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尼麥角林幹乳劑及其製備方法與應用的製作方法

2023-06-14 19:07:06 1

專利名稱:尼麥角林幹乳劑及其製備方法與應用的製作方法
技術領域:
本發明涉及醫藥技術領域的藥物劑型,尤其涉及一種尼麥角林幹乳劑及其製備方法與應用。
背景技術:
尼麥角林是半合成麥角鹼衍生物。具有α-受體阻滯作用和擴血管作用,可加強腦細胞能量的新陳代謝,增加氧和葡萄糖的利用;促進神經遞質多巴胺的轉換而增加神經的傳導,加強腦部蛋白質的合成,善腦功能。主要用於改善腦動脈硬化及腦中風後遺症引起的意欲低下和情感障礙,如反應遲鈍、注意力不集中、記憶力衰退、缺乏意念、憂鬱、不安等;急性和慢性周圍循環障礙,如肢體血管閉塞性疾病、雷諾氏症候群、其它末梢循環不良症狀;也適用於血管性痴呆,尤其在早期治療時對認知、記憶等有改善,並能減輕疾病嚴重程度;可用於和前列腺增生並發的急性尿滯留的治療。
尼麥角林化學結構式如下 以尼麥角林為原料製備而成的藥物製劑,有片劑、膠囊、注射用凍乾粉針。經臨床驗證,療效確切,是臨床和家庭用於治療此類病症的常用藥物。由於尼麥角林的水溶性差,目前上市的大多數尼麥角林口服製劑,服用後均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差和生物利用度低等問題,從而影響藥效的發揮,也直接影響著治療效果。
普通凍乾粉針雖具有起效快、生物利用度高的優點,但由於採用了酸性溶液或大量表面活性劑等來增溶,臨床應用時副作用明顯,患者服藥的依從性很差,加之本品對水、光、熱不穩定,在生產、運輸、貯存過程中藥物含量易發生變化,貯存有效期較短,為臨床使用和推廣帶來很多不便。因此,有必要研製並開發新的尼麥角林製劑,以滿足患者的需求。

發明內容
本發明的目的是提供一種能克服上述缺點的尼麥角林幹乳劑,同時提供一種製備方法;並能滿足醫療應用。該製劑製備工藝成熟、可靠,便於工業化,同時使藥物含量更加可控,提高了藥物及附加劑(輔料)的穩定性。為廣大患者提供了更安全、穩定、有效的幹乳劑。
脂肪乳在臨床上應用廣泛,其安全性高,並已被多年臨床應用所證實。我們通過試驗發現尼麥角林在油中的溶解性良好,可以很好地解決其水溶性差的問題。同時將尼麥角林分散於油中,在乳化劑的作用下均勻分散於水相形成乳劑,易於增加尼麥角林對水、光、熱的穩定性和易於實現臨床給藥的目的。同時將尼麥角林分散於乳滴中,有利於增加尼麥角林的透膜能力、延長其在體內的滯留時間;在油相的載帶作用下,有利於尼麥角林向炎症、血管損傷等病變部位聚集和通過血腦屏障向腦部擴散;從而提高其療效,降低其毒副反應。將乳劑進一步乾燥,更有助於提高尼麥角林及其輔料的穩定性,降低對生產、運輸、貯存條件的要求,延長其貯存有效期,為廣大患者提供更安全、穩定、有效的尼麥角林製劑。
本發明為達到上述目的,所採用的技術方案是該幹乳劑以尼麥角林作有效成份並含有油相、乳化劑和其它輔料;而所述其它輔料可以是保護劑、等滲等張調節劑、穩定劑、PH調節劑、防腐劑、矯味劑、局麻劑、助懸劑和金屬絡合劑等輔料中的一種或幾種的混合物。
通常每1000-5000ml藥液中含有尼麥角林40mg-200g油0.1-1000ml乳化劑1g-250g其它輔料適量。
試驗中我們採用藥物∶油=100∶1~1∶1000(W/W),優選為50∶1~1∶750(W/W),最佳優選為40∶1~1∶600(W/W)。
所述油相中的油可以是豆油、茶油、蓖麻油、魚油、海狗油、海狸油、橄欖油、紅花油、棉籽油、玉米油、三辛酸/葵酸甘油酯及中鏈甘油三酸酯等藥學上可接受的油中的一種或幾種的混合物。在體系中的用量為0.1%-20%(w/v);優選為豆油、中鏈甘油三酸酯中的一種或兩種的混合物,油在體系中的用量為0.1%-20%(w/v),優選為0.5%-15%(w/v),最佳優選為1%-10%(w/v)。
