噻託溴銨吸入粉霧劑及其製備工藝的製作方法

2023-06-14 01:12:36 2

專利名稱：噻託溴銨吸入粉霧劑及其製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種醫藥配製品及製備工藝，具體地說，是一種治療慢性阻塞性肺部疾病的噻託溴銨吸入粉霧劑及其製備工藝。
背景技術：
慢性阻塞性肺部疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是一種常見的、慢性漸進性的具有氣流阻塞特徵的慢性支氣管炎或肺氣腫的呼吸道疾病，常引起肺功能的嚴重惡化，最終導致殘疾和死亡，嚴重危害人類健康，是世界第四位死亡原因，僅次於心臟病、腦血管病和急性肺部感染。
據1997年Lancet報導，COPD是世界上第六位死因，據1998年Inpharma報導，COPD是世界上第五位死亡原因，在美國為第四位死亡原因(每年有11.2萬人死於該病)，世界衛生組織(WHO)預測今後30年全球死亡率會增加一倍多，預期到2020年將成為全世界第三位死亡原因。據Decision Resources(DR)公司最新研究顯示，世界7個國家(美、法、德、意、西、英、日)45歲以上人口中的COPD發病率約為4％～6％(COPD病人數從1999年3500萬將增加至2009年的3800多萬)。我國目前COPD的發病率為3.3％～5.1％，因COPD並發其他病症的死亡率甚高。
研究結果顯示，全球患哮喘病人數與日俱增，其年發病率以5％的速度增長，哮喘發病率在4％～32％。全球約有1.53億人被診斷患有哮喘。在西方國家，約有5％成人和兒童患有哮喘。例如在英國，兒童中哮喘患者佔13％，成人中佔6％。美國哮喘患者人數從1980年至1996年翻了一番，近1500萬人。特別是5歲以下的兒童發病率最高，從1980年～1994年增加160％，每30個學齡兒童中至少有2個患哮喘。據WHO統計，每年18萬人以上死於哮喘。美國1998年哮喘死亡人數為14萬人。據我國最新調查確認，目前哮喘病患者約有2500萬，其中兒童和老年人的發病率分別是2％～3％和1％。隨著生活條件的「現代化」、「西方化」、「工業化」，我國哮喘的發病率將進一步增高。哮喘已成為人們關心的公共健康問題，其防治已在世界範圍內引起廣泛關注。
噻託溴銨(Tiotropium Bromide)是繼異丙託溴銨之後研製開發的新一代抗膽鹼能藥物，它是第一個通過每日一次吸入可選擇性地作用於M1、M3受體，使COPD病人的支氣管擴張長達24小時，有效發揮藥物的治療作用，而顯著持久地改善肺功能和呼吸困難症狀。因此，使噻託溴銨發揮靶向、高效、速效、安全的治療作用，特別是在肺部阻塞性疾病的急救時即時使用便是本發明的目的。
發明目的本發明就是通過製備吸入粉霧劑(呼吸道黏膜吸收製劑)的方法，使噻託溴銨經專用給藥裝置給藥後以乾粉形式進入呼吸道，通過呼吸道黏膜下豐富的毛細血管吸收而達到靶向、高效、速效、安全的治療目的。
由於吸入粉霧劑是在氣霧劑的基礎上，為克服氣霧劑的缺點，而應用綜合粉體工程學的研究成果發展起來的一種新劑型。由於它使用方便，不含拋射劑，藥物呈粉狀，穩定性好，幹擾因素少，而日益受到人們的重視。粉霧劑的最大優點在於使用時，病人的吸氣氣流是粉末進入體內的唯一動力，故不存在協同困難，降低了藥物副作用的發生率，尤其適合老人和兒童使用；而氣霧劑吸入給藥時，即使經過指導，也約有30％的病人不能正確使用。與氣霧劑及噴霧劑相比，粉霧劑具有以下一些特點(1)患者主動吸入藥粉，不存在給藥協同配合困難；(2)無拋射劑氟裡昂，可避免對大氣環境的汙染和呼吸道刺激。(3)藥物可以膠囊或泡囊形式給藥，劑量準確，無超劑量給藥危險；(4)不含防腐劑及酒精等溶媒，對病變黏膜無刺激性。(5)無胃腸道降解作用；(6)無肝臟首過效應；(7)藥物吸收迅速，給藥後起效快；(8)藥物吸收後直接進入體循環，達到全身治療的目的；(9)患者依從性好，特別適用於需進行長期治療的病人；(10)起局部作用的藥物，給藥劑量明顯降低，毒副作用小，安全性好。

