周圍神經再生導管及其製備方法
2023-06-14 00:29:36
專利名稱：周圍神經再生導管及其製備方法
技術領域：
本發明是關於一種醫用材料及其製備方法，更特別的是關於一種用PGLA材料製成的周圍神經再生導管及其製備方法。
背景技術：
生物醫學材料是生命科學與材料科學交叉的產物，是現代臨床醫學發展的重要物質基礎，其產品附加值極高，目前已成為世界各國研究的熱點，其發展勢頭正盛。
自20世紀初以來，周圍神經損傷後的修復、再生和功能恢復一直是神經科學研究領域中的難題和熱門課題之一，直到今年來，隨著顯微外科技術的發展，對損傷神經進行修復，其治療效果才有了顯著的改善，但對於距離較長的神經損傷，仍難以通過外科手段將其直接吻合。自然神經移植修復的方法由於存在來源受限和犧牲供區感覺功能等問題，不能滿足長段神經受損修復的需要；異體神經移植由於存在免疫排斥反應，長期應用免疫抑制劑引起嚴重的副作用，同時也影響神經再生，尚難廣泛應用。目前，由醫學、生物學、工程學等綜合而成的組織工程學發展迅速，使用神經導管來促進周圍神經再生以替代自體神經移植，達到神經快速生長、功能完全恢復迅速成為目前人們研究的焦點。
神經導管依據製成材料的不同，可分為三大類生物型材料神經導管、非生物材料神經導管和生物可降解合成材料神經導管。生物型材料主要是取之於自體的神經、靜脈、動脈、骨骼肌、血管和膜管等天然生物活性材料，這些材料雖然具有與肌體極好的生物相容性，但是這些生物活性材料在缺血後存在管型塌陷、再生不良、吸收疤痕組織增生及粘連等問題。脫鈣骨管、尼龍纖維管、矽膠管等非生物材料雖然能為神經再生起通道作用，但由於它們在體內不能被降解和吸收，在神經修復後會成為異物對神經產生刺激作用，使神經產生異物反應，因此必須再行二次手術將其取出。近年來，隨著高分子生物學研究的迅猛發展，對於神經修復的研究重點已從對神經修復技術的研究轉向對神經再生的研究。將生物降解材料引入周圍神經再生導管，避免了二次手術取出的不便，無疑具有良好的應用前景。
幾丁質管和幾丁糖管是目前研究比較多的可吸收性神經導管，但該材料目前存在的問題是脆性較高，當管壁較薄時碎裂踏陷；如管壁製作過厚，則會延長吸收時間，對再生神經產生局部壓迫作用。其它報導的生物可降解合成材料有聚乳酸PLA、聚乙酸PGA、聚乳糖、聚氨酯、脫水交聯明膠等。這些材料都具有良好的生物相容性，且可被人體所吸收，在橋接周圍神經缺損實驗研究方面取得了不同程度的成功。但由於這些材料在力學性能、降解和吸收速度等方面還存在著這樣那樣的問題，特別是無法為受損神經提供所需要的營養，因此，用生物降解高分子材料進行的神經誘導修復手術至今還未能在臨床得到應用。
發明內容
本發明的目的是為了彌補上述材料的不足，而提供一種用PGLA生物可降解材料製成的周圍神經再生導管。
本發明的第二個目的是提供一種用甲殼素及其衍生物塗層的周圍神經再生導管。
本發明的第三個目的是提供一種用甲殼素及其衍生物塗層的周圍神經再生導管的製備方法。
本發明的這些以及其它目的將通過下列詳細描述和說明來進一步體現和闡述。
本發明的周圍神經再生導管，用生物可降解材料通過編織的方法製成導管，在導管的表面有甲殼素及其衍生物塗層，塗層的厚度為0.01-0.5毫米，甲殼素及其衍生物的分子量約為5000-50萬。