本發明所述尼麥角林幹乳劑復溶之後的平均粒徑在50nm-1500nm之內。
乳化劑可以是大豆磷脂、卵磷脂、聚乙二醇-磷脂醯膽鹼(PEG-PC)、聚乙二醇-磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)、聚乙二醇-二硬脂醯磷脂醯膽鹼(PEG-DSPC)、聚乙二醇-二硬脂醯磷脂醯乙醇胺(PEG-DSPE)、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯,Polyethylene glycol 660 hydroxy stearate)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、吐溫類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、膽固醇等藥學上可接受的乳化劑中的一種或幾種的混合物,乳化劑在體系中的用量為0.1-5%(w/v);優選為大豆磷脂、卵磷脂、吐溫、泊洛沙姆中的一種或幾種的混合物,乳化劑在體系中的用量為0.1-5%(w/v),優選為0.2-4%(w/v),最佳優選為0.5%-3%(w/v)。
本發明所述其它輔料中保護劑可以是葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一種或幾種的混合物,保護劑在體系中的用量為1%-80%(w/v);優選為葡萄糖、蔗糖、海藻糖、麥芽糖中的一種或幾種的混合物,保護劑在體系中的用量為1%-80%(w/v),優選為2-60%(w/v),最佳優選為3%-30%(w/v)。
穩定劑可以是膽固醇、無水亞硫酸(氫)鈉、油酸、油酸鈉、膽酸或脫氧膽酸及其鈉鹽、Vc、VE、氮氣、二丁基羥基甲苯、a-生育酚、a-生育酚醋酸酯、氫醌等中的一種或幾種混合物,穩定劑用量為>0-5%(w/v)。
等滲等張調節劑可以是甘油、葡萄糖、氯化鈉等中的一種或幾種的混合物,用量為>0-5%(w/v)。
PH調節劑可以是鹽酸、氫氧化鈉,醋酸、醋酸鈉、磷酸、磷酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉等中的一種或幾種的混合物,調節PH為1-13。
防腐劑可以是尼汨金酯類、苯甲醇等中的一種或幾種的混合物,用量為>0-2.5%(w/v)。
矯味劑可以是天然甜菊甙、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖、蔗糖、海藻糖、薄荷油、阿拉伯膠等中的一種或幾種的混合物,矯味劑的用量為>0-30%(w/v)。
局麻劑可以是利多卡因、鹽酸普魯卡因等中的一種或幾種的混合物,用量為>0-2.5%(w/v)。
助懸劑可以是明膠、羧甲基纖維素鈉等中的一種或幾種的混合物,用量為>0-5%(w/v)。
金屬絡合劑可以是乙二胺四乙酸類、依地酸鈉鈣、去鐵敏等中的一種或幾種的混合物,用量為>0-2%(w/v)。
單劑量尼麥角林幹乳劑為每一支/每一瓶/每一袋中含主藥尼麥角林的量為40ug-40mg。
製備工藝方法如下1)將尼麥角林以一定的方式加入到油相中,並根據需要加入相應量的乳化劑到水相中或油相中或水油兩相中;2)將水相在攪拌的條件下加入油相中或將油相在攪拌的條件下加入水相中或直接將水相、油相混合,在2-98℃時攪拌,通過均質儀或用微射流儀,將溶液反覆勻化,得到均勻的乳劑;3)將乳劑進一步乾燥,乾燥到水分含量為0.1%-10%為止,最後得到尼麥角林幹乳劑;4)臨用前按需要量加入注射用水或水或NaCl溶液或脂肪乳或葡萄糖溶液或其它水溶液,水合振蕩後復原成乳劑或進一步與脂肪乳或進一步與其它水溶液混合,供肌肉注射、靜脈、口服或局部給藥。
