多巴胺d1受體興奮劑化合物的製作方法

2023-06-14 14:21:21

專利名稱：多巴胺d1受體興奮劑化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及多巴胺D1受體興奮劑化合物，該化合物的製備方法及其用途。
GB 1 599 705公開了適於用作心血管藥的1-噻吩基和1-呋喃基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因。已經公開了某些作為多巴胺D1受體興奮劑的苯並吖庚因。例如，在EP 0 230 755-A中公開了1-苯基-3-苯並吖庚因，並且在EP 0 380 355-A中公開了6-氯-7，8-二羥基-1-(4』-羥基苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因的氨基甲酸酯。
本發明提供了作為多巴胺D1受體的有效和選擇性配體的化合物。該化合物可用於治療神經變性疾病，特別是、但不限於帕金森氏病。帕金森氏病是進行性的神經變性疾病，其特徵是使突觸後紋狀體神經元受神經支配的黑質中的突觸後多巴胺神經元進行性死亡並且導致紋狀體的多巴胺損失。對於帕金森氏病的初期治療集中在補償紋狀體中多巴胺的損失。目前主要的替代療法是施用多巴胺代謝前體，即L-DOPA，後者在中樞神經系統中轉化為多巴胺。然而，L-DOPA會引起嚴重的副作用，例如噁心、嘔吐、心臟心率失常和低血壓。此外，長期使用L-DOPA與異常的無意識運動(運動障礙)和精神病的產生有關。再者，與接受長期L-DOPA治療有關的積極的益處因受損害而減小，特別是在最初開始治療後的幾年內。確實地與紋狀體中的突觸後多巴胺D1受體直接或間接選擇性反應的治療劑(下文稱作多巴胺D1興奮劑)是特別有價值的抗帕金森氏病藥物。 本發明提供了通式I的2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因，其中R1是氫、滷素、C1-C4烷基或CF3；R2是氫、甲基或3-5個碳原子的低級鏈烯基；R3和R4一起形成呋喃、二氫呋喃、噻吩、二氫噻吩、環戊烷或環己烷環並且R5是氫，或者R4和R5一起形成呋喃、二氫呋喃、噻吩、二氫噻吩、環戊烷或環己烷環並且R3是氫；R6是氫、滷素、CF3、CN、N02或NH2；R7是氫、滷素、CF3、CN、NO2或NH2。
特定的取代基的組合R1＝H，R2＝H並且R4和R5一起形成環己烷環，即1-(5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯並[d]吖庚因-7，8-二醇，不包括在本發明範圍內。
式I化合物可以以對映體混合物的形式存在，該混合物可以拆分成單個的純對映體。這種拆分可以方便地通過將式I化合物與旋光活性酸的鹽從各種溶劑中分級結晶進行，或者可以通過其他文獻中已知的方法進行，例如手性柱色譜。因此，本發明包括所有異構體，無論是拆分的或其混合物。
本發明特別有價值的具體實施方案是式I苯並吖庚因的無毒可藥用酸加成鹽。該鹽包括那些由無機酸和有機酸衍生的鹽，所述酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、乳酸、馬來酸、鄰苯二甲酸和酒石酸。
本發明化合物因具有藥理學活性而有用。特別是，本發明化合物是中樞多巴胺D1受體的有效(高度親合)和選擇性配體(表1)，正如按照Psychopharmacology 117275-286(1995)所述方法，用大鼠紋狀體組織勻漿進行的競爭性放射-配體置換分析所測定的那樣。
表1式I的苯並吖庚因化合物具有抗帕金森氏病活性，因為其具有中樞多巴胺能活性，正如使用Ungerstedt等人報導(Brain Research 24485-493(1970))的標準藥理學實驗方法所證明的那樣。該方法以藥物引起的具有擴大的黑質單側多巴胺能損害大鼠的旋轉(轉圈)為基礎。簡而言之，該實驗包括定量記錄大鼠的旋轉行為，這些大鼠已經產生了黑質紋狀體(nigrostriatal)多巴胺系統的6-羥基多巴胺損害。在一個半球的單側腦黑質損害導致該區域中的多巴胺受體系統變得對黑質細胞體的變性過敏。用藥物使這些超敏多巴胺受體活化引起動物不對稱的運動，對側旋轉(相對於損害一側的腦)。經給藥引起的對側旋轉的速度和延續時間是該藥物中樞多巴胺能活性的指標。已知的臨床上對控制帕金森氏症候群有效的化合物，例如L-DOPA和阿樸嗎啡在該大鼠轉圈模型中也是有效的。例如，皮下注射0.438-5.79μmols/kg化合物1-茚滿-5-基-6-氯-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因-7，8-二醇時，在單側損害的6-羥基多巴胺大鼠模型中產生劑量依賴形式的強健的轉圈行為。在固定的時間期限(190分鐘)內累積的旋轉如下0.438μmoles/kg＝23，0.965μmole/kg＝397圈，1.93μmo1es/kg＝867圈，3.86μmoles/kg＝1078圈，5.79μmoles/kg＝1388圈。