進一步的，在本發明的周圍神經再生導管中，所述的生物可降解材料是聚乙交酯丙交酯，所述的甲殼素殼聚糖衍生物為殼聚糖，塗層劑的濃度為2.5-3.5％。
可以選擇的是，在本發明的周圍神經再生導管中，在導管的內部有用於引導神經細胞生長的表面也有甲殼素及其衍生物塗層的生物可降解材料製成的芯線，所述的芯線可以沿導管的對角放置，當然也可以以其他形式放置，如平行於軸線或垂直於軸線或無規則雜亂放置。
較好的是，在本發明的周圍神經再生導管的塗層上還可以有神經再生促進劑，所述的神經再生促進劑可以是神經生長因子、腦源性神經營養因子或睫狀神經營養因子。
本發明的周圍神經再生導管，可以按以下方法來製備，包括如下步驟A、將可吸收聚乙交酯-丙交酯按75-90∶25-10的比例稱取並混合，然後放置在烘箱中於90-105℃下乾燥15-28小時，在溫度程序控制下，在螺杆擠壓機內製成溫度為200-230℃的熔體，經計量泵由噴絲頭噴出，在絲室中固化，絲室中的介質是空氣，溫度為室溫；
B、將製得的初生纖維卷繞在筒管上，卷繞速度為100-250米/分鐘，將筒管上的初生纖維進行二級拉伸，第一級拉伸溫度為60-80℃，第二級拉伸溫度為70-90℃為，總拉伸倍率為4.0-7.0倍，隨後在烘箱中熱定型，溫度為90-100℃，時間為3-10分鐘；C、將製成纖維進行編織，參數為導管內徑1.80-5.00毫米，用紗線支數40.6-43.2tex，編織機錠數16-32錠，編織角60-65°；D、將編織成的導管進行定型，定型溫度為50-70℃，定型時間為10-15分鐘，最後進行塗層，塗層劑為甲殼素及其衍生物，濃度為3.0-3.5％溶液，浸泡時間為30-40分鐘，分子量約為5000-50萬。
進一步的，本發明的周圍神經再生導管，可以按以下方法來製備，包括如下步驟A、將可吸收高分子聚乙交酯-丙交酯按90∶10的比例稱取並混合，然後放置在烘箱中於100℃下乾燥24小時，在溫度程序控制下，在螺杆擠壓機內製成溫度為210℃的熔體，經計量泵由噴絲頭噴出，在絲室中固化，絲室中的介質是空氣，溫度為室溫；B、將製得的初生纖維卷繞在筒管上，卷繞速度為200米/分鐘，將筒管上的初生纖維進行二級拉伸，第一級拉伸溫度為70℃，第二級拉伸溫度為80℃，總拉伸倍率為5.0倍，隨後在烘箱中熱定型，溫度為100℃，時間為5分鐘；C、將製成纖維進行編織，參數為導管內徑為2.80毫米，用紗線支數330tex，編織機錠數24錠，編織角60°；D、將編織成的導管進行定型，定型溫度為70℃，定型時間為10分鐘，最後進行塗層，塗層劑為殼聚糖，濃度為3.5％溶液，浸泡時間為30分鐘，分子量約為50000萬。
可以選擇的是，本發明的周圍神經再生導管，可以按以下方法來製備，包括如下步驟A、將可吸收高分子聚乙交酯-丙交酯按80∶20的比例稱取並混合，然後放置在烘箱中於100℃下乾燥24小時，在溫度程序控制下，在螺杆擠壓機內製成溫度為225℃的熔體，經計量泵由噴絲頭噴出，在絲室中固化，絲室中的介質是空氣，溫度為室溫；B、將製得的初生纖維卷繞在筒管上，卷繞速度為250米/分鐘，將筒管上的初生纖維進行二級拉伸，第一級拉伸溫度為75℃，第二級拉伸溫度為85℃為，總拉伸倍率為6.0倍，隨後在烘箱中熱定型，溫度為100℃，時間為4分鐘；C、將製成纖維進行編織，參數為導管內徑為5.00毫米，用紗線支數495tex，編織機錠數32錠，編織角65°；D、將編織成的導管進行定型，定型溫度為50℃，定型時間為15分鐘，最後進行塗層，塗層劑為甲殼素及其衍生物，濃度為3.0％溶液，浸泡時間為35分鐘，分子量約為10-20萬。