在上述製備方法中所述的乾燥可以是冷凍乾燥、噴霧乾燥、減壓蒸餾乾燥、微波乾燥、吸乾等中的一種或幾種的綜合利用;優選為冷凍乾燥。
在上述製備方法中所述的一定方式可以是將尼麥角林直接加入到油相中,也可以是將全部或一部分尼麥角林與乳化劑等輔料先溶於乙醚、乙醇甲醇、丙醇、氯仿、乙醇乙酯等有機溶劑中,隨即除去有機溶劑得乾燥物,然後再將此乾燥物溶於油相中。
尼麥角林幹乳劑可用於改善腦動脈硬化及腦中風後遺症引起的意欲低下和情感障礙,並用於急慢性周圍循環障礙、血管性痴呆和前列腺增生並發的急性尿滯留的治療。
尼麥角林的含量測定用HPLC分析,色譜條件如下用辛烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑;乙腈∶磷酸氫二鉀溶液(取磷酸氫二鉀1.74g加900ml水溶解後,加三乙胺1ml,用磷酸調PH至6.0後,加水稀釋至1000ml)(40∶60)(V∶V)為流動相;檢測波長為280nm。
粒度測定儀本發明中應用Malvern Zetasizer nano-ZS90作為測定粒徑的儀器。
本發明的優點是製作工藝成熟、可靠、穩定性好、使藥物含量更加可控、療效高,顯著提高了尼麥角林的穩定性和療效,為廣大患者提供了更安全、穩定、有效的尼麥角林製劑。
以下通過實施例形式的具體方式再對本發明的上述內容作進一步的詳細說明,但不應就此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實例。在不脫離本發明上述技術思想情況下,根據本領域技術知識和手段做出相應的修改、替換或變更,均包括在本發明的範圍內。
實施例實施例11)在配製設備中,將將尼麥角林100g溶於丙酮中,再將此丙酮液均勻分散於1000ml橄欖油中;2)將5g的泊洛沙姆、0.1g天然甜菊甙與水混合均勻,並加入50g尼泊金乙酯;3)將2)在攪拌的條件下加1)中,在80℃時攪拌後,得到均勻的溶液。製得5000ml的藥液;4)加入40%蔗糖作為保護劑,減壓蒸餾除去水分,並加入二氧化矽以吸去多餘的水分,得乾燥的尼麥角林幹乳劑;5)將製得的幹乳劑按需要量加水,水合振蕩後復原成乳劑。
實施例21)在配製設備中,將尼麥角林40mg溶解於15ml注射用茶油中;2)將5g的注射用蛋黃卵磷脂、2g甘油與適量的注射用水混合均勻,並加入0.1g尼泊金乙酯;3)將1)在攪拌的條件下加入2)中,在20℃時攪拌後通過勻質儀,將溶液反覆勻化,得到均勻的溶液。製得2000ml的藥液;4)加入6%葡萄糖和3%甘露醇作為保護劑,經冷凍乾燥去除水分,得乾燥的尼麥角林幹乳劑;5)將製得的幹乳劑按需要量加水,水合振蕩後復原成乳劑。
實施例31)在配製設備中,將尼麥角林8g溶解於25ml注射用紅花油中;2)將10g的卵磷脂與適量的注射用水混合均勻,並加入30gVC;3)將2)在攪拌的條件下加入1)中,在40℃時攪拌後通過勻質儀,將溶液反覆勻化,得到均勻的溶液。製得藥液共1000ml;
4)加1%蔗糖作為保護劑,經冷凍乾燥去除水分,得乾燥的尼麥角林幹乳劑;5)將製得的幹乳劑按需要量加水,水合振蕩後復原成乳劑。
實施例41)在配製設備中,將尼麥角林4g溶解於25ml注射用紅花油中;2)將10g的磷脂和泊洛沙姆的混和物與適量的注射用水混合均勻,並加入10g油酸;3)將2)在攪拌的條件下加入1)中,在40℃時攪拌後通過勻質儀,將溶液反覆勻化,得到均勻的溶液。製得藥液共1000ml;4)加6%麥芽糖作為保護劑,經冷凍乾燥去除水分,得乾燥的尼麥角林幹乳劑;5)將製得的幹乳劑按需要量加水,水合振蕩後復原成乳劑。
