高分子藥物的控制釋放傳遞系統的製作方法

2023-06-14 14:15:31 2

專利名稱:高分子藥物的控制釋放傳遞系統的製作方法
本發明涉及一種控制高分子藥物釋放的植入組合物。特別是涉及含有藥心和一層均勻的聚合物膜包衣的組合物，該藥心含有生物活性高分子藥物和一種聚合物，該聚合物膜包衣含有均勻分布的水溶性成孔劑。
治療劑量的低分子量藥物的服法習慣上採用簡單的咽下，然而，咽下高分子藥物未必合適。由於在整個時間內所需藥品數目要達到治療劑量，在一片藥中所含濃度很低的情況下，迅速通過身體時不可能提取藥劑。含有高濃度時，在短暫的停留期間，可能釋放出潛在的有害量。另外，胃的酸性環境對藥品是有害的，將會導致變性作用和/或酸解。
雖然服法採用植入法可使某些疑難問題緩和，但要基本上達到高分子藥物的線性釋放還有待解決，這可部分認為是由於在製備限止有效速率的藥物包衣方面的困難引起的。但某些研究已針對改善控制釋放系統。
美國專利3，773，919公開了一種可生物降解的控制釋放的組合物，該組合物有一個高分子抗菌素多肽的藥心，並用聚交酯和它們的乙交酯共聚物作微膠囊包起來。歐洲專利52，510A2同樣也公開了使用合成的可生物降解的聚合物如聚內酯和相關的聚合物的水溶性抗菌素多肽微膠囊。
C
ang在《生物工程學雜誌》，第1卷，25-32頁(1976)中討論了持久釋放酶、激素、菌苗和其它生物製劑的可生物降解的微膠囊，其中，公開了用膠囊包的水溶性蛋白質的幾個實施例，特別是天冬醯胺和胰島素組合物。
在這些參考文獻中，由於聚合物溶解度和可降解性，結果在包衣中形成孔，所以心藥的擴散取決於聚合物包衣的自然孔隙率，並部分取決於膠囊藥物的溶解度。
在《藥物科學雜誌》72卷，第7期，772-775頁(1983)，Kallstrand等人敘述了控制擴散速率的藥物傳遞系統，該系統由多孔包衣膜包覆的可溶性藥心組成。用水溶性成孔劑，如蔗糖，在非水溶性聚合物的有機溶液中，如聚氯乙烯的丙酮溶液中的懸浮液製成包衣。蔗糖在丙酮溶劑中的不溶性，使它在該聚合物溶液中以懸浮粒子存在。遺憾的是，在形成包衣時，這些粒子有形成較大的凝聚體的傾向。當這些凝聚體在水環境中瀝濾時，形成不均勻的多孔結構。
本發明的一個重要目的是提供一種在皮下基本上隨時間以恆速釋放生物活性高分子藥物的組合物。
本發明的另一個目的是提供一種由與身體組織相容的材料構成的高分子藥物傳遞系統，該材料可用一般技術製備，基本上不影響高分子藥物的理想的性質。
根據這些目的，本發明提供一種適合於植入的組合物，該組合物提供高分子藥物的控制釋放，所述組合物包括(ⅰ)高分子藥物和非水溶性聚合物的藥心，和(ⅱ)均勻成孔的外層聚合物膜。上述聚合物膜是用一種溶液塗敷上述藥心形成的，該溶液由(a)有機溶劑，(b)非水溶性高分子量聚合物，和(c)水溶性成孔劑組成。另一方面，本發明涉及製備上述組合物的方法以及用上述組合物治療動物的方法。
本發明廣泛涉及由藥物或聚合物的藥心和聚合物膜包衣製成的高分子藥物傳遞系統，該包衣膜在水環境中產生均勻的孔隙。藥心中的聚合物可能起結合劑作用，和/或包衣載體的惰性填料的作用。本發明的控制釋放系統，即使用低溶解度的藥物，結果也產生基本上均勻的日治療劑量的高分子藥物。因此，本發明的組合物減輕了現有技術組合物的特性-高分子藥物無規律釋放的問題。