較好的是，本發明的周圍神經再生導管，可以按以下方法來製備，包括如下步驟A、將可吸收聚乙交酯-丙交酯按75∶25的比例稱取並混合，然後放置在烘箱中於100℃下乾燥24小時，在溫度程序控制下，在螺杆擠壓機內製成溫度為220℃的熔體，經計量泵由噴絲頭噴出，在絲室中固化，絲室中的介質是空氣，溫度為室溫；B、將製得的初生纖維卷繞在筒管上，卷繞速度為250米/分鐘，將筒管上的初生纖維進行二級拉伸，第一級拉伸溫度為80℃，第二級拉伸溫度為90℃為，總拉伸倍率為7.0倍，隨後在烘箱中熱定型，溫度為100℃，時間為4分鐘；C、將製成纖維進行編織，參數為導管內徑2.8毫米，用紗線支數330tex，編織機錠數24錠，編織角60°；D、將編織成的導管進行定型，定型溫度為70℃，定型時間為10-分鐘，最後進行塗層，塗層劑為甲殼素及其衍生物，濃度為3.0％溶液，浸泡時間為40分鐘，分子量約為20-30萬。
在本發明中，周圍神經再生導管的編織設備為市售醫用編織機，編織工藝為組織結構為1+1加軸紗，即所有紗線採用1+1交織形成空心導管，並在1+1交織過程中使每組1+1紗線，在編織中沿導管軸向襯入一根紗線。
不同口徑神經再生導管的研製編織方法及結構是相同的，但不同口徑的神經導管，根據其口徑不同而使1+1組數有所增減。
本發明的周圍神經再生導管的降解周期與周圍神經再生相同步，能誘導神經分子快速生長，並且具有較好的彈性和支撐力，可以十分有效地提高神經再生的質量和速度。
本發明的導管中填充神經生長相關因子，可取代自體神經移植，治療周圍神經損傷，同時，該導管通過了動物試驗及各種藥理、毒理和生物有效性實驗，進入臨床應用研究。並且，甲殼素及其衍生物在體內是通過菌酶降解，分解產物為葡萄糖，毒副作用小，生物相容性好，具有抑菌等功能。
本發明的神經導管具有良好的塑形性，在神經再生過程中能維持形狀不塌陷，再生完成後能自行降解。可橋接80毫米以內的缺損神經，總體達到國外同類產品的先進水平。
在本發明中使用的所有原材料包括甲殼素及其衍生物，特別是殼聚糖等均是常規使用的，可以從市場購得；聚乙交酯-丙交酯及神經再生促進劑，特別是神經生長因子是公知的，神經再生促進劑與聚乙交酯-丙交酯和甲殼素及其衍生物的結合可以參考相應的中國專利，在此參考引入。
在本發明中，如非特指，所有的量、百分比均為重量單位。
以下通過具體實施例來進一步說明本發明，但實施例僅用於說明，並不能限制本發明的範圍。
