Hsp90抑制劑的製作方法
2023-06-14 08:30:51 1
Hsp90抑制劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及式(1)化合物和其醫藥上可接受的鹽，其中(a)Z1、Z2和Z3各自獨立地為CH或N；(b)Y是S；(c)Xa和Xb是O；(d)Xc是-CH2-；(e)X2是-NR1R2，其中R1和R2各自獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基烷基或烷基雜芳基烷基；(f)X4是氫或滷素；且(g)R是R10-NH-R11，其中R10是亞乙基或亞丙基，且R11是具支鏈烷基。本發明還涉及包含有效量的式(1)化合物或其醫藥上可接受的鹽的組合物，以及治療或預防病況(例如過表達Her激酶的癌症)的方法，所述方法包含向有需要的患者投與治療有效量的式(1)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
【專利說明】HSP90抑制劑
[0001]相關_請案交叉參考
[0002]本申請案主張2011年4月5日提出申請的美國臨時申請案第61/472，061號的權益和優先權，所述申請案的內容以引用的方式併入本文中。
【技術領域】
[0003]本申請案涉及抑制熱激蛋白90(Hsp90)的化合物。
【背景技術】
[0004]Hsp90蛋白質家族在哺乳動物細胞中具有四個經識別的成員:Hsp90 a和Hsp90P、Grp94和Trap-1。Hsp90 a和Hsp90 P與諸多其它蛋白質結合存在於胞質溶膠和細胞核中。呈多種形式的Hsp90是最豐富的細胞伴侶蛋白，且已在實驗系統中顯示為變性的或「解摺疊的」蛋白質的ATP依賴性再摺疊所需要。因此，已提出其作為對抗應激的細胞防禦的一部分。當細胞暴露於熱或其它環境應激時，催化解摺疊的蛋白質再摺疊或降解的路徑阻止解摺疊的蛋白質聚集。此過程依賴於解摺疊的蛋白質以有序方式與多種伴侶蛋白(Hsp60、Hsp90、Hsp70和p23)的結合,從而形成「再摺疊體(refoldosome) 」且最終從再摺疊蛋白質ATP依賴性地釋放伴侶蛋白。
[0005]Hsp90還可在保持突變蛋白的穩定性和功能中起作用。突變p53和v_src的表達似乎比其野生型對應物的表達的需要程度更高。已表明，這是由Hsp90介導的對導致蛋白質解摺疊的突變表型的抑制所致。
[0006]Hsp90還為若干種與細胞對細胞外因素的生長反應有關的重要蛋白質的構象成熟所需要。這些包括類固醇受體以及某些激酶(即，Raf絲氨酸激酶、v-src和Her2)。Hsp90影響這些蛋白質的機制尚未完全·了解，但似乎與其在蛋白質再摺疊中的作用類似。在孕酮受體的情況下，已顯示，Hsp90與受體的結合和從受體的釋放以循環方式與其它伴侶蛋白和親免素的釋放一致發生且為類固醇與受體的高親和カ結合所需要。因此，Hsp90甚至可在不存在應激下作為信號傳導路徑的生理學調節劑。
[0007]已顯示Hsp90在多種腫瘤類型中過表達且隨致癌性轉化而變化。尚未知其是否在保持轉化中起必需作用，但其在此方面具有至少三種功能。癌細胞在低氧、低PH和低營養物濃度的環境中生長。它們還快速地適應輻射和細胞毒性化學治療劑或經選擇變得對輻射和細胞毒性化學治療劑具有抗性。因此，Hsp90在保持蛋白質在應激下的穩定性中的通常作用對於細胞在這些條件下的存活性可為必需的。第二，癌細胞含有突變的致癌蛋白質。這些中的一些是為經轉化表型所需要的功能獲得型(gain-of-function)突變。Hsp90可為這些蛋白質的摺疊的功能活性構象的保持所需要。第三，由類固醇受體、Raf和其它Hsp90靶標介導的信號傳導路徑的激活對於許多腫瘤的生長和存活是必需的，因此所述腫瘤很可能也需要功能Hsp90。