實施例51)在配製設備中,將尼麥角林2g溶解於25ml注射用紅花油中;2)將10g的卵磷脂與適量的注射用水混合均勻,並加入1g油酸鈉;3)將2)在攪拌的條件下加入1)中,在40℃時攪拌後通過勻質儀,將溶液反覆勻化,得到均勻的溶液。製得藥液共1000ml;4)加10%葡萄糖作為保護劑,經冷凍乾燥去除水分,得乾燥的尼麥角林幹乳劑;5)將製得的幹乳劑按需要量加水,水合振蕩後復原成乳劑。
實施例61)在配製設備中,將尼麥角林4g溶解於25ml注射用紅花油中;2)將50g的卵磷脂與適量的注射用水混合均勻,並加入0.1g a-生育酚;3)將2)在攪拌的條件下加入1)中,在40℃時攪拌後通過勻質儀,將溶液反覆勻化,得到均勻的溶液。製得藥液共1000ml4)加8%海藻糖作為保護劑,經冷凍乾燥去除水分,得乾燥的尼麥角林幹乳劑;5)將製得的幹乳劑按需要量加水,水合振蕩後復原成乳劑。
實施例71)在配製設備中,將尼麥角林8g溶解於60ml注射用紅花油中;2)將6g的卵磷脂與適量的注射用水混合均勻,並加入3g a-生育酚醋酸酯;
3)將2)在攪拌的條件下加入1)中,在40℃時攪拌後通過勻質儀,將溶液反覆勻化,得到均勻的溶液。製得藥液共1000ml;4)加6%甘露醇作為保護劑,經冷凍乾燥去除水分,得乾燥的尼麥角林幹乳劑;5)將製得的幹乳劑按需要量加水,水合振蕩後復原成乳劑。
實施例81)在配製設備中,將尼麥角林4g溶解於60ml豆油和中鏈甘油三酸酯中;2)將10g卵磷脂和1g明膠與適量的水混合均勻,並加入1gVC;3)將2)在攪拌的條件下加入1)中,在40℃時攪拌後通過勻質儀,將溶液反覆勻化,得到均勻的溶液。製得藥液共1000ml;4)加80%甘露醇糖作為保護劑,經噴霧乾燥去除水分,得乾燥的尼麥角林幹乳劑;5)將製得的幹乳劑按需要量加水,水合振蕩後復原成乳劑。
實施例91)在配製設備中,將尼麥角林8g溶解於60ml注射用大豆油和中鏈甘油三酸酯中;2)將10g卵磷脂與適量的注射用水混合均勻,並加入0.1g苯甲醇和0.1gVC;3)將2)在攪拌的條件下加入1)中,在40℃時攪拌後通過勻質儀,將溶液反覆勻化,得到均勻的溶液。製得藥液共1000ml;4)加5%蔗糖作為保護劑,經冷凍乾燥去除水分,得乾燥的尼麥角林幹乳劑;5)將製得的幹乳劑按需要量加水,水合振蕩後復原成乳劑。
實施例101)在配製設備中,將尼麥角林4g溶解於40ml大豆油中;2)將5g的吐溫-80與適量的水混合均勻,並加入0.1g尼泊金乙酯和0.1g尼泊金丙酯;3)將2)在攪拌的條件下加入1)中,在50℃時攪拌後通過勻質儀,將溶液反覆勻化,得到均勻的溶液。製得藥液共2000ml;4)加入5%海藻糖作為保護劑,經冷凍乾燥去除水分,得乾燥的尼麥角林幹乳劑;5)將製得的於乳劑按需要量加水,水合振蕩後復原成乳劑。
實施例111)在配製設備中,將尼麥角林4g溶解於10ml三辛酸/葵酸甘油酯中;2)將5g的吐溫-80與適量的水混合均勻,並加入0.1g尼泊金乙酯和0.1g尼泊金丙酯;3)將2)在攪拌的條件下加入1)中,在40℃時攪拌後通過勻質儀,將溶液反覆勻化,得到均勻的溶液。製得藥液共2000ml;4)加入10%蔗糖作為保護劑,經冷凍乾燥去除水分,得乾燥的尼麥角林幹乳劑;5)將製得的幹乳劑按需要量加水,水合振蕩後復原成乳劑。
實施例121)在配製設備中,將尼麥角林2g溶解於60ml注射用大豆油和中鏈甘油三酸酯混合物中;2)將1.0g注射用大豆卵磷脂和1.0gHS15與適量的注射用水混合均勻;3)將2)在攪拌的條件下加入1)中,在40℃時攪拌後通過勻質儀,將溶液反覆勻化,得到均勻的溶液。製得藥液共1000ml;4)加入5%甘露醇和5%葡萄糖作為保護劑,經冷凍乾燥去除水分,充氮氣,得乾燥的尼麥角林幹乳劑;5)將製得的幹乳劑按需要量加水,水合振蕩後復原成乳劑;6)將乳劑與脂肪乳混合,並混勻。