僅僅通過舉例的方式對本發明作進一步說明。
實施例1a)1-(苯並呋喃-7-基)-2-[2-(2-氯-3，4二甲氧基苯基)乙基氨基]乙醇將2-氯-3，4-二甲氧基苯基乙胺(6.35g，0.0296mol)和(7-苯並呋喃基)環氧乙烷(4.29g，0.0268mol)在15ml乙腈中的溶液回流16小時。使反應混合物冷卻至0℃(冰浴)。過濾並將粗產物從熱乙腈中重結晶，得到標題化合物(3.52g，35％)，為白色結晶固體。1H-NMR(CDCl3)[6，ppm]2.86-3.16(m，6H)；3.85(s，6H)；5.26(dd，1H)；6.73-6.77(m，2H)；6.91(d，1H)；7.21-7.26(m，1H)；7.39(d，1H)，；7.51(d，1H)；7.61(d，1H)。
b)1-(苯並呋喃-7-基)-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因用濃硫酸(0.71ml，0.0135mol)處理在70ml三氟乙酸中的1-(苯並呋喃-7-基)-2-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]乙醇(2.20g，5.85mmol)，並在室溫攪拌90分鐘。真空蒸發該溶液，並將殘餘物溶解在30ml 4M氫氧化鈉中，用二氯甲烷(4×50ml)萃取。合併有機部分，乾燥，過濾並蒸發，得到粗產物，為黃/綠色玻璃狀。然後經矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脫劑，得到標題化合物，為粘的白色固體(1.42g，68％)。1H-NMR(CDCl3)[6，ppm]2.95-3.80(m，6H)；3.57(s，3H)；3.85(s，3H)；4.76(dd，1H)；6.30(s，1H)；6.80(d，1H)；6.95(d，1H)；7.21(t，1H)；7.54(d，1H)；7.62(d，1H)。
c)1-(苯並呋喃-7-基)-6-氯-7，8-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因氫溴酸鹽將1-(苯並呋喃-7-基)-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因(1.19g，3.32mmol)溶解在無水二氯甲烷(20ml)中。將該溶液冷卻至-78℃，並通過注射器緩緩加入三溴化硼(133ml，133mmol)。該反應混合物在-78℃保持30分鐘，使其溫熱至0℃，並攪拌2小時。然後將該反應混合物冷卻至-78℃，緩緩加入甲醇(25ml)，並攪拌30分鐘。該反應混合物回流1小時後，真空除去溶劑，得到粗產物。用乙醚研製，得到標題化合物，為米色固體(1.26g，92％)。1H-NMR(CD3OD)[δ，ppm]3.15(m，1H)；3.30-3.99(m，5H)；5.00(m，1H)；6.10(s，1H)；6.93(d，1H)；7.07(d，1H)；7.30(t，1H)；7.64(m，1H)；7.79(d，1H)。
實施例2a)1-(苯並[b]噻吩-7-基)-2-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]乙醇將2-氯-3，4-二甲氧基苯基乙胺(7.00g，32.5mmol)和7-苯並[b]噻吩基環氧乙烷(5.30g，30.1mmol)在20ml乙腈中的溶液回流72小時。使該反應混合物冷卻至0℃(冰浴)，過濾並將粗產物從熱乙腈中重結晶，得到標題化合物(5.57g，47％)，為白色結晶固體。1H-NMR(CDCl3)[δ，ppm]2.83-3.08(m，6H)；3.84(s，3H)；3.85(s，3H)；5.06(m，1H)；6.73(d，1H)；6.88(d，1H)；7.35(m，3H)；7.43(d，1H)；7.73(m，1H)。
