一種製備(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺的方法
2023-06-14 19:11:56 1
一種製備(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺的方法
【專利摘要】本發明涉及一種製備式I(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺的方法；所述的方法以1-(3,4-二氟苯基)乙烯為原料，依次經過新化合物式IV、式V得到式I混旋體，後經對映純的有機手性酸拆分，分離的得到式I鹽，游離得到純的式I化合物，式I為製備抗凝血藥替卡格雷關鍵中間體；該方法工藝安全、環境友好、成本低廉，適合大規模生產。
【專利說明】—種製備(IR, 2S)-2-(3, 4- 二氟苯基)環丙胺的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及抗凝血藥替卡格雷關鍵中間體(IR，2S)-2-(3, 4_ 二氟苯基)環丙胺製備方法及鹽。
【背景技術】
[0002]由阿斯利康公司(AstraZeneca)研發的替卡格雷於2011年7月20日獲FDA批准用於減少急性冠狀動脈症候群(ACS)患者血栓事件的發生。它是一種新型的，具有選擇性的抗凝血藥，也是首個可逆的結合型P2Y12腺苷二磷酸受體(ADP)拮抗劑，能可逆性地作用於血管平滑肌細胞(VSMC)上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症狀。
[0003]2012年替卡格雷(或替格瑞洛)商品名倍林達，已獲得國家食品藥品監督管理局(SFDA)頒發的進口藥品許可證,這意味著，這一針對急性冠脈症候群(ACS )患者的藥品已獲準在中國正式上市。
[0004](IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺(式I)作為合成替卡格雷關鍵中間體，因此開發適合工業上生產的製備高度對映純的環丙烷胺方法則顯得尤為重要。
【權利要求】
1.一種製備式I(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺的方法，包含以下步驟:
2.一種式IV及式V的化合物:
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的步驟a)所述滷代烷烴、三滷乙酸、三滷乙酸Ch烷基酯選自氯仿、溴仿、碘仿、三氯乙酸、三溴乙酸、三氯乙酸甲酯、三氯乙酸乙酯、三氯乙酸叔丁酯，優選氯仿。
4.根據權利要求1或3所述的方法，其特徵在於所述的步驟a)使用鹼、相轉移催化劑在滷代烷烴溶劑中反應，鹼選自鹼金屬氫氧化物或烷氧基鹼金屬化合物，鹼金屬氫氧化物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，烷氧基鹼金屬化合物選自(；_5烷氧化鹼金屬，甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀，優選氫氧化鈉；滷代烷烴選自二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷，優選三氯甲烷；相轉移催化劑選自季銨鹽，例如苄基三甲基氯化銨、苄基三乙基氯化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨，優選苄基三甲基氯化銨。
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的步驟b)中任意取代苄基選自兩個以上取代基團任意取代的苄基，苯環上2』、3』、4』位被任意滷素或Cu烷基或Cu烷氧基任意取代的苄基，優選苄基。
6.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的步驟b)在鹼，有機溶劑中反應，鹼選自C1I烷氧化鹼金屬、鹼金屬氫氧化物或鹼金屬氫化物，Ch5烷氧化鹼金屬選自甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀，鹼金屬氫氧化物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，鹼金屬氫化物選自氫化鈉、氫化鉀，氫化鋰，優選叔丁醇鉀；有機溶劑為極性非質子溶劑，選自N, N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸，六甲基磷醯胺，優選N，N-二甲基甲醯胺。
