首先高通過濾表面-EMG (例如> 25Hz)，從而只提取爆破觸發，並且消除運動偽像（在病理 性震顫的頻率範圍內，例如為5Hz)。下一步校正經高通過濾的信號，S卩，採用絕對值。然後 像大腦信號（LFP、EEG、MEG、通過反向法由EEG和/或MEG-信號計算的與時間相關的腦電 波或偶極矩）一樣進一步處理該信號。
[0046] 例如或者在相應的預處理（例如本領域技術人員熟知的消除偽像，例如閃爍偽 像）之後直接分析EEG信號和MEG信號，或者藉助本領域技術人員已知的用於反向推導計 算的方法（藉助空間分布的電流密度或者多個偶極子）在算出基礎腦電波之後分析EEG信 號和MEG信號。在後一種情況下分析腦電波或偶極矩的時間布局。這實現了在一個或多個 特別相關的大腦區域中特別與相位復位作用相匹配的校對的實施。
[0047] 在第三步中檢測刺激接觸部相對於待刺激的神經群體的擴張是否彼此距離足夠 遠（為了避免兩個或多個刺激接觸部刺激同一個亞群體）。對此通過相鄰的刺激接觸部分 別進行2接觸-CR刺激（2CR測試）。圖4示出了這種2CR測試，該測試具有兩個相鄰刺激 接觸部，這兩個刺激接觸部分別對應於一個通道。通過其中的每個刺激接觸部在一個序列 中以周期Tstim周期性地施加電刺激40。在所示情況下每個序列包括三個電刺激40,當然這 些序列也可以包含更多的刺激40。在每個序列之後進行一個停頓並且隨後重複該序列。序 列之間的停頓例如可以是周期T stim的整數倍。此外，不同通道的序列之間的時移為Tstim/2， 對此可以與該值偏差例如直至±5%、±10%或±20%。
[0048] 在病態振蕩的平均周期附近選擇周期Tstim。例如在2CR測試中（以及同樣在後 面進一步描述的NCR測試中）刺激頻率仁^= 1/Tstim或者選為與待去同步的頻帶匹配 (例如在三角帶中的病態同步中，位於其中的或者更理想的位於下半部分的刺激頻率，例如 1.5Hz)或者例如在每個測試開始之前幾乎在線地與病態頻帶的功率譜的峰值匹配。在後 面這種情況下，這樣選擇刺激頻率f stim，其相當於與峰值頻率1 :1或者優選小一些的比率 n:m(n、m為整數並且優選< 10)。此外，可以使用一個文獻值作為病態振蕩的平均周期，並 且用於刺激的周期Tstim可以與該文獻值偏差直至± 5 %、± 10 %或± 20 %。通常刺激頻率 fstim在1至35Hz的範圍內。
[0049] 由控制和分析單元分析響應2CR測試所接收的測量信號。病態振蕩的幅度不應該 通過圖4所示的刺激而得到提高，在適當的情況下甚至可以略微減小（對應於弱的去同步 化）。相對於神經群體的全部擴張，設置過於緊密的刺激接觸部可能在不期望的情況下導致 同步化的增加，即導致病態振蕩的幅度的增長。這應該得到避免。在這種情況下，相應地從 在2CR測試中造成同步化的一對刺激接觸部中排除了這樣的刺激接觸部，該刺激接觸部根 據初始檢查具有較弱的復位相位的作用。為之前選擇的N個刺激接觸部中的所有的相鄰對 進行2CR測試，可能隨後消除不合適的刺激接觸部，並且從而可以多次應用2CR測試，直至 最終保留Ν'N)個刺激接觸部的組合。
[0050] 在第四步中，通過所有這些Ν'個刺激接觸部進行CR刺激（NCR測試），例如在圖 5中以Ν' =4的情況示出。在四個通道中的每一個（每個通道對應一個有效的刺激接觸 部），以周期Tstim周期性地在一個序列中施加電刺激40,對此周期T stim也和前述一樣位於 病態振蕩的平均周期附近（通常fstim= 1/Tstim位於1至35Hz的範圍內）。這裡示出的例 子中，每個序列包含三個刺激40,當然該序列也可以包含更多的刺激40。在每一個序列之 後進行一個特定的停頓，然後重複該序列。此外，相鄰通道的序列之間的時移為T stim/4,因 為有四個通道。對於Ν'個通道的普遍情況，相鄰通道的時移是Tstim/N'（也可以與該值偏 差例如直至±5%、±10%或±20% )。