b)1-(苯並[b]噻吩-7-基)-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因在氮氣氛下，用甲磺酸(0.7ml，10.7mmol)處理在30ml三氟乙酸中的1-(苯並[b]噻吩-7-基)-2-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]乙醇(3.90g，10mmol)，並將該溶液加熱回流18小時。真空蒸發該溶液，並將殘餘物溶解在二氯甲烷(100ml)中，所得溶液用濃氨水(2×50ml，0.880)、水(100ml)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，乾燥，過濾並蒸發，得到粗產物，為黃/綠色玻璃狀。然後經矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脫劑，得到標題化合物，為淡棕色膠狀物(3.01g，81％)。1H-NMR(CDCl3)[δ，ppm]2.82-2.92(m，2H)；3.13-3.23(m，2H)；3.41-3.55(m，2H)；3.49(s，3H)；3.83(s，3H)；4.66(d，1H)；6.21(s，1H)；7.11(d，1H)；7.37-7.41(m，3H)；7.76(d，1H)。
c)1-(苯並[b]噻吩-7-基)-6-氯-7，8-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因將1-(苯並[b]噻吩-7-基)-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因(1.31g，3.5mmol)溶解在無水二氯甲烷(20ml)中。將該溶液冷卻至-78℃，並通過注射器緩緩加入三溴化硼(14ml，14mmol)。該反應混合物在-78℃保持30分鐘，使其溫熱至0℃，並攪拌2小時。然後將該反應混合物冷卻至-78℃，緩緩加入甲醇(10ml)，並攪拌30分鐘。該反應混合物回流1小時後，真空除去溶劑，得到粗產物。從甲醇中重結晶進行純化，得到標題化合物，為米色固體(0.68g，45％)。熔點185-188℃。C18H16ClNO2S.HBr.H2O的分析(計算值)C48.61(48.61)，H4.27(4.30)，N2.98(3.15)。1H-NMR(CD3OD)[δ，ppm]3.02(t，1H)；3.30-3.38(m，1H)；3.60-3.74(m，3H)；3.89(d，1H)；4.91(d，1*H)；5.97(s，1H)；7.23(d，1H)；7.41(d，1H)；7.45-7.52(m，2H)；7.84(d，1H)。
實施例3a)2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]-1-茚滿-5-基-乙醇向2-茚滿-5-基環氧乙烷(3.38g，21.1mmol)在無水乙腈(20ml)中的溶液中加入2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙胺(2.0g，23.2mmol)，並將該溶液回流20小時。一旦冷卻即形成白色沉澱，過濾收集，並用乙醚洗滌，得到標題化合物，為白色固體(2.85g，36％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.96-2.03(2H，m，CH2-CH2-CH2)，2.50-2.84(10H，m，5×CH2)，3.72(3H，s，CH3O)，3.80(3H，s，CH3O)，4.56(1H，t，J 6.04，H-1)，5.14(1H，寬，NH)和6.94-7.14(5H，m，Ar-H)。該物質無需進一步純化即用於下一步反應。
b)1-茚滿-5-基-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因將2-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]-1-茚滿-5-基-乙醇(2.7g，7.18mmol)溶解在三氟乙酸(50ml)中，向其中加入甲磺酸(0.76g，7.90mmol)。將該反應混合物攪拌回流20小時，然後使其冷卻至室溫。除去溶劑，得到油狀殘餘物，將該殘餘物溶解在二氯甲烷(200ml)中，用氨溶液(0.88M，150ml)、水(2×150ml)、鹽水(100ml)洗滌，並乾燥。除去溶劑，得到粗產物，為白色固體。1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)2.04-3.52(12H，m，6×CH2)，2.55(1H，寬，NH)，3.70(3H，s，CH3O)，3.86(3H，s，CH3O)，4.27(1H，d，H-1)，6.43(1H，s，H-9)，6.88-7.20(3H，m，其他的Ar-H)。該物質無需進一步純化即用於下一步反應。