發明內容
為達到上述目的，本發明採用如下技術方案可吸入形式是乾粉，活性成份為噻託溴銨無水物，其結構式為 本發明是將活性成分的超微粉與可藥用的載體微粉均勻混合的乾粉形式，優選含有可藥用載體，並且所述可藥用載體選自已知可用作乾粉吸入組合物的載體的物質，例如胺基酸，包括甘氨酸、門冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、穀氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、脯氨酸、酪氨酸、纈氨酸等。特別優選的載體是甘氨酸。乾粉可以以單劑量的形式置於乾粉吸入裝置的明膠或塑料膠囊內或泡罩內，優選10μg至30μg噻託溴銨單位劑量。或者，乾粉可以以儲庫的形式包含在多劑量乾粉吸入裝置中。
乾粉中的活性成分噻託溴銨可以具有最大約10μm的平均粒徑，例如0.1μm至5μm，優選1μm至5μm。乾粉中的載體通常具有最高200μm的最大粒徑，優選最高150μm粒徑，並且通常具有10μm至100μm粒徑，優選30μm至80μm的平均粒徑。
當本發明的藥物是膠囊內的含有單位劑量噻託溴銨和載體的組合物，例如用於從單個膠囊吸入器吸入的藥物組合物乾粉時，膠囊可以含有10μg至30μg噻託溴銨，優選15μg～20μg，特別是18μg的噻託溴銨以及上述的可藥用載體，可藥用載體的量為可以使每粒膠囊中乾粉的總重量達到10mg至30mg，例如10mg、13mg、15mg、20mg、25mg或30mg，特別優選13mg。
本發明通過流化床超音速氣流粉碎、高速研磨、球磨機或振動磨中研磨或超臨界溶媒重結晶等方法將噻託溴銨和載體的粒度降至所需水平，噻託溴銨特別優選流化床超音速氣流粉碎法，載體特別優選高速研磨法。
所述的噻託溴銨吸入粉霧劑的製備工藝為取噻託溴銨1重量份研細過9號篩後與30至100重量份研細過9號篩的載體用逐步稀釋法混勻後，超微粉碎得到的粒度降至所需水平的超微乾粉與經高速研磨粉碎得到的粒度降至所需水平的載體微粉用等量遞增法混勻，填充3號膠囊，即得。
研究結果表明，本發明是一種具有低的胃腸生物利用度的一種N-季銨化合物，類似於異丙託銨。噻託溴銨吸入粉霧劑的藥理研究表明它是一種特殊的，高效的，競爭性(可逆的)毒蕈鹼拮抗劑，顯示出緩慢分離尤其是從M3-毒蕈鹼受體上，這種從毒蕈鹼受體的緩慢分離被認為是對幾個體外和體內模型中顯示的它的作用持續時間長和十分穩定的藥理作用負責。噻託溴銨吸入粉霧劑的藥理輪廓表現為在慢性阻塞性肺部疾病患者中的延長和穩定的抗膽鹼能的擴張作用。它是一個相當長效的抗膽鹼能藥物，適於一日一次給藥，具有獨特的動力學選擇性，從M1-和M3-受體上分離比從M2受體上更為緩慢。噻託溴銨吸入粉霧劑對慢性阻塞性肺部疾病一日一次治療是一個重要進展，且該藥可能成為標準的抗膽鹼能維持治療方法，在未來將成為治療慢性阻塞性肺部疾病患者的最廣泛使用的支氣管擴張藥物。
下面經過檢測說明本發明的有益效果檢測指標及方法1.乾粉的粒徑檢測取本發明乾粉，用少量無水乙醇調勻，塗於載玻片上，加蓋玻片，置電鏡下檢測。
2.乾粉流動性檢測乾粉的流動性以休止角表示，測定方法採用固定漏鬥法，即將漏鬥固定在適宜高度(H)，將本發明乾粉置漏鬥中，自然漏下成堆，直到圓錐體的尖端將要接觸到漏鬥的出口為止，然後測出圓錐底面的半徑r，休止角＝arctg(H/r)。
3.乾粉吸溼性檢測精密稱取本發明乾粉各3份，置於20℃、相對溼度分別為92.5％的密閉容器中24小時後檢測相對增重。
4.含量均勻度檢測取本品1粒，將內容物傾入5ml量瓶中，用流動相超聲溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，過濾(濾膜為0.45μm)，取濾液，照含量測定項下的方法測定，限度為±25％，應符合規定(中國藥典2000年版二部附錄X E)。
5.排空率檢測取本品10粒，照排空率測定法(中國藥典2000年版二部附錄I L)檢查，每粒的排空率應不低於90％。