[0051] 當CR刺激抑制了受刺激神經的病態同步和振蕩的神經觸發並且特別是造成了去 同步化（即，當病態振蕩的幅度顯著低於刺激開始之前的幅度；相應的顯著性測試對於本 領域技術人員來說是已知的），則選擇該Ν'個刺激接觸部用來治療患者。如果不是這種情 況，則必須排除不太有效的刺激接觸部；並且該過程以2CR測試重新開始或者以1CR測試繼 續。
[0052] 當只有一個刺激接觸部有效時（即造成一個相位復位），那麼在次優的情況下使 用1CR測試。在這種情況下需要檢查是否為一個弱的（即相對於具有以係數2或者更好地 以係數3減弱的幅度進行的標準-高頻刺激）1接觸-CR刺激，即，周期性地施加爆破刺激 造成病態振蕩的幅度顯著減小。如果是這種情況，則可以由控制和分析單元選擇這個變化 方案作為處理模式。但是，控制和分析單元應該在每種這樣的情況下發出警告，這種情況下 顯著造成1接觸-CR刺激明顯是次優的：該刺激明顯比多通道-CR刺激作用地慢並且在高 的刺激強度情況下產生同步化作用的風險。
[0053] 如果在測試過程中沒有保留下唯一有效的刺激接觸部，則控制和分析單元發出相 應的錯誤信息並且測試停頓。
[0054] 如前所述，也可以以這樣的邊界條件實施第一個變化方案，S卩，應該從刺激接觸部 的一個子集中選擇有效的刺激接觸部的最大數量。該子集例如可以以設備為嚮導進行最初 限制（例如所有刺激接觸部的上面三分之一或中間三分之一或下面三分之一）或者通過附 加的、例如解剖學信息（根據成像位於目標區域中的刺激接觸部）進行限制。
[0055] 圖6示例性地示出了脈衝串50,該脈衝串可以作為單刺激40應用在圖3、4和5所 示的刺激方法中。脈衝串50可以由1至100個、特別是2至10個電荷平衡的單脈衝51構 成（在圖6中示例性地示出了三個單脈衝51)。在脈衝串50中單脈衝51以50至500Hz、 特別是100至150Hz範圍內的頻率fp^ = l/Τρ^進行重複。單脈衝51可以是經電流控制 或經電壓控制的脈衝，該單脈衝由初始的脈衝部分52和連在其後的、朝相反方向流動的脈 衝部分53組成，對此兩個脈衝部分52和53的極性也能夠更替成與圖6中所示的極性相 反。此外，可以在兩個脈衝部分52和53之間插入一個長度為直至20ms的停頓。脈衝部分 52的持續時間54位於1 μ s和500 μ s的範圍內。脈衝部分52的幅度55在經電流控制的 脈衝情況下位於0mA和25mA的範圍內以及在經電壓控制的脈衝情況下位於0至20V的範 圍內。脈衝部分53的幅度小於脈衝部分52的幅度55。為此，脈衝部分53的持續時間長於 脈衝部分52的持續時間。脈衝部分52和53理想地這樣進行度量，S卩，通過該脈衝部分傳 輸的電荷在兩個脈衝部分52和53中同樣大，也就是說，圖6中用陰影標出的面積是一樣大 的。相應地，通過單脈衝51引入組織中的電荷與離開組織的電荷正好一樣多。
[0056] 圖6中所示的單脈衝51的矩形形狀示出了一種理想的形狀。根據生成單脈衝51 的電子設備的性能的不同會與理想的矩形形狀有偏差。
[0057] 替代電的單脈衝或脈衝串也可以在CR刺激中採用以其它方式設計的電刺激，例 如時間上連續的刺激模式。因此，只需示例性地理解前述的信號形式及其參數。與上述給 出的信號形式及其參數有偏差也是可以的。
[0058] 接下來說明用來測定電的CR刺激的最佳刺激參數和刺激位置的第二個校準-變 化方案，該變化方案的主要步驟總結在圖7的流程圖中。