c)1-茚滿-5-基-6-氯-7，8-二甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因將1-茚滿-5-基-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因(1.3g，3.63mmol)溶解在甲醇(20ml)中，向其中滴加甲醛溶液(37％，1.87ml，23.2mmol)，形成白色沉澱。加入氰基硼氫化鈉(97％，0.92g，14.9mmol)，使大部分固體形成溶液。然後在室溫攪拌該反應混合物3小時。除去溶劑，得到含有無色油和白色固體的殘餘物(3.8g)。該殘餘物經柱色譜純化(石油醚/乙酸乙酯，1∶1，Rf0.25)，得到所需產物，為無色油(1.16g，86％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)2.08(2H，t，J 7.5，1×CH2)，2.37(3H，s，N-CH3)，2.86-3.54(10H，m，其他的5×CH2)，3.61(3H，s，OCH3)，3.83(3H，s，OCH3)，4.32(1H，d，1-H)，6.26(1H，s，9-H)，6.92-7.22(3H，m，其他的Ar-H)。
d)1-茚滿-5-基-6-氯-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因-7，8-二醇將1-茚滿-5-基-6-氯-7，8-二甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因(1.03g，2.77mmol)溶解在無水二氯甲烷(15ml)中，將其冷卻至-78℃。用25分鐘，向該溶液中滴加BBr3(1.0M二氯甲烷溶液，13.8ml，13.8mmol)。該反應混合物在-78℃攪拌1小時，在0℃攪拌3小時，並在室溫攪拌1小時。再將該反應混合物冷卻至-78℃，並用甲醇(20ml)處理，然後在室溫攪拌過夜。除去溶劑，得到棕色殘餘物。加入甲醇(10ml)，並減壓除去甲醇。該過程重複四次，得到粗產物，為棕色殘餘物，該殘餘物從甲醇/乙醚中重結晶，得到灰白色固體(0.87g，74％)。該物質從甲醇/乙醚中重結晶，得到標題化合物，為灰白色固體(0.53g，45％)，熔點255-257℃(分解)；實測值％C，56.42；％H，5.58；％N，3.14。C20H23BrClNO2的理論值％C，56.55；％H，5.46；％N，3.30。質譜354(m-81)。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.05-3.79(m，6×CH2)，4.60(1H，d，H-1)，6.16(1H，寬，H-9)，6.97-7.28(3H，m，其他的Ar-H)。
實施例4a)1-(苯並[b]噻吩-5-基)-2-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]乙醇將2-氯-3，4-二甲氧基苯基乙胺(7.00g，32.5mmol)和(5-苯並[b]噻吩基)環氧乙烷(5.30g，30mmol)在30ml乙腈中的溶液回流48小時。將反應混合物冷卻至0℃(冰浴)，過濾，並將粗產物從熱乙腈中重結晶，得到標題化合物(4.40g，37％)，為白色結晶固體。熔點137-9℃。1H NMR(CDCl3)[δ，ppm]2.75(m，6H)；3.72(s，3H)；3.79(s，3H)；4.76(m，1H)；6.90(d，1H)；6.99(d，1H)；7.35(d，1H)；7.43(d，1H)；7.73(d，1H)；7.83(s，1H)；7.91(d，1H)。
b)1-(苯並[b]噻吩-5-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因在氮氣氛下，用甲磺酸(0.36ml，5.5mmol)處理在40ml三氟乙酸中的1-(苯並[b]噻吩-5-基)-2-[2-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]乙醇(2.00g，5.1mmol)，並加熱回流18小時。將該溶液真空蒸發，殘餘物溶解在二氯甲烷(100ml)中，並用濃氨水(100mol，0.880)、水(2×100ml)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，乾燥，過濾並蒸發，得到粗產物，為黃/綠色玻璃狀。將粗產物溶解在甲醇(40ml)中，加入甲醛水溶液(2.8ml，37％重量，37mmol)，然後加入氰基硼氫化鈉(1.35g，21mmol)，並攪拌所得溶液18小時。真空除去溶劑，並將殘餘物溶解在鹽酸中(100ml，1M)。