實施例131)在配製設備中,將尼麥角林0.2g溶解於10ml注射用大豆油中;2)將12g注射用大豆卵磷脂和聚乙二醇-二硬脂醯磷脂醯乙醇胺(PEG-DSPE)混合物與適量的注射用水混合均勻;3)將2)在攪拌的條件下加入1)中,在40℃時攪拌後通過勻質儀,將溶液反覆勻化,得到均勻的溶液。製得藥液共1000ml;4)加入5%甘露醇和5%葡萄糖作為保護劑,經冷凍乾燥去除水分,充氮氣,得乾燥的尼麥角林幹乳劑;5)將製得的幹乳劑按需要量加水,水合振蕩後復原成乳劑。
實施例141)在配製設備中,將尼麥角林4g和1g注射用大豆卵磷脂溶解於100ml注射用大豆油中;2)將5g注射用大豆卵磷脂與適量的注射用水混合均勻;3)將2)在攪拌的條件下加入1)中,在40℃時攪拌後通過勻質儀,將溶液反覆勻化,得到均勻的溶液。製得藥液共1000ml;過0.22um微孔濾膜;4)加入5%甘露醇和5%葡萄糖作為保護劑,經冷凍乾燥去除水分,充氮氣,得乾燥的尼麥角林幹乳劑;5)將製得的幹乳劑按需要量加水,水合振蕩後復原成乳劑。
實施例151)將尼麥角林0.2g均勻分散於2ml注射用大豆油中;2)將10g注射用大豆卵磷脂與適量的注射用水混合均勻,並加入20g利多卡因;3)將1)加至攪拌著的2)中,在30℃時高速攪拌形成初乳,並通過高壓均質機,將溶液反覆勻化,得到均勻的乳液;4)調節乳液pH值在5-9之間,攪拌均勻;5)加入8%蔗糖溶液作為保護劑,注射用水加至1000ml;6)經冷凍乾燥工藝得到白色塊狀物,充氮氣,得乾燥的尼麥角林幹乳劑;7)將製得的幹乳劑按需要量加注射用水,水合振蕩後復原成乳劑。
實施例161)將尼麥角林0.2g均勻分散於60ml注射用大豆油中;2)將12g注射用大豆卵磷脂與適量的注射用水混合均勻;3)將1)加至攪拌著的2)中,在30℃時高速攪拌形成初乳,並通過高壓均質機,將溶液反覆勻化,得到均勻的乳液;4)調節乳液pH值在3-5之間,攪拌均勻;5)加入8%蔗糖溶液作為保護劑,注射用水加至1000ml;6)經冷凍乾燥工藝得到白色塊狀物,充氮氣,得乾燥的尼麥角林幹乳劑;7)將製得的幹乳劑按需要量加入NaCl溶液,水合振蕩後復原成乳劑。
實施例171)將草烏甲素0.2g和6g注射用大豆卵磷脂溶於適量乙醚中,揮去乙醚,得到乾燥物;2)將乾燥物均勻分散於60ml注射用大豆油中;3)將12g注射用大豆卵磷脂與適量的注射用水混合均勻;4)將1)加至攪拌著的2)中,在30℃時高速攪拌形成初乳,並通過高壓均質機,將溶液反覆勻化,得到均勻的乳液;5)調節乳液pH值在11-13之間,攪拌均勻;6)加入8%的麥芽糖溶液作為保護劑後,加入1%乙二胺四乙酸二鈉,最後加入注射用水加至1000ml;7)經冷凍乾燥工藝得到白色塊狀物,充氮氣,得乾燥的尼麥角林幹乳劑;8)將製得的幹乳劑按需要量加入葡萄糖溶液,水合振蕩後復原成乳劑。
實施例181)將尼麥角林1g均勻分散於60ml注射用大豆油中;2)將20.0g注射用大豆卵磷脂均勻分散於適量注射用水中;3)將1)加至攪拌著的2)中,在40℃高速攪拌形成初乳,並通過高壓均質機,將溶液反覆勻化,得到均勻的乳液;4)調節乳液pH值在5-9之間,攪拌均勻;5)加入7%葡萄糖溶液作為凍幹保護劑,注射用水加至1000ml;6)經冷凍乾燥工藝得到白色塊狀物,充氮氣,得乾燥的尼麥角林凍幹乳劑;7)將製得的凍幹乳劑按需要量加水,水合振蕩後復原成乳劑。
實驗結果見下表
實驗結果表1 凍幹前後粒徑變化

表2 兩種劑型理化性質比較(實施例18)

