一種銀杏達莫注射液製劑及製備工藝的製作方法
2023-06-14 10:23:36
專利名稱：一種銀杏達莫注射液製劑及製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明屬於中西藥結合的藥物製品，特別涉及一種能治療腦血管，心血管性疾病的銀杏達莫注射液的製劑及製備工藝。
背景技術：
腦血管性疾病是危害人類健康的主要疾病之一，也是危害人類生命與健康的常見病和多發病，具有發病率高、致殘率高、死亡率高和復發率高的特點，是中年人致死和致殘的主要疾病。由於老年人口的不斷增加和生活水平的提高，腦血管病的發病率仍在不斷上升。在腦血管性疾病當中又以缺血性血管疾病最為常見，根據腦缺血發生的原因不同可以分為腦血栓形成、腦栓塞及血液動力學障礙引起的腦缺血。在人類各種疾病死因的排序中，腦血管病一直列於前三位之內，缺血性腦血管疾病已經成為人類死亡的主要原因之一。
目前臨床應用的化學藥物製劑，毒副作用較大，而純中藥製劑，療效又不夠迅速確切，中國專利申請「銀杏達莫凍乾粉針劑及其製備方法」申請號200310119120.5，「一種注射用銀杏達莫粉針劑及其製備方法」申請號200410039123.2公開了一種中西結合的銀杏達莫藥品，該粉針劑製作工藝複雜，沒有根本解決穩定性差、保質期短、內溶物容易析出及缺乏臨床應用的問題。
發明內容
本發明的目的是研製一種銀杏達莫注射液的製劑及製備工藝，該製劑是將銀杏葉提取物與雙嘧達莫Dipyridamole，化學式C24H40N8O4相融合，用常規方法工藝製備的中西藥結合的藥物製品，旨在提供一種能治療腦血管，心血管性疾病，使用安全，有效，無副作用，製備簡單成本低，穩定性好的複方製劑。
本發明的特徵在於，銀杏達莫注射液製劑由如下主輔料按合理配比合成銀杏葉提取物(按銀杏總黃酮計)，雙嘧達莫，乙醇，山梨醇，丙二醇，聚山梨酯80，亞硫酸氫鈉。
銀杏達莫注射液工藝處方(1000ml)，按重量百分比國家標準的銀杏葉提取物(以銀杏總黃酮計)0.08～0.11％，0.8～1.1g雙嘧達莫0.02～0.05％，0.2～0.5g輔料乙醇3～5％，30～50ml山梨醇3～5％，30～50g丙二醇9～11％，90～110ml聚山梨酯80，0.4～0.7％，4～7ml亞硫酸氫鈉0.08～0.11％，0.8～1.1g注射用水60～90％，600～900ml製備工藝在經處理好的不鏽鋼配製容器中加入乙醇30～50ml和銀杏葉提取物0.8～1.10g，並加入丙二醇90～110ml充分攪拌，使溶解，得A液。
在另一處理好的容器中加配製用量600～900ml的注射用水，加入雙嘧達莫0.2～0.5g山梨醇30～50g亞硫酸氫鈉0.8～1.10g充分攪拌，加入聚山梨酯80(4～7m1)調節PH值3.0～5.0得B液。
在攪拌的條件下，將溶液B緩緩加入A液中，得黃色至棕黃色溶液，按0.1～0.15％加入活性炭吸附攪拌10～40分鐘，用0.2～0.65μm的微孔濾膜過濾至潔淨的容器中，補加注射用水至全量1000m1，調PH值3.0～5.0在無菌條件下灌裝，封口。100～110℃條件下滅菌30～45分鐘。即得銀杏達莫注射液。
本處方闡明了銀杏葉提取物是含內酯性成分，極性低與雙嘧達莫不容易融合，採用加入不同的增溶劑，助溶劑，表面活性劑在不同用量下使融合。
本工藝採用了冷配的方法溫度控制在-4～10℃，使藥物融合更穩定。
本處方採用的輔料符合國家標準，並在用量上合理化。
本發明的藥理作用是，本品中銀杏總黃酮具有擴張冠脈血管、腦血管，改善腦缺血產生的症狀和記憶功能。雙嘧達莫抑制血小扳聚集，高濃度(50μg/ml)可抑制血小板釋放。作用機制可能為(1)抑制血小板、上皮細胞和紅細胞攝取腺苷，治療濃度(0.5～1.9μg/dl)時該抑制作用成劑量依賴性。局部腺苷濃度增高，作用於血小板的A2受體，刺激腺苷酸環化酶，使血小板內環磷酸腺苷(cAMP)增多。通過這一途徑，血小板活化因子(PAF)、膠原和二磷酸腺苷(ADP)等刺激引起的血小板聚集受到抑制。
(2)抑制各種組織中的磷酸二酯酶(PDE)。治療濃度抑制環磷酸鳥苷磷酸二酯酶(cGMP-PDE)，對cAMP-PDE的抑制作用弱，因而強化內皮舒張因子(EDRF)引起的cGMP濃度增高。
(3)抑制血栓烷素A2(TXA2)形成，TXA2是血小板活性的強力激動劑。
(4)增強內源性PGI2的作用。
本品能減慢麻醉貓和犬心率，對貓冠脈結紮所致心肌缺血有明顯防治作用，並能縮小心肌梗死範圍。
大鼠長期毒性實驗表明，3個劑量組(人用量的125倍、62.5倍及31.25倍)腹腔注射給藥30天，未見毒性反應。
藥代動力學血漿半衰期(t1/2)為2～3小時。與血漿蛋白結合率高。在肝內代謝，與葡萄糖醛酸結合，從膽汁排泌。
適應症適用於預防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病。
用法用量靜脈滴注。成人一次10～25ml，加入0.9％氯化鈉注射液或5％