[0059] 在相應的電極幾何形狀情況下，例如在具有很多刺激接觸部的情況下，在醫學上 有利的是，不是通過儘量多的刺激接觸部進行CR刺激，而是通過最佳數量的刺激接觸部進 行CR刺激。這種情況下，在開始校準時選擇所希望數量N個的刺激接觸部。如果N個刺激 接觸部恰好導致病態振蕩的相位復位，則（如第一個變化方案中一樣）在一個2CR測試以 及隨後的NCR測試中檢查該CR刺激是否通過所有N個刺激接觸部的施用導致病態振蕩的 幅度顯著減小。
[0060] 如果M( > N)個刺激接觸部導致病態振蕩的相位復位，那麼根據選擇標準生成一 個可能的N-接觸-組合的順序表。
[0061] 根據第一選擇標準，從Μ個刺激接觸部中選擇N個彼此距離最遠的刺激接觸部。如 果有兩種或多種可能性，則選擇具有最大累積的"重置相位"指數（通過所有刺激接觸部總 計的最大值）的各個刺激接觸部。
[0062] 根據第二選擇標準，從Μ個刺激接觸部中選擇N個這樣的刺激接觸部，該刺激接觸 部導致最強的相位復位。
[0063] 根據第三選擇標準，從Μ個刺激接觸部中選擇N個這樣的刺激接觸部，該刺激接觸 部具有與通過解剖學的重建（以及可能附加的動態電腦刺激）確定的（待刺激的目標區域 的）邊緣條件的最大重疊。例如可以選擇Ν個這樣的刺激接觸部，該刺激接觸部距離目標 區域最近。
[0064] 根據該順序表（類似於前述過程）藉助2CR測試和隨後的NCR測試確定具有Ν個 刺激接觸部的最佳組合。如果這無法實現，那麼或者選擇1接觸-CR刺激或者不選擇CR刺 激作為最有可能的治療。
[0065] 圖8和9根據前述第一變化方案說明對兩個不同的電極幾何形狀的校準過程。
[0066] 圖8中示意性示出的電極具有五個圓環形的刺激接觸部60. 1-60. 5。在圖8描述 中的左側是電極尖端（未詳細繪出）。水平的標尺是電極的縱向。電極的外表面（即與神 經組織的接觸面）已切開（即上部和下部的縱邊在切開前已熔化）。
[0067] 在步驟1中通過各個刺激接觸部60. 1-60. 5在神經組織上施加電刺激。對此，控 制和分析單元在步驟2中根據所接收的測量信號、例如EEG信號和/或MEG信號確定導致 病態振蕩的有效相位復位的刺激接觸部。例如圖8中刺激接觸部60. 2-60. 4滿足該條件。 在步驟3中通過這三個刺激接觸部進行2CR測試。在2CR測試中實施的CR刺激分別具有 兩個相鄰的刺激接觸部，即，CR刺激具有60. 2/60. 3組和60. 3/60. 4組，該CR刺激沒有導 致病態振蕩的幅度增高。因此，隨後在步驟4中通過所有這三個刺激接觸部60. 2-60. 4進 行NCR測試。在該測試過程中實施的CR刺激通過三個刺激接觸部60. 2-60. 4在受刺激的 神經群體上造成強烈的去同步化。因此，該校準過程相應地得出刺激接觸部60. 2-60. 4,通 過該刺激接觸部可以在之後的CR治療中實現最佳的結果。
[0068] 圖9示意性地示出了具有16個圓形的刺激接觸部70. 1-70. 16的電極，其中在圖 9描述中的左側是電極尖端（未詳細示出）。水平的標尺示出了電極的縱向。電極的外表 面（即與神經組織的接觸面）已切開。也就是說，上部和下部的縱邊在切開之前已熔化。
[0069] 步驟1中在所有的刺激接觸部70. 1-70. 16上（沒有子群）應用校準過程。步驟 2中控制和分析單元藉助步驟1中所接收的EEG信號和/或MEG信號確定導致病態振蕩的 有效的相位復位的刺激接觸部。在所示的實施例中該刺激接觸部是刺激接觸部70. 2-70. 6 和70. 12-70. 14。在步驟3中通過步驟2中選出的、所有相鄰成對的刺激接觸部進行2CR測 試。對此測試水平的相鄰對（例如70. 3/70. 4)、垂直的相鄰對（例如70. 4/70. 12)和對角 的相鄰對（例如70. 3/70. 12)。對此，在所示的實施例中排除刺激接觸部70. 6。隨後在步 驟4中通過留存的刺激接觸部70. 2-70. 5和70. 12-70. 14進行NCR測試並且顯示出，通過 這些刺激接觸部的CR刺激導致受刺激的神經群體的強烈去同步化。