本發明中使用的「高分子藥物」這個詞具有廣泛的含義，意思是指各種藥物，即一種影響特殊體組織或功能的活性物質，其分子量大於約2000。在該分子量範圍內的某些藥物，如甾族化合物、組合劑和胰島素，其特徵是隨著溶解度的降低趨向於凝聚。適宜的藥物包括內分泌劑、化學治療劑、抗菌素、抗藥物添加劑、腫瘤治療劑，抗真菌劑、抗肺失去功能劑、酶及影響中樞神經系統的高分子蛋白質，但並不限於這些。較好的高分子藥物包括天然和重組生物活性蛋白質及其類似物，例如，(1)生長激素及其類似物，(2)胰島素及胰島素狀生長因子，如生長調節素及其類似物，和(3)由激素衍生的其他腦垂體，如催乳激素及其類似物。特別好的高分子藥物包括天然的豬生長激素及其重組類似物，如歐洲專利局申請號83305717.7，申請日1983年9月26日，1984年4月4日公開，公開號0104920中敘述的方法生產的δ-7(Ser)豬生長激素。
藥心中的非水溶性聚合物為高分子藥物提供載體結構，也可起結合劑的作用。該聚合物也可起藥品釋放的二次控制作用。該聚合物能從生物可降解的、生物可相容的聚合物，如聚乳酸，或從非生物可降解的、生物可相容的聚合物，如聚乙烯和聚醋酸乙烯及它們的共聚物中選擇，該共聚物中醋酸乙烯含量在約10%和約90%(重量)之間。在此使用的生物可降解的聚合物在生理液體中的降解速率一般低於藥物溶解速率。因此，藥物有效的表面積主要與藥心結構內的瀝濾程度有關。用於本發明的其它可相容的聚合物是乙基纖維素和聚己酸內酯，還有其它一些物質，對本技術領域：
的技術人員是顯而易見的。
藥心中的藥物和所選用的聚合物的相對量不是關鍵的，一般根據採用的高分子藥物、所需劑量和組合物的大小限制這些因素來選擇。例如，人們已經發現，藥心中藥物濃度低時，藥物隨時間的累積釋放較大，藥物濃度高的藥心中藥物的凝聚，降低了藥物的表觀溶解度，從而限制了藥心藥物的擴散。
對於任何種類的藥物，本技術領域：
的技術人員可使用常規劑量滴定試驗，很容易地測出適當的藥心濃度。然而，一般說來，藥心含有約10%至約90%(重量)的藥物，通常，最好含有約30%到約70%(重量)的藥物。
本發明可使用幾種已知的藥心成形方法，例如，使用在美國專利2，987，445中所公開的壓縮設備，把藥物和聚合物的乾燥混合物壓製成丸;如Langer等人在《自然(Nature)》，263，797-799，(1976)中透露，把一種已溶解的聚合物的凝膠狀溶液造型，隨後真空乾燥，形成聚合物基質，本發明不限於任何種類的技術。在壓製成丸的方法中，可通過冷凍乾燥藥物顆粒在聚合物有機溶液中的懸浮液，來製備高分子藥物和聚合物的複合顆粒。然後，使用有效的壓縮設備，把複合的冷凍乾燥過的顆粒壓製成丸。在此，被稱為丸的藥心形狀不是關鍵的，任何適合於植入的外形都可使用。
在本發明中，高分子藥物基本上以恆速(線性速度)控制傳遞，這主要是由藥心周圍的聚合物包衣膜的獨特的物理性質引起的。本發明的植入組合物使用一種非水溶性的高分子量聚合物包衣，該包衣中有一種均勻的或均相分布的水溶性成孔劑。由於使用的成孔劑既可溶於用於包衣的有機溶劑中，亦可溶於因植入所遇到的水液體中，所以成孔劑在包衣中分布極好。成孔劑在有機溶劑和水中的共溶解度是關鍵，也是本發明的基本特徵。成孔劑在植入後的溶解作用，產生通過聚合物包衣膜的均勻分散的微孔槽，這種均勻的槽結構有助於從藥心中均勻地釋放藥物。
聚合物膜包衣由非水溶性的生物相容的聚合物製成。合適的物質包括聚乳酸、乙基纖維素、聚己酸內酯和聚甲基丙烯酸酯。還有其它適宜於聚合物包衣的物質將由本技術領域：
的技術人員來確認。
包衣最好由高分子量(大於2000)聚合物製成。這樣的聚合物隨著分子量的增加機械耐久性增加。但分子量超過約10000時，幾乎不提供別的優點。
根據成孔劑的生物相容性、在有機溶劑中的溶解度，以及在水中的溶解度和溶解速率來選擇成孔劑。當一種水溶性成孔劑如蔗糖與成孔劑不溶解的有機溶劑結合使用時，成孔劑趨向於凝聚，從而妨礙成孔劑在隨後形成的包衣膜內的均勻分布。植入後，成孔劑從非均相包衣膜中相繼溶解，產生不均勻的槽結構，導致無規律釋放高分子藥物。通過使用成孔劑和有機溶劑的適當結合，這樣，成孔劑可溶解在水中和常用來製備包衣藥物(植入)的有機溶劑中，本發明避免了以前提到過的方法和組合物所遇到的上述問題，結果形成均勻成孔的外層聚合物膜。