7.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的步驟c)在金屬催化劑和有機酸或無機酸存在下，在適宜反應溫度和壓力下，製備式II的化合物；其中金屬催化劑選自鈀碳、氫氧化鈀、鎳碳、鉬碳，優選鈀碳，有機酸選自Ch6烷基酸、Ch6烷基取代苯磺酸、Cp6烷基磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、酒石酸、蘋果酸、丁二酸、丙二酸，優選乙酸；無機酸選自鹽酸、硫酸、磷酸，優選鹽酸；反應溫度選自20°c -10(TC，優選350C -750C ;壓力選自0.1-2兆帕，優選0.2~0.6兆帕。
8.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的步驟d)有機手性酸選自L-酒石酸、二苯甲醯基-L-酒石酸、二對甲苯甲醯基-L-酒石酸、二對甲氧基苯甲醯基-L-酒石酸、二乙醯基-L-酒石酸、二特戊醯基-L-酒石酸、D-扁桃酸、O-乙醯基-D-扁桃酸、O-苯甲醯基_D_扁桃酸 、對氯-D-扁桃酸、鄰氯-D-扁桃酸、間氯-D-扁桃酸、對氟-D-扁桃酸、對溴_D_扁桃酸、對硝基-D-扁桃酸、對甲氧基-D-扁桃酸、對羥基-D-扁桃酸、鄰羥基-D-扁桃酸、間羥基-D-扁桃酸、D-樟腦磺酸、3-溴-D-樟腦磺酸，優選L-酒石酸和O-乙醯基_D_扁桃酸。
9.根據權利要求1或8所述的方法，其特徵在於所述的步驟d)有機手性酸為L-酒石酸時，選自在含1-6碳原子的脂肪醇或水或含1-6碳原子的脂肪醇和水的混合物中反應，優選甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、水和以上溶劑的混合溶劑，進一步優選乙醇和水混合溶劑。
10.根據權利要求1或8所述的方法，其特徵在於所述的步驟d)有機手性酸為二苯甲醯基-L-酒石酸、二對甲苯甲醯基-L-酒石酸、二對甲氧基苯甲醯基-L -酒石酸、二乙醯基-L -酒石酸、二特戊醯基-L-酒石酸、D-扁桃酸、D-樟腦磺酸、3-溴-D-樟腦磺酸；選自在含1-6碳原子的脂肪醇、含2-6碳原子的脂族酯或二者混合溶劑，優選甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸正丁酯和以上溶劑的混合溶劑，進一步優選乙醇-乙酸乙酯混合溶劑。
11.根據權利要求1或8所述的方法，其特徵在於所述的步驟d)有機手性酸為O-乙醯基_D_扁桃酸、O-苯甲醯基-D-扁桃酸、對氯-D-扁桃酸、鄰氯-D-扁桃酸、間氯-D-扁桃酸、對氟_D_扁桃酸、對溴-D-扁桃酸、對硝基-D-扁桃酸、對甲氧基-D-扁桃酸、對羥基-D-扁桃酸、鄰羥基-D-扁桃酸、間羥基-D-扁桃酸，選自在含1-6碳原子的脂肪醇、含4-8碳原子的醚、含1-6碳原子的脂肪醇和含4-8碳原子的醚的混合物，優選甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、正丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、二乙氧基乙二醇、二甲氧基乙二醇和以上溶劑的混合溶劑，進一步優選乙醇-甲基叔丁基醚混合溶劑。
12.—種如權利要求1所述步驟d)式I鹽化合物為(IR，2S) -2-(3, 4- 二氟苯基)環丙胺二苯甲醯基-L-酒石鹽、二對甲氧基苯甲醯基-L-酒石鹽、二乙醯基-L-酒石鹽、二特戍酸基~L_酒石 鹽、O-乙酸基-D-扁桃鹽、O-苯甲酸基-D-扁桃鹽、對氯-D-扁桃鹽、鄰氯_D_扁桃鹽、間氯-D-扁桃鹽、對氟-D-扁桃鹽、對溴-D-扁桃鹽、對硝基-D-扁桃鹽、對甲氧基_D_扁桃鹽、對羥基-D-扁桃鹽、鄰羥基-D-扁桃鹽、間羥基-D-扁桃鹽、D-樟腦橫酸或3-溴-D-樟腦磺酸鹽。
【文檔編號】C07C209/88GK103965059SQ201310047665
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2013年2月6日 優先權日:2013年2月6日
【發明者】熊志剛, 陳健, 杜爭鳴, 黃魯寧, 張席妮 申請人:上海科勝藥物研發有限公司