[0070] 通過這種客觀、系統進行的檢查替代了臨床測試（例如觀察刺激對帕金森的主要 症狀、即震顫、僵硬和運動障礙所起的作用）。由此通過基於電流生理學對大腦的刺激響應 的測試替代了評估醫生的主觀以及部分可靠性有限的感覺，從而校準最佳的刺激參數和刺 激位置。
[0071] 對於之後的治療可以應用各種CR刺激。一個可能方式在於"N中的N"_CR刺激， 即如圖5所示（在N = 4的情況下）由所有N個選出的刺激接觸部對每個刺激周期Tstim施 加單刺激40。或者也可以進行"N中的L"-CR刺激（L < N)，在該刺激中每個刺激周期Tstim 從N個刺激接觸部中例如隨機地選擇L個並且由這L個刺激接觸部施加刺激40。以這種方 式可以形成較大的空間變化。
[0072] 在圖10和11中示出了具有四個藉助校準過程確定的刺激接觸部（N = 4)的CR 刺激的其它變化方案。
[0073] 圖10示出了一個停頓，該停頓能夠設置在刺激40的施加過程中以及在停頓中沒 有進行刺激。這種停頓可以選擇任意長度並且特別可以是刺激周期T stilJ^整數倍。此外， 可以在任意數量的刺激之後進行該停頓。例如可以在P個相繼的、長度為Tstim的周期中進 行刺激並且隨後在Q個長度為T stim的周期中進行無刺激的停頓，其中P和Q是小的整數，例 如在1至20的範圍內。該圖可以周期性地延續或者隨機地和/或確定性地、例如混亂地進 行調整。
[0074] 另一種與圖5所示的嚴格周期性的刺激模式不同的可能性在於，隨機地或確定性 地或隨機-確定性相混合地改變刺激40的時間順序。圖11示出了，在每個周期T stim (或者 在其它的時間步驟中）改變單個刺激接觸部施加刺激40的順序。該變化可以隨機地或確 定性地或隨機-確定性相混合地進行。
[0075] 圖11所示的隨機化可以與圖10所示的刺激形式相結合。例如P個相繼進行的、 長度為T stim的刺激時間區段中的每一個可以重新進行隨機化或者在每個長度為Q*Tstim的 停頓後進行隨機化並且在相繼的P個刺激時間區段中該順序保持不變，刺激接觸部以該順 序施加刺激40。
[0076] 此外可以與圖5中所示的嚴格周期性的刺激模式有偏差，對此兩個相繼的刺激40 之間的時移不是始終等長。刺激40之間的時間間距可以選擇為不同。另外，也可以在患者 的治療過程中改變延遲時間。還可以根據生理學的信號運行時間來調整延遲時間。
[0077] 圖12示意性地示出了用來基於EEG校準CR刺激的裝置80,通過經植入的大腦電 極（例如深部電極）進行應用，用來治療具有病態增加的神經同步的神經性疾病和精神性 疾病，例如帕金森病、肌張力障礙、病理性震顫（如原發性震顫）、癲癇、抽動穢語綜合症、強 迫症、抑鬱症、阿爾茨海默氏症、老年痴呆症、嚴重的成癮性疾病和非常嚴重的人格障礙。非 侵入式固定的EEG電極81、82測量EEG刺激響應並且通過電線83、84將各個EEG刺激響應 傳輸至中央的控制、增強和分析單元85。控制、增強和分析單元雙向地通過相應的發送和 接收單元86與經植入的振蕩器88的遠程的發送和接收單元87進行遠程通訊。遠程的發 送和接收單元通過延伸的電線89與一個或多個經植入的深部電極90相連。通過深部電極 90施加電的測試刺激。為此使用的控制信號由振蕩器88根據由控制、增強和分析單元85 遠程傳輸的信息產生。控制、增強和分析單元實施EEG刺激響應的數據分析。