分子量低於約2000，最好低於約1000的成孔劑，一般稱為低分子量成孔劑，其溶解速度比分子量較高的成孔劑更快。由於藥物的控制釋放取決於通過包衣膜孔的擴散，成孔劑的迅速溶解是理想的特性。
適合於本發明使用的成孔劑包括酒石酸二甲酯和酒石酸二乙酯，檸檬酸較低級份酯，如檸檬酸單乙基酯和二乙基酯，和檸檬酸酯類，如檸檬酸三甲酯。這些成孔劑在有機包衣溶劑和植入所遇的水液體中呈現出所需的潛溶性，適合於本發明的其它成孔劑對本技術領域：
的技術人員將是顯而易見的。
成孔劑可加到包衣配方中，其範圍為包衣聚合物重量的約1%到約60%。例如，加入酒石酸二甲酯，濃度範圍在包衣聚合物重量的約20%和約50%之間，能得到良好結果。一般說來，成孔劑的濃度越高，產生的包衣孔隙就越多，因此釋放速率也就越高。用於本發明中的能共同溶解包衣膜聚合物和有足夠揮發度的成孔劑的公認的有機溶劑包括烴類、氯代烴類、醚類、酯類、酮類、醇類及其它，但並不限於這些。這些溶劑的特例包括甲苯、醋酸乙酯、丙酮、二氯甲烷和乙醇。溶劑僅僅起包衣的賦形劑作用，並通過如蒸發從組合物中除掉。
包衣溶液可用於組合物藥心，並用本技術領域：
中通常採用的技術使溶劑蒸發。例如，Goodhart等人在《製藥技術》，65-71頁(1984)中透露了在流化床中，均勻分批噴霧藥心的方法。為控制均勻的包衣，通常也可採用本技術領域：
中確認的任何其他方法。把包衣用於藥心的方法不是關鍵的。
植入的藥物的釋放速度取決於包衣中成孔劑的濃度和包衣的總厚度。一般釋放速度與成孔劑的濃度成正比例，與包衣厚度成反比例。正如早已指出的，藥心中藥物的濃度也是一個因素。選擇適當的參數是本技術領域：
的一般技術。
採用傳統的噴霧技術製得的包衣，由於室內條件的波動，包衣的總重量有很大變化，因此，為了保證質量均勻，必需控制環境條件。在本技術領域：
範圍內，選擇包衣技術和加工條件是很容易的事。
可使用任何已知的植入技術，把本發明的組合物給動物下藥，如皮下、肌肉和腹膜植入，或注入體脂肪堆積處。植入組合物，最好採用任何被確認的技術皮下植入到動物體內。可從動物體內隨時取出植入的組合物，這取決於所應用的特定的藥物。用這種方法治療的動物包括哺乳動物，如牛、綿羊、山羊、豬及其它，和禽類，如家禽，但並不限於這些動物。
本發明的組合物及製備方法的具體實施例敘述於下，但並不限止本發明的範圍。
實施例1在這個實施例中，把含有高分子藥物溶菌酶的組合物成形成固態園柱形藥心，再用各組分組成的合適的溶液噴霧，形成均勻的聚合物膜包衣。溶菌酶溶解在去離子水中，濃度為10毫克/毫升，並用稀鹽酸將PH值調節到7.4，然後將此溶液過濾、消毒並凍幹。凍幹的固體與去離子水混合，保持蛋白質與水的重量比大約在55∶45，並再次凍幹。把得到的粉末懸浮在聚乳酸(分子量約50000)的丙酮溶液中。在室溫下，在真空乾燥器內將丙酮蒸發，得到溶菌酶和聚乳酸的粗的顆粒混合物(複合物)。然後將混合物在Stokes機器內壓製成丸，得到園柱形的丸，每丸重約110毫克，直徑為4.0毫米，長約為8.1毫米。
然後，把藥丸放在一扁平的空心針的針尖上，並保持真空，將針裝配件與旋轉該裝配件的馬達連接，使丸的表面全部暴露在噴霧器內。
把聚乳酸溶解在丙酮中製備包衣溶液，得到3%(重量)濃度的溶液。然後把成孔劑酒石酸二甲酯溶解在聚乳酸-丙酮溶液中。為了使藥心得到不同的包衣厚度，使用Paasche空氣電刷，採用各種不同的時間，把聚乳酸和酒石酸二甲酯的丙酮溶液噴塗在丸上。