由此可知,乳劑凍幹前後的粒徑沒有顯著的變化,長期儲存有較好的穩定性,藥物含量、粒徑、菌檢均無明顯變化。而普通注射用凍乾粉針的含量下降。
權利要求
1.一種含尼麥角林的幹乳劑,其特徵在於以幹乳劑中的尼麥角林作為有效成分,並含有油相、乳化劑和其它輔料。
2.根據權利要求1所述的尼麥角林幹乳劑,其特徵在於所述的油相可以是豆油、茶油、蓖麻油、魚油、海狗油、海狸油、橄欖油、紅花油、棉籽油、玉米油、三辛酸/葵酸甘油酯及中鏈甘油三酸酯等藥學上可接受的油中的一種或幾種的混合物,在體系中的用量為0.1%-20%(w/v);優選油相以豆油、中鏈甘油三酸酯中的一種或兩種的混合物為0.5%-15%(w/v),最佳優選為1%-10%(w/v)。
3.根據權利要求1所述的尼麥角林幹乳劑,其特徵在於所述的乳化劑可以是大豆磷脂、卵磷脂、聚乙二醇一磷脂醯膽鹼(PEG-PC)、聚乙二醇一磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)、聚乙二醇一二硬脂醯磷脂醯膽鹼(PEG-DSPC)、聚乙二醇一二硬脂醯磷脂醯乙醇胺(PEG-DSPE)、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯,Polyethylene glycol 660hydroxy stearate)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、吐溫類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、膽固醇等藥學上可接受的乳化劑中的一種或幾種的混合物,在體系中的用量為0.1-5%(w/v);優選以大豆磷脂、卵磷脂、吐溫和泊洛沙姆中的一種或幾種的混合物為0.2-4%(w/v),最佳優選為0.5%-3%(w/v)。
4.根據權利要求1所述的尼麥角反動派的幹乳劑,其特徵在於所述其它輔料可以是保護劑、等滲等張調節劑、穩定劑、PH調節劑、防腐劑、矯味劑、局麻劑、助懸劑和金屬絡合劑等輔料中的一種或幾種的混合物。
5.根據權利要求4所述的尼麥角林幹乳劑,其特徵在於所述的保護劑可以是葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一種或幾種的混合物,在體系中的用量為1%-80%(w/v);優選以葡萄糖、蔗糖、海藻糖、麥芽糖中的一種或幾種的混合物為2-60%(w/v),最佳優選為3%-30%(w/v)。
6.根據權利要求4所述的尼麥角林幹乳劑,其特徵在於所述的穩定劑可以是膽固醇、無水亞硫酸(氫)鈉、油酸、油酸鈉、膽酸或脫氧膽酸及其鈉鹽、Vc、VE、氮氣、二丁基羥基甲苯、a-生育酚、a-生育酚醋酸酯、氫醌等中的一種或幾種的混合物,用量為>0-5%(w/v)。
7.根據權利要求4所述的尼麥角林幹乳劑,其特徵在於所述的等滲等張調節劑可以是甘油、葡萄糖、氯化鈉等中的一種或幾種的混合物,用量為>0-5%(w/v)。
8.根據權利要求4所述的尼麥角林幹乳劑,其特徵在於所述的PH調節劑可以是鹽酸、氫氧化鈉,醋酸、醋酸鈉、磷酸、磷酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉等中的一種或幾種的混合物,調節pH值範圍為1-13。
9.根據權利要求4所述的尼麥角林幹乳劑,其特徵在於所述的防腐劑可以是尼泊金酯類、苯甲醇等中的一種或幾種的混合物,用量為>0-2.5%(w/v)。
10.根據權利要求4所述的尼麥角林幹乳劑,其特徵在於所述的矯味劑可以是天然甜菊甙、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖、蔗糖、海藻糖、薄荷油、阿拉伯膠等中的一種或幾種的混合物,用量為>0-30%(w/v)。