[0078] 替代經植入的振蕩器和與振蕩器遠程通訊的、非植入的控制、增強和分析單元，也 可以在振蕩器殼體中結合控制、增強和分析單元。在這種情況下，控制、增強和分析單元 可以進行標準化的測試刺激程序，並且根據腦電偽跡（EEG artifacts)(近似地）確定刺 激-時間點。在另一個變化方案中，振蕩器通過延伸出去的電線與經植入的深部電極直接 相連。對此的缺陷在於，這種向外延伸會引發感染的風險，從而根據目前的實際情況（根據 相應的研究結果）在許多醫療中心只在電極植入後的前10天進行這種向外延伸。然而在 這段時間中，對於一部分患者來說由於宏觀電極的植入還是會在電極的前面區域中出現浮 腫（該浮腫後續會消退），因此在那裡的神經群體會具有變化的自發行為（例如明顯較少或 者甚至完全沒有病態同步的觸發）以及變化的刺激響應。
【權利要求】
1. 一種用於刺激具有病態同步的並且振蕩的神經觸發的神經的裝置（1)，所述裝置包 括 -刺激單元（11)，包括多個刺激接觸部（25-28)，用來通過電刺激（22)刺激患者大腦中 和/或脊髓中的神經， -測量單元（12)，用於接收描述受刺激神經的神經觸發的測量信號（23)，以及 -控制和分析單元（10)，用於控制刺激單元（11)以及分析測量信號（23)，其特徵在於， 這樣地設置所述控制和分析單元（10)，即所述控制和分析單元： -這樣控制刺激單元（11)，即，所述刺激接觸部（25-28)施加刺激（22)， -根據響應刺激（22)的施加所接收的測量信號（23)選擇刺激接觸部（25-28)，所述刺 激接觸部的刺激（22)導致受刺激神經的病態同步且振蕩的神經觸發的相位復位， -這樣控制刺激單元（11)，即，所選擇的刺激接觸部（25-28)時移地施加復位相位的刺 激（22)，以及 -根據響應以時移方式施加的、復位相位的刺激（22)所接收的測量信號（23)來檢查， 所述以時移方式施加的、復位相位的刺激（22)是否抑制受刺激神經的病態同步且振蕩的 神經觸發。
2. 根據權利要求1所述的裝置（1)，其特徵在於，這樣地設置所述控制和分析單元 (10)，即，所述控制和分析單元 -這樣控制刺激單元（11)，即，所選擇的刺激接觸部（25-28)通過以時移方式施加的、 復位相位的刺激（22)進行"協調復位"刺激。
3. 根據權利要求1或2所述的裝置（1)，其特徵在於，這樣地設置所述控制和分析單元 (10)，即，所述控制和分析單元 -這樣控制刺激單元（11)，即，所選擇的刺激接觸部（25-28)成對地以時移的方式施加 復位相位的刺激（22)，以及 -根據響應由一對刺激接觸部（25-28)以時移的方式施加的、復位相位的刺激（22)所 接收的測量信號（23)來檢查，由這對刺激接觸部（25-28)以時移的方式施加的、復位相位 的刺激（22)是否導致神經的病態同步且振蕩的觸發增加。
4. 根據權利要求3所述的裝置（1)，其特徵在於，這樣地設置所述控制和分析單元 (10)，即，所述控制和分析單元 -如果由所述這對刺激接觸部（25-28)以時移方式施加的、復位相位的刺激（22)導致 神經的病態同步且振蕩的觸發增加，則去除這兩個刺激接觸部（25-28)。
5. 根據權利要求4所述的裝置（1)，其特徵在於，這樣地設置所述控制和分析單元 (10)，即所述控制和分析單元 -去除這樣的刺激接觸部（25-28)，所述刺激接觸部通過復位相位的刺激（22)導致受 刺激神經的神經觸發的較弱的相位復位。
6. 根據權利要求3至5中任意一項所述的裝置（1)，其特徵在於，一對刺激接觸部 (25-28)的兩個刺激接觸部彼此相鄰安置。