四、具體實施方法實施例1將可吸收高分子聚乙交酯-丙交酯(PGLA)(GA與LA的比例為90∶10)，在烘箱中於100℃下乾燥24小時，在溫度程序控制下，在螺杆擠壓機內製成溫度為210℃的熔體，經計量泵由噴絲頭噴出，在絲室中固化，絲室中的介質是空氣，溫度為室溫；將製得的初生纖維卷繞在筒管上，卷繞速度為200米/分鐘；將筒管上的初生纖維進行二級拉伸，第一級拉伸溫度為70℃，第二級拉伸溫度為80℃為，總拉伸倍率為5.0倍；隨後在烘箱中熱定型，溫度為100℃；將製成纖維進行編織，參數為導管內徑2.80毫米時，用紗線支數330tex，編織機錠數24錠，編織角60°；然後進行定型，參數為定型溫度70℃定型時間10分鐘；最後進行塗層，參數為塗層劑殼聚糖(分子量5萬、塗層厚度0.015MM)3.5(體積)％溶液，浸沒泡時間30分鐘。
實施例2將可吸收高分子聚乙交酯-丙交酯(PGLA)(GA與LA的比例為85∶15)，在烘箱中於100℃下乾燥24小時，在溫度程序控制下，在螺杆擠壓機內製成溫度為210℃的熔體，經計量泵由噴絲頭噴出，在絲室中固化，絲室中的介質是空氣，溫度為室溫；將製得的初生纖維卷繞在筒管上，卷繞速度為100米/分鐘；將筒管上的初生纖維進行二級拉伸，第一級拉伸溫度為75℃，第二級拉伸溫度為85℃為，總拉伸倍率為6.0倍；隨後在烘箱中熱定型，溫度為100℃；將製成纖維進行編織，參數為導管內徑0.80毫米時，用紗線支數55tex，編織機錠數12錠，編織角600；然後進行定型，參數為定型溫度70℃定型時間10分鐘；最後進行塗層，參數為塗層劑(分子量10萬、塗層厚度0.02MM)殼聚糖3.5(體積)％溶液，浸沒泡時間30分鐘。
實施例3將可吸收高分子聚乙交酯-丙交酯(PGLA)(GA與LA的比例為90∶10)，在烘箱中於100℃下乾燥24小時，在溫度程序控制下，在螺杆擠壓機內製成溫度為215℃的熔體，經計量泵由噴絲頭噴出，在絲室中固化，絲室中的介質是空氣，溫度為室溫；將製得的初生纖維卷繞在筒管上，卷繞速度為200米/分鐘；將筒管上的初生纖維進行二級拉伸，第一級拉伸溫度為80℃，第二級拉伸溫度為90℃為，總拉伸倍率為3.5倍；隨後在烘箱中熱定型，溫度為100℃；將製成纖維進行編織，參數為導管內徑5.00毫米時，用紗線支數495tex，編織機錠數32錠，編織角65°；然後進行定型，參數為定型溫度60℃定型時間13分鐘；最後進行塗層，參數為塗層劑(分子量15萬、塗層厚度0.03MM)殼聚糖3.0(體積)％溶液，浸沒泡時間40分鐘。
實施例4將可吸收高分子聚乙交酯-丙交酯(PGLA)(GA與LA的比例為80∶20)，在烘箱中於100℃下乾燥24小時，在溫度程序控制下，在螺杆擠壓機內製成溫度為225℃的熔體，經計量泵由噴絲頭噴出，在絲室中固化，絲室中的介質是空氣，溫度為室溫；將製得的初生纖維卷繞在筒管上，卷繞速度為250米/分鐘；將筒管上的初生纖維進行二級拉伸，第一級拉伸溫度為80℃，第二級拉伸溫度為90℃為，總拉伸倍率為6.5倍；隨後在烘箱中熱定型，溫度為100℃；將製成纖維進行編織，參數為導管內徑5.00毫米時，用紗線支數495tex，編織機錠數32錠，編織角65°；然後進行定型，參數為定型溫度50℃定型時間15分鐘；最後進行塗層，參數為塗層劑(分子量25萬、塗層厚度0.035MM)殼聚糖3.0(體積)％溶液，浸沒泡時間35分鐘。