6.有效部位藥物沉積量檢測照有效部位藥物量測定法(中國藥典2000年版二部附錄X H)檢查，以流動相為接受液。取本品膠囊1粒，置吸入裝置內，用手指撳壓裝置兩側按鈕，將膠囊兩端刺破，開啟真空泵；吸入裝置經適宜橡膠接口與模擬喉部呈水平緊密相接，10秒鐘後取下吸入器，重新安置1粒膠囊。如此共抽吸10粒膠囊，關閉泵，拆除裝置。用空白接受液清洗導入下部錐形瓶的導管內、外壁及墊片凸出物的表面，洗液與下層接受液合併，定容至50ml量瓶中，搖勻，過濾(濾膜為0.45μm)，取濾液，照含量測定項下的方法測定，並計算含量，所得結果除以10，並與標示含量相比，即為有效部位的藥物沉積量。藥物沉積量應不少於標示量的10％。
噻託溴銨含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統適應性試驗 用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，磷酸溶液(磷酸5.5ml，加水至1000ml，三乙胺調節pH至3.2)-乙腈(8020)為流動相，檢測波長238nm，理論板數按噻託溴銨峰計算應不低於2000，主峰與各雜質峰的分離度應符合要求。
測定法 取本品20粒，傾出內容物，精密稱定，求得平均裝量，精密稱取上述混合後的內容物適量(約相當於含噻託溴銨112.5μg)置25ml量瓶中，加流動相適量超聲使溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過(濾膜為0.45μm)，棄去初濾液，取續濾液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取噻託溴銨對照品約22.5mg，置100ml量瓶中，加流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密吸取2ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
7.乾粉對呼吸道黏膜刺激性檢測①單次給藥呼吸道黏膜刺激性試驗取實驗兔8隻，體重為2.0-3.0Kg，試驗時將噻託溴銨吸入粉霧劑噴入動物口腔及咽部，每隻兔噴2mg，使受試物與其黏膜接觸至少4小時，然後於24小時處死動物，取出局部黏膜組織，觀察有無充血，紅腫等現象。
②重複多次給藥呼吸道黏膜刺激性試驗取實驗兔8隻，體重為2.0-3.0Kg，試驗時將噻託溴銨吸入粉霧劑噴入動物口腔及咽部，每日一次，每次每兔噴2mg，連續七天，使受試物與其黏膜接觸至少4小時，末次給藥後24小時處死動物，取出局部黏膜組織，觀察有無充血，紅腫等現象。
8.過敏試驗於給藥前24小時背部兩側去毛，去毛區每側約為3×3cm，用溫水擦乾淨供試驗用，去毛時不要損傷皮膚。致敏接觸噻託溴銨吸入粉霧劑(0.2g)、陽性對照物0.1％ 2，4-二硝基氯苯(0.2ml)、藥物載體(0.2g)分別均勻塗抹豚鼠一側去毛皮膚上，用一層油紙及兩層紗布覆蓋，再用無刺激性膠布封閉固定或敷裹，使供試品與皮膚能很好地接觸6小時，隔日致敏一次，共3次。激發致敏於末次接觸後第14天，在背部一側去毛皮膚上均勻塗抹受試藥物(0.1g)、陽性對照物(0.1ml)、藥物載體(0.1g)，6小時後除去供試品，立即觀察，並於給藥後24、48、72小時再觀察有無過敏反應的情況，劃分反應級數。
檢測結果一、實例1樣品檢測結果1.乾粉的粒徑噻託溴銨的粒徑為2.07μm±0.89μm。載體甘氨酸的最大粒徑為80μm，平均粒徑為50μm至75μm。
2.乾粉的流動性休止角為58°。
3.乾粉的吸溼性相對增重7.5％。
4.含量均勻度±12.3％。
5.排空率98.6％。
6.有效部位藥物沉積量20.6％。
7.對呼吸道黏膜的刺激性未見明顯刺激作用。
8.過敏試驗未見明顯過敏反應。
二、實例2樣品檢測結果1.乾粉的粒徑噻託溴銨的粒徑為3.12μm±0.75μm。載體甘氨酸的最大粒徑為150μm，平均粒徑為70μm至135μm。
2.乾粉的流動性休止角為52°。
3.乾粉的吸溼性相對增重6.5％。