該溶液用乙醚(2×100ml)洗滌，並用濃氨水(100ml，0.880)鹼化，該混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合併的提取液用水(2×100ml)和飽和氯化鈉水溶液(150ml)洗滌，乾燥，過濾並真空濃縮。然後經矽膠柱色譜純化，用乙醚作洗脫劑，得到標題化合物，為白色固體(640mg，34％)。1H-NMR(CDCl3)[δ，ppm]2.35(m，1H)；2.39(s，3H)；2.85-2.98(m，2H)；3.13(m，2H)；3.31(m，1H)；3.56(s，3H)；3.83(s，3H)；4.47(d，1H)；6.25(s，1H)；7.11(d，1H)；7.37-7.41(m，3H)；7.76(d，1H)。
c)1-(苯並[b]噻吩-5-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二羥基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因將1-(苯並[b]噻吩-5-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因(470mg，1.2mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中。將該溶液冷卻至-78℃，並通過注射器緩緩加入三溴化硼(6ml，6mmol)。將反應混合物在-78℃保持60分鐘，使其溫熱至0℃，並攪拌2小時。然後將該反應混合物冷卻至-78℃，緩緩加入甲醇(40ml)，並攪拌30分鐘。真空除去溶劑後，經矽膠柱色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9)作洗脫劑，得到標題化合物，為黃色固體(127mg，30％)。1H-NMR((CD3)2SO)[δ，ppm]2.29(s，3H)；2.4(m，1H)；2.95-3.12(m，4H)；3.30-3.4(m，3H)；3.89(d，1H)；4.38(d，1*H)；6.09(s，1H)；7.21(dd，1H)；7.44(d，1H)；7.68(s，1H)；7.74(d，1H)；7.96(d，1H)。
d)1-(苯並[b]噻吩-5-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二羥基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因一鹽酸鹽將1-(苯並[b]噻吩-5-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二羥基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因(111mg，0.31mmol)溶解在無水乙醚(30ml)和無水氯仿(6ml)的混合物中。該溶液用在無水乙醚(12ml，24mml)中的2N鹽酸處理，並攪拌5小時。將該反應混合物過濾，粗產物從甲醇/乙醚中重結晶，得到標題化合物，為淡黃色固體(95mg，78％)。熔點＞220℃(分解)，1H-NMR((CD3)2SO)[δ，ppm]2.82(s，3H)；2.9-3.0(m，2H)；3.5-3.6(m，2H)；3.7(m，1H)；3.84(d，1H)；4.87(d，1H)；5.89(s，1H)；7.23(dd，1H)；7.52(d，1H)；7.77(s，1H)；7.84(d，1H)；8.10(d，1H)；9.04(s，OH)；9.40(s，OH)；11.15(寬單峰，HCl)。C19H18NO2ClS.HCl的計算值C，57.71；H，4.85；N，3.54；C1，17.70。實測值C，55.51；H，5.18；N，3.08；Cl，17.66。
實施例5a)1-(苯並[b]呋喃-7-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因將1-(苯並[b]呋喃-7-基)-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因(0.96g，2.7mmol)溶解在甲醇(25ml)中，加入甲醛水溶液(1.6ml，37％重量，21mmol)，然後加入氰基硼氫化鈉(0.75g，12mmol)，並將所得溶液攪拌24小時。將該溶液真空濃縮，並將殘餘物溶解在二氯甲烷(100ml)中，並且該溶液用水(2×100ml)和飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌，乾燥，過濾並真空濃縮。經矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脫劑，得到標題化合物，為淡橙色的膠狀物(0.88g，88％)。1H-NMR(CDCl3)[δ，ppm]2.34(m，1H)；2.37(s，3H)；2.96(m，1H)；3.07(m，1H)；3.18(m，1H)；3.45(s，3H)；3.81(s，3H)；4.84(d，1*H)；6.10(s，1H)；6.78(d，1H)；7.06(d，1H)；7.23(m，1H)；7.53(dd，1H)；7.58(d，1H)。