7. 根據前述權利要求中任意一項所述的裝置（1)，其特徵在於，這樣地設置所述控制 和分析單元（10)，即，所述控制和分析單元從Μ個可以實現受刺激神經的病態同步且振蕩 的神經觸發的相位復位的刺激接觸部（25-28)中選擇這樣的Ν個刺激接觸部（25-28)， -所述刺激接觸部相互之間距離最遠，和/或 -所述刺激接觸部藉助復位相位的刺激（22)造成受刺激神經的神經觸發的最強相位 復位，和/或 -所述刺激接觸部與患者大腦和/或脊髓中的目標區域具有最大的重疊。
8. 根據前述權利要求中任意一項所述的裝置（1)，其特徵在於，所述控制和分析裝置 (10)選擇這樣的刺激接觸部（25-28)，所述刺激接觸部在"協調復位"刺激中具有最好的效 果。
9. 用於刺激具有病態同步且振蕩的神經觸發的神經的方法，在所述方法中 -藉助多個刺激接觸部（25-28)對患者施加電刺激（22)，其特徵在於，所述刺激（22) 刺激患者大腦和/或脊髓中的神經， -接收描述受刺激神經的神經觸發的測量信號（23)並且根據所述測量信號（23)選擇 刺激接觸部（25-28)，所述刺激接觸部的刺激（22)導致受刺激神經的病態同步且振蕩的神 經觸發的相位復位， -所選擇的刺激接觸部（25-28)以時移的方式施加復位相位的刺激（22)，及 -接收描述受刺激神經的神經觸發的測量信號（23)並且根據所述測量信號（23)來檢 查，以時移方式施加的、復位相位的刺激（22)是否抑制受刺激神經的病態同步且振蕩的神 經觸發。
10. 根據權利要求9所述的方法，其特徵在於，所選擇的刺激接觸部（25-28)通過以時 移的方式施加的、復位相位的刺激（22)進行"協調復位"刺激。
11. 根據權利要求9或10所述的方法，其特徵在於， -所選擇的刺激接觸部（25-28)成對地以時移的方式施加復位相位的刺激（22)，以及 -接收描述受刺激神經的神經觸發的測量信號（23)並且根據所述測量信號（23)來檢 查，由這對刺激接觸部（25-28)以時移的方式施加的、復位相位的刺激（22)是否導致病態 同步且振蕩的神經觸發增加。
12. 根據權利要求11所述的方法，其特徵在於，如果由所述這對刺激接觸部（25-28)以 時移的方式施加的、復位相位的刺激（22)導致病態同步且振蕩的神經觸發增加，則去除這 兩個刺激接觸部（25-28)。
13. 根據權利要求12所述的方法，其特徵在於，去除這樣的刺激接觸部（25-28)，所述 刺激接觸部藉助復位相位的刺激（22)造成受刺激神經的神經觸發的較弱相位復位。
14. 根據權利要求11至13中任意一項所述的方法，其特徵在於，一對刺激接觸部 (25-28)的兩個刺激接觸部彼此相鄰安置。
15. 根據權利要求9至14中任意一項所述的方法，其特徵在於，從Μ個可以實現受刺激 神經的病態同步且振蕩的神經觸發的相位復位的刺激接觸部（25-28)中選擇這樣的Ν個刺 激接觸部（25-28)， -所述刺激接觸部相互之間距離最遠，和/或 -所述刺激接觸部藉助復位相位的刺激（22)造成受刺激神經的神經觸發的最強相位 復位，和/或 -所述刺激接觸部與患者大腦和/或脊髓中的目標區域具有最大的重疊。
16. 根據權利要求9至15中任意一項所述的方法，其特徵在於，選擇這樣的刺激接觸部 (25-28)，所述刺激接觸部在"協調復位"刺激中具有最好的效果。
【文檔編號】A61N1/36GK104144728SQ201380008686
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年2月7日 優先權日:2012年2月8日
【發明者】彼得·亞歷山大·塔斯 申請人:於利奇研究中心有限公司