4.含量均勻度±15.3％。
5.排空率96.2％。
6.有效部位藥物沉積量17.5％。
7.對呼吸道黏膜的刺激性未見明顯刺激作用。
8.過敏試驗未見明顯過敏反應。
三、實例3樣品檢測結果1.乾粉的粒徑噻託溴銨的粒徑為2.62μm±0.56μm。載體甘氨酸的最大粒徑為200μm，平均粒徑為100μm至190μm。
2.乾粉的流動性休止角為49°。
3.乾粉的吸溼性相對增重7.8％。
4.含量均勻度±16.5％。
5.排空率95.7％。
6.有效部位藥物沉積量14.3％。
7.對呼吸道黏膜的刺激性未見明顯刺激作用。
8.過敏試驗未見明顯過敏反應。
以上檢測結果表明，本發明具有靶向、高效、速效、安全的優點。
具體實施例方式
一、實例1噻託溴銨(C19H22BrNO4S2) 18mg甘氨酸 13g灌裝成 1000粒3號膠囊二、實例2噻託溴銨(C19H22BrNO4S2) 18mg甘氨酸 10g灌裝成 1000粒3號膠囊三、實例3噻託溴銨(C19H22BrNO4S2) 18mg甘氨酸 20g灌裝成 1000粒3號膠囊上述實例中吸入粉霧劑的製備工藝取1重量份噻託溴銨研細過9號篩後與75重量份研細過9號篩的甘氨酸用逐步稀釋法混勻後，置流化床超音速氣流粉碎機中粉碎得到的粒徑為1μm至5μm的超微乾粉與經高速研磨粉碎得到的最大粒徑小於200μm的甘氨酸載體用等量遞增法混勻，填充3號膠囊，即得。
權利要求
1.噻託溴銨吸入粉霧劑，其特徵在於以單劑量10μg至30μg、粒徑為1μm至5μm的噻託溴銨超微粉與10mg至30mg、粒徑為30μm至80μm的藥用載體充分混勻後填充膠囊製備而成的須經專用給藥裝置給藥後以乾粉形式進入呼吸道的黏膜吸收製劑。
2.根據權利要求1所述的噻託溴銨吸入粉霧劑，其特徵在於噻託溴銨為無水物，其結構式為
3.根據權利要求1所述的噻託溴銨吸入粉霧劑，其特徵在於噻託溴銨可通過流化床超音速氣流粉碎機、球磨或振動磨中研磨或超臨界溶媒重結晶等方法製備粒徑為1μm至5μm的超微粉。
4.根據權利要求1所述的噻託溴銨吸入粉霧劑，其特徵在於藥用載體為胺基酸，例如甘氨酸、門冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、異亮氨酸、蘇氨基、穀氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、脯氨酸、酪氨酸、纈氨酸。
5.根據權利要求1所述的噻託溴銨吸入粉霧劑，其特徵在於載體可通過流化床超音速氣流粉碎機、高速研磨、球磨或振動磨中研磨或溶媒重結晶等方法製備粒徑為30μm至80μm的微粉。
6.根據權利要求1所述的噻託溴銨吸入粉霧劑，其特徵在於藥物一載體混勻的乾粉可以單劑量的形式置於乾粉吸入裝置的明膠或塑料膠囊內或泡罩內，或以儲庫的形式包含在多劑量乾粉吸入裝置中。
7.一種權利要求1所述的噻託溴銨吸入粉霧劑的製備工藝，其特徵在於取1重量份噻託溴銨研細過9號篩後與75重量份研細過9號篩的載體用逐步稀釋法混勻後置流化床超音速粉碎機中粉碎得到的粒徑為1μm和5μm的超微粉與經高速研磨粉碎得到的粒徑為30μm至80μm的載體微粉用等量遞增法充分混勻後，填充3號膠囊。
全文摘要
本發明涉及噻託溴銨吸入粉霧劑及其製備工藝，該製劑是以單劑量含量為10μg至30μg、粒徑為1μm至5μm的噻託溴銨無水物超微粉與10mg至30mg、平均粒徑為30μm至80μm的胺基酸類藥用載體微粉，例如甘氨酸充分混勻後填充膠囊製備而成的須經專用給藥裝置給藥後以乾粉形式進入呼吸道的黏膜吸收製劑，可使藥物發揮靶向、高效、速效、安全的治療作用同時又具有使用、攜帶方便，患者依從性好，劑量準確，無超劑量給藥危險，對黏膜無刺激性，不含防腐劑及有機溶媒，無胃腸道降解作用，無肝臟首過效應等優點。
文檔編號A61P11/00GK1439362SQ0310512
公開日2003年9月3日 申請日期2003年3月5日 優先權日2003年3月5日
發明者彭紅, 許軍, 錢進, 李平, 劉智, 陶騰峰, 劉孝樂 申請人:南昌弘益科技有限公司