b)1-(苯並[b]呋喃-7-基)-3-甲基-6-氯-7，8-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因將1-(苯並[b]呋喃-7-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因(0.52g，1.4mmol)溶解在無水二氯甲烷(15ml)中。將該溶液冷卻至-78℃，並通過注射器緩緩加入三溴化硼(6ml，6mmol)。該反應混合物在-78℃保持1小時，使其溫熱至0℃，並攪拌2小時。然後將該反應混合物冷卻至-78℃，緩緩加入甲醇(10ml)，並攪拌1小時，然後在室溫攪拌18小時。真空除去溶劑，得到粗產物。經矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脫劑，並從丙-2-醇/乙醚中重結晶，得到標題化合物，為暗黃色固體(100mg，17％)。C19H18ClNO3.HBr.1.5H2O的分析(計算值)C50.58(50.51)H4.78(4.90)N2.78(3.10)。1H-NMR((CD3)2SO)[δ，ppm]2.51(s，3H)3.02(t，1H)；3.30-3.38(m，1H)；3.60-3.74(m，3H)；3.89(d，1H)；5.03(d，1*H)；5.82(s，1H)；7.05(d，1H)；7.20(d，1H)；7.36(m，1H)；7.72(m，1H)；8.00(d，1H)。
實施例6a)1-(苯並[b]噻吩-7-基)-3-甲基-6-氯-7，8-二羥基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因將1-(苯並[b]噻吩-7-基)-6-氯-7，8-二羥基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並吖庚因氫溴酸鹽(180mg，0.4mmol)懸浮在無水甲醇(5ml)中，加入甲醛水溶液(0.2ml，37％重量，2.7mmol)，然後加入氰基硼氫化鈉(0.10g，1.6mmol)，得到澄清的無色溶液。攪拌該溶液18小時，得到白色懸浮液。使該懸浮液冷卻至0℃，加入氫溴酸(1ml，48％重量)，得到澄清的溶液，攪拌90分鐘。將該溶液真空蒸發，殘餘物經矽膠柱色譜純化，用氯仿/甲醇(9/1)作洗脫劑，得到標題化合物，為黃色固體(170mg，94％)。1H-NMR((CD3)2SO)[δ，ppm]2.11(t，1H)；2.29(s，3H)；2.80(dd，1H)；2.95(m，2H)；3.18(d，1H)；3.35(m，3H)；4.53(d，1*H)；5.88(s，1H)；7.23(d，1H)；7.46(m，2H)；7.66(d，2H)；7.83(d，1H)。
權利要求
1.通式I的多巴胺D1受體興奮劑化合物 其中R1是氫、滷素、C1-C4烷基或CF3；R2是氫、甲基或3-5個碳原子的低級鏈烯基；R3和R4一起形成呋喃、二氫呋喃、噻吩、二氫噻吩、環戊烷或環己烷環並且R5是氫，或者R4和R5一起形成呋喃、二氫呋喃、噻吩、二氫噻吩、環戊烷或環己烷環並且R3是氫；R6是氫、滷素、CF3、CN、NO2或NH2；R7是氫、滷素、CF3、CN、NO2或NH2；其中不包括其中R1＝H、R2＝H並且R4和R5一起形成環己烷環的化合物。
2.藥物組合物，含有權利要求1的化合物或其鹽作為活性成分，以及任選地含有生理可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
3.用於治療或預防神經變性疾病的權利要求1的化合物。
4.權利要求1的化合物在製備治療神經變性疾病的藥物中的用途。
5.治療神經變性疾病的方法，包括給患有所述疾病的患者施用有效量的權利要求2的組合物。
全文摘要
本發明提供了通式(I)的2,3,4,5－四氫－1H－3－苯並吖庚因,其中:R
文檔編號A61K31/55GK1341102SQ0080394
公開日2002年3月20日 申請日期2000年2月17日 優先權日1999年2月17日
發明者G·蒂爾布洛克 申請人:色奈斯有限公司