實施例5將可吸收高分子聚乙交酯-丙交酯(PGLA)(GA與LA的比例為75∶25)，在烘箱中於100℃下乾燥24小時，在溫度程序控制下，在螺杆擠壓機內製成溫度為220℃的熔體，經計量泵由噴絲頭噴出，在絲室中固化，絲室中的介質是空氣，溫度為室溫；將製得的初生纖維卷繞在筒管上，卷繞速度為250米/分鐘；將筒管上的初生纖維進行二級拉伸，第一級拉伸溫度為75℃，第二級拉伸溫度為85℃為，總拉伸倍率為6.5倍；隨後在烘箱中熱定型，溫度為100℃；將製成纖維進行編織，參數為導管內徑0.80毫米時，用紗線支數55tex，編織機錠數12錠，編織角600；然後進行定型，參數為定型溫度70℃定型時間10分鐘；最後進行塗層，參數為塗層劑(分子量7.5萬、塗層厚度0.015MM)殼聚糖3.0(體積)％(3％的殼聚糖，97％的水)溶液，浸沒泡時間40分鐘。
權利要求
1.一種周圍神經再生導管，其特徵在於用生物可降解材料通過編織的方法製成導管，在導管的表面有甲殼素及其衍生物塗層，塗層的厚度為0.01-0.5毫米，甲殼素及其衍生物的分子量約為5000-50萬、神經生長因子100-250KD。
2.根據權利要求1所述的周圍神經再生導管，其特徵在於所述的生物可降解材料是聚乙交酯丙交酯。
3.根據權利要求1或2之一所述的周圍神經再生導管，其特徵在於所述的甲殼素或其衍生物為殼聚糖，塗層劑的濃度為2.5-3.5％。
4.根據權利要求1-3之一所述的周圍神經再生導管，其特徵在於在導管的內部有用於引導神經細胞生長的表面也有甲殼素或其衍生物塗層的生物可降解材料製成的芯線。
5.根據權利要求4所述的周圍神經再生導管，其特徵在於所述的芯線沿導管的對角放置。
6.根據權利要求1-5之一所述的周圍神經再生導管，其特徵在於在塗層上還可以有神經再生促進劑，所述的神經再生促進劑可以是神經生長因子、腦源性神經營養因子或睫狀神經營養因子。
7.根據權利要求1-6之一所述的周圍神經再生導管的製備方法，其特徵在於包括如下步驟A、將可吸收聚乙交酯-丙交酯按75-90∶25-10的比例稱取並混合，然後放置在烘箱中於90-120℃下乾燥15-28小時，在溫度程序控制下，在螺杆擠壓機內製成溫度為200-230℃的熔體，經計量泵由噴絲頭噴出，在絲室中固化，絲室中的介質是空氣，溫度為室溫。B、將製得的初生纖維卷繞在筒管上，卷繞速度為100-250米/分鐘，將筒管上的初生纖維進行二級拉伸，第一級拉伸溫度為60-80℃，第二級拉伸溫度為70-90℃，總拉伸倍率為4.0-7.0倍，隨後在烘箱中熱定型，溫度為90-100℃，時間為3-10分鐘；C、將製成纖維進行編織，參數為導管內徑0.80-5.00毫米，用紗線支數55-495tex，編織機錠數12-32錠，編織角60-65°；D、將編織成的導管進行定型，定型溫度為50-70℃，定型時間為10-15分鐘，最後進行塗層，塗層劑為甲殼素及其衍生物，濃度為3.0-3.5％溶液，浸泡時間為30-40分鐘，分子量約為5000-50萬。