[0008]Hsp90已經識別為治療劑的可行靶標。Hsp90家族成員在其N端區中具有獨特的袋，所述袋對Hsp90來說具有特異性且在從細菌到哺乳動物在內的所有Hsp90中保守，但其不存在於其它分子伴侶蛋白中。此袋的內源性配體未知，但其以低親和カ結合ATP和ADP且具有弱ATP酶活性。已顯示,安沙黴素(ansamycin)抗生素格爾德黴素(geldanamycin)(GM)和除莠黴素(herbimycin) (HA)結合此保守袋,且已顯示此結合親和性針對Hsp90家族的所有成員。國際專利公開案第W098/51702號掲示安沙黴素抗生素的用途，其偶合到靶標部分以提供安沙黴素的靶向遞送，從而導致靶標細胞中的蛋白質降解和靶標細胞死亡。國際專利公開案第W000/61578號涉及具有兩個與伴侶蛋白Hsp90相互作用的部分的雙功能分子，尤其包括安沙黴素抗生素的同二聚體和異二聚體。這些雙功能分子用以促進!ER家族酪氨酸激酶的降解和/或抑制且有效地治療過表達Her激酶的癌症。
[0009]結合與ATP和安沙黴素抗生素相同的Hsp90結合袋的實例性小分子治療劑掲示於PCT 公開案第 W002/36075 號、第 W02006/084030 號、第 W02009/042646 號、第 W02009/065035號和第W02011/044394號；美國專利第7，834，181號；和美國專利公開案第2005/0113339號、第 2005/0004026 號、第 2005/0049263 號、第 2005/0256183 號、第 2005/0119292 號、第 2005/0113340 號、第 2005/0107343 號、第 2008/0096903 號、第 2008/0234297 號、第2008/0234314號、第2008/0253865號和第2009/0298857號中，所有案件均以引用的方式併入本文中。
[0010]具體來說，結合相同的Hsp90結合袋的某些小分子治療劑可由以下一般結構式描述，其中ZpZ2和Z3選自CH和N:
[0011]
【權利要求】
1.ー種式⑴化合物，
2.根據權利要求1所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中X2是二甲基胺。
3.根據權利要求1或2所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R11是新戊基。
4.根據權利要求1到3中任ー權利要求所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R11是異丙基。
5.根據權利要求1到3中任ー權利要求所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R11是叔丁基。
6.根據權利要求1所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中X2是二甲基胺，Y是S，R10是亞乙基，R11是新戊基，且X4是H。
7.根據權利要求1所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中も、Z2和Z3各自為N，X2是二甲基胺，YiS, R10是亞丙基，R11是異丙基，且X4是H。
8.根據權利要求1所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中も、Z2和Z3各自為N，X2是二甲基胺，YiS, R10是亞丙基，R11是叔丁基，且X4是H。
9.ー種醫藥組合物，其包含根據權利要求1到8中任ー權利要求所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽以及醫藥上可接受的載劑。
10.一種治療或預防癌症或神經變性病症的方法，其包含向有需要的患者投與治療有效量的根據權利要求1到8中任ー權利要求所述的化合物。
11.ー種根據權利要求1到8中任ー權利要求所述的化合物的用途，其用於調配用以治療或預防癌症或神經變性病症的醫藥組合物。
12.—種抑制Hsp90的方法，其包含使Hsp90與Hsp90功能抑制量的根據權利要求1到8中任ー權利要求所述的化合物接觸。
13.ー種根據權利要求1到8中任ー權利要求所述的化合物的用途，其用於調配用以抑制Hsp90的醫藥組合物。
【文檔編號】C07D473/34GK103596955SQ201280027360
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年4月5日 優先權日:2011年4月5日
【發明者】託尼·塔爾多內, 加芙列拉·基奧西斯 申請人:索隆-基特林癌症研究協會