11.根據權利要求4所述的尼麥角林幹乳劑,其特徵所述在於的局麻劑可以是利多卡因、鹽酸普魯卡因等中的一種或幾種的混合物,用量為>0-2.5%(w/v)。
12.據權利要求4所述的尼麥角林幹乳劑,其特徵所術在於所述的助懸劑可以是明膠、羧甲基纖維素鈉等中的一種或幾種的混合物,用量為>0-5%(w/v)。
13.根據權利要求4所述的尼麥角林幹乳劑,所述的金屬絡合劑可以是乙二胺四乙酸類、依地酸鈉鈣、去鐵敏等中的一種或幾種的混合物,用量為>0-2%(w/v)。
14.根據權利要求1和4所述的尼麥角林幹乳劑,其特徵在於每1000-5000ml藥液中含有尼麥角林40mg-200g,油0.1-1000ml,乳化劑1g-250g;其它輔料適量。
15.根據權利要求1和4所述的尼麥角林幹乳劑,其特徵在於單劑量為每一支/每一瓶/每一袋中含主藥尼麥角林的量為40ug-40mg。
16.根據權利要求1和4所述的尼麥角林幹乳劑,其特徵在於藥物∶油=100∶1-1∶1000(w/w),優選為50∶1-1∶750(W/W),最佳優選為40∶1-1∶600(W/W)。
17.根據權利要求1和4所述的尼麥角林幹乳劑,其特徵在於;所制乳劑復溶之後的平均粒徑在50nm-1500nm之內。
18.一種如權利要求1和4所述的幹乳劑的製備方法,其特徵在於製備過程如下1)將尼麥角林以一定的方式加入到油相中,並根據需要加入相應量的乳化劑到水相中或油相中或水油兩相中;2)將水相在攪拌的條件下加入油相中或將油相在攪拌的條件下加入水相中或直接將水相、油相混合,在2-98℃時攪拌、通過均質儀或用微射流儀,將溶液反覆勻化,得到均勻的乳劑;3)將乳劑進一步乾燥,乾燥到水分含量為0.1%-10%為止,最後得到尼麥角林幹乳劑;4)臨用前按需要量加入注射用水或水或NaCl溶液或脂肪乳或葡萄糖溶液或其它水溶液,水合振蕩後復原成乳劑或進一步與脂肪乳或進一步與其它水溶液混合,即製得供肌肉注射、靜脈、口服或局部給藥。
19.根據權利要求18所述尼麥角林幹乳劑的製備方法,其特徵在於所述的一定方式可以是將尼麥角林直接加入到油相中,也可以是將全部或一部分尼麥角林與乳化劑等輔料先溶於乙醚、乙醇、甲醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯的有機溶劑中,接作除去有機溶劑得乾燥物,然後再將此乾燥物溶於油相中。
20.根據權利要求18所述尼麥角林幹乳劑的製備方法,其特徵在於所述乾燥可以是冷凍乾燥、噴霧乾燥、減壓蒸餾乾燥、微波乾燥、吸乾等中的一種或幾種的綜合利用;優選為冷凍乾燥。
21.一種根據權利要求1和4所述的尼麥角林幹乳劑,其特徵在於該藥物組合物可用於改善腦動脈硬化及腦中風後遺症引起的意欲低下和情感障礙,或用於急慢性周圍循環障礙、血管性痴呆和前列腺增生並發的急性尿滯留的治療。
全文摘要
本發明公開了一種藥物的劑型,尤其公開了一種尼麥角林幹乳劑及其製備方法與應用,它是以幹乳劑中的尼麥角林作為有效成分,並含有油相、乳化劑或其它輔料。該幹乳劑具有製備工藝成熟、便於工業化、穩定性好、易於運輸和儲存、藥物含量易於可控、療效高等優點。本發明臨床上可用於改善腦動脈硬化及腦中風後遺症引起的意欲低下和情感障礙,並可用於急慢性周圍循環障礙、血管性痴呆和前列腺增生並發的急性尿滯留的治療。
文檔編號A61P25/00GK101057848SQ20061002072
公開日2007年10月24日 申請日期2006年4月17日 優先權日2006年4月17日
發明者陳雲生, 賈奕 申請人:陳雲生, 賈奕

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