8.根據權利要求7所述的周圍神經再生導管的製備方法，其特徵在於包括如下步驟A、將可吸收高分子聚乙交酯-丙交酯按90∶10的比例稱取並混合，然後放置在烘箱中於100℃下乾燥24小時，在溫度程序控制下，在螺杆擠壓機內製成溫度為210℃的熔體，經計量泵由噴絲頭噴出，在絲室中固化，絲室中的介質是空氣，溫度為室溫；B、將製得的初生纖維卷繞在筒管上，卷繞速度為200米/分鐘，將筒管上的初生纖維進行二級拉伸，第一級拉伸溫度為70℃，第二級拉伸溫度為80℃，總拉伸倍率為5.0倍，隨後在烘箱中熱定型，溫度為100℃，時間為5分鐘；C、將製成纖維進行編織，參數為導管內徑為2.80毫米，用紗線支數330tex，編織機錠數24錠，編織角60°；D、將編織成的導管進行定型，定型溫度為70℃，定型時間為10分鐘，最後進行塗層，塗層劑為殼聚糖，濃度為3.5％溶液，浸泡時間為30分鐘，分子量約為50000萬。
9.根據權利要求7所述的周圍神經再生導管的製備方法，其特徵在於包括如下步驟A、將可吸收高分子聚乙交酯-丙交酯按80∶20的比例稱取並混合，然後放置在烘箱中於100℃下乾燥24小時，在溫度程序控制下，在螺杆擠壓機內製成溫度為225℃的熔體，經計量泵由噴絲頭噴出，在絲室中固化，絲室中的介質是空氣，溫度為室溫；B、將製得的初生纖維卷繞在筒管上，卷繞速度為250米/分鐘，將筒管上的初生纖維進行二級拉伸，第一級拉伸溫度為75℃，第二級拉伸溫度為85℃，總拉伸倍率為6.0倍，隨後在烘箱中熱定型，溫度為100℃，時間為4分鐘；C、將製成纖維進行編織，參數為導管內徑為5.00毫米，用紗線支數495tex，編織機錠數32錠，編織角65°；D、將編織成的導管進行定型，定型溫度為50℃，定型時間為15分鐘，最後進行塗層，塗層劑為殼聚糖，濃度為3.0％溶液，浸泡時間為35分鐘，分子量約為10-20萬。
10.根據權利要求7所述的周圍神經再生導管的製備方法，其特徵在於包括如下步驟A、將可吸收聚乙交酯-丙交酯按75∶25的比例稱取並混合，然後放置在烘箱中於100℃下乾燥24小時，在溫度程序控制下，在螺杆擠壓機內製成溫度為220℃的熔體，經計量泵由噴絲頭噴出，在絲室中固化，絲室中的介質是空氣，溫度為室溫；B、將製得的初生纖維卷繞在筒管上，卷繞速度為250米/分鐘，將筒管上的初生纖維進行二級拉伸，第一級拉伸溫度為80℃，第二級拉伸溫度為90℃，總拉伸倍率為7.0倍，隨後在烘箱中熱定型，溫度為100℃，時間為4分鐘；C、將製成纖維進行編織，參數為導管內徑0.8毫米，用紗線支數55tex，編織機錠數12錠，編織角60°；D、將編織成的導管進行定型，定型溫度為70℃，定型時間為10-分鐘，最後進行塗層，塗層劑為甲殼素及其衍生物，濃度為3.0％溶液，浸泡時間為40分鐘，分子量約為20-30萬。
全文摘要
本發明公開了一種周圍神經再生導管及其製備方法，包括用生物可降解材料通過編織的方法製成導管，在導管的表面有甲殼素及其衍生物、神經生長因子塗層，塗層的厚度為0.01－0.5毫米，甲殼素及其衍生物的分子量約為5000－50萬。本發明的周圍神經再生導管的降解周期與周圍神經再生相同步，能誘導神經分子快速生長，並且具有較好的彈性和支撐力，可以十分有效地提高神經再生的質量和速度。可橋接80毫米以內的缺損神經，總體達到國外同類產品的先進水平。
文檔編號C12N5/08GK1730117SQ20051008395
公開日2006年2月8日 申請日期2005年7月15日 優先權日2005年7月15日
發明者郯志清, 陳南梁, 沈新元, 張佩華, 楊慶, 王文祖, 沈尊理 申請人:東華大學