實施例2藥心中藥物的濃度、塗敷時間(即包衣厚度)和包衣中成孔劑濃度的改變都會影響高分子藥物的最終釋放速率。下面的表1列出了採用較好的設備條件製得的組合物得到的藥物釋放數據。該表列出了一組合物的藥物釋放數據，該組合物有-含有60%(重量)溶菌酶和40%聚乳酸的藥心，用聚乳酸和酒石酸二甲酯的丙酮溶液塗敷，酒石酸二甲酯作成孔劑。該包衣溶液含有41%(重量)的酒石酸二甲酯。用實施例1中敘述的方法包衣。如表中數據所示，在從約6天開始的約兩周內獲得穩定的、基本上呈線性的藥物釋放速率。
因為藥物的控制釋放很大程度上取決於成孔劑在水中的溶解度，也就取決於有效的足夠的水溶劑，組合物在身體中的位置將大大影響隨時間產生的孔隙度。由於不完全形成孔，因此在頭兩天到五天內的累積釋放數據開始可能會使人懷疑。
擴大試驗後發現，用相似的高分子藥物濃度，相似的包衣噴霧時間，且包衣中成孔劑濃度相似，在同一天塗敷的藥心具有極好的耐久性。
實施例3使用實施例1中陳述的方法和材料，當藥心中溶菌酶的濃度從大約45%增加到約75%(重量)時，累積百分釋放量(約24天後)下降5倍，累積釋放從約37.8%下降到約7.4%。在這些試驗中，塗敷時間固定在120秒，作為成孔劑使用的酒石酸二甲酯在聚乳酸丙酮溶液中的濃度為35%(重量)。
實施例4使用實施例1中陳述的方法和材料，所不同的是，藥心中溶菌酶的濃度為60%，包衣中成孔劑酒石酸二甲酯的濃度為25%，塗敷時間從42秒增加到90秒。試驗23天後，與累積釋放為45%的較厚的包衣(塗敷時間為90秒)相比，較薄的包衣(塗敷時間為42秒)累積釋放為62%。
實施例5按照實施例1中陳述的方法和材料生產控制釋放組合物，使用的溶菌酶的濃度為60%，塗敷時間為90秒鐘，成孔劑的濃度從25%(重量)增加到41%(重量)，結果累積釋放百分數(大約30天後)從約30%增加到約54%。
由於本發明的變化對本技術領域：
的技術人員是顯而易見的，所以只想用從屬權利要求
的範圍來限止本發明。
表1 釋放數據經過的時間 日釋放 累積釋放 累積釋放(天數) (毫克) (毫克) (%)1.03 1.00±1.85 1.04 1.572.04 1.82±2.94 2.87 4.343.05 3.06±2.50 4.95 7.504.30 1.74±1.58 7.14 10.815.23 1.61±1.27 8.64 13.095.91 1.45±0.89 9.63 14.596.79 1.45±0.83 10.91 16.527.68 1.73±0.96 12.45 18.858.66 1.48±0.60 13.91 21.059.66 1.47±0.38 15.38 23.2810.83 1.52±0.23 17.15 25.9611.88 1.57±0.17 18.80 28.4612.69 1.61±0.13 20.10 30.4213.68 1.49±0.17 21.58 32.6514.68 1.50±0.17 23.07 34.9115.63 1.34±0.24 24.35 36.8516.70 1.22±0.24 24.66 38.8317.66 1.21±0.20 26.83 40.6018.74 1.16±0.25 28.08 42.5019.67 1.08±0.25 29.08 44.0120.67 0.91±0.19 29.99 45.38
(續)經過的時間 日釋放 累積釋放 累積釋放(天數) (毫克) (毫克) (%)21.77 0.81±0.18 30.88 46.7422.67 0.74±0.12 31.55 47.7623.68 0.65±0.13 32.21 48.7624.75 0.57±0.11 32.82 49.6825.68 0.53±0.10 33.31 50.4326.68 0.48±0.09 33.79 51.1527.68 0.66±0.05 34.45 52.1628.62 0.61±0.03 35.02 53.0229.64 0.44±0.11 35.47 53.7030.61 0.47±0.02 35.93 54.4031.75 0.40±0.10 36.39 55.1032.76 0.36±0.10 36.75 55.6533.61 0.33±0.08 37.03 56.0834.60 0.36±0.03 37.39 56.6權利要求
1.一種適合於植入的組合物，該組合物提供高分子藥物的控制釋放，所述組合物包括一個高分子藥物和非水溶性聚合物的藥心，和一種均勻成孔的外層聚合物膜，所述的膜是用(a)，(b)和(c)組成的溶液塗敷所述藥心形成的，(a)有機溶劑，(b)非水溶性高分子量聚合物，和(c)水溶性成孔劑。
2.根據權利要求
1的組合物，其中，所述的高分子藥物是一種天然的或重組的生物活性蛋白質及其類似物。
3.根據權利要求
2的組合物，其中，所述的蛋白質是天然的豬生長激素或其重組類似物。
4.根據權利要求
1的組合物，其中，所述高分子藥物的分子量至少為約2000。
5.根據權利要求
1的組合物，其中，所述藥心聚合物選自聚乳酸、乙基纖維素和聚己酸內酯。
6.根據權利要求
1的組合物，其中，所述水溶性成孔劑選自酒石酸二甲酯和酒石酸二乙酯。
7.根據權利要求
1的組合物，其中，在所述聚合物膜中的所述非水溶性高分子量聚合物選自聚乳酸、乙基纖維素和聚己酸內酯。
8.製備控制釋放的組合物的一種方法，該方法包括(a)把一種高分子藥物和非水溶性聚合物的混合物製成丸;(b)用(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)組成的溶液塗敷所述的丸，(ⅰ)有機溶劑，(ⅱ)非水溶性高分子量聚合物，和(ⅲ)水溶性成孔劑;和(c)蒸發所述有機溶劑。
9.根據權利要求
8的方法，其中，所述高分子藥物是一種天然的或重組的生物活性蛋白質或其類似物。
10.根據權利要求
9的方法，其中，所述蛋白質是天然的豬生長激素或其重組類似物。
11.根據權利要求
8的方法，其中，所述高分子藥物的分子量至少為約2000。
12.根據權利要求
8的方法，其中，所述藥心聚合物選自聚乳酸、乙基纖維素和聚己酸內酯。
13.根據權利要求
8的方法，其中，所述水溶性成孔劑選自酒石酸二甲酯和酒石酸二乙酯。
14.根據權利要求
8的方法，其中，在所述聚合物膜中的所述非水溶性高分子量聚合物選自聚乳酸、乙基纖維素和聚己酸內酯。
15.用權利要求
1的控制釋放組合物治療動物的一種方法，其中，所述組合物是在所述動物內皮下植入。
16.用權利要求
2的控制釋放組合物治療動物的一種方法，其中，所述組合物是在所述動物內皮下植入。
17.用權利要求
3的控制釋放組合物治療動物的一種方法，其中，所述組合物是在所述動物內皮下植入。
18.用權利要求
4的控制釋放組合物治療動物的一種方法，其中，所述組合物是在所述動物內皮下植入。
19.用權利要求
6的控制釋放組合物治療動物的一種方法，其中，所述組合物是在所述動物內皮下植入。
20.用權利要求
7的控制釋放組合物治療動物的一種方法，其中，所述組合物是在所述動物內皮下植入。
專利摘要
一種控制釋放植入組合物，該組合物包括一個含有高分子藥物和非水溶性聚合物的藥心和一均勻的外層聚合物膜，該膜是用由非水溶性聚合物和水溶性成孔劑組成的有機溶液塗敷所述藥心而形成的。
文檔編號A61K38/27GK86104226SQ86104226
公開日1987年2月25日 申請日期1986年5月24日
發明者穆罕默德·D·沙拉蒂, 卡利戴庫裡奇·N·西瓦拉馬克裡希南 申請人:國際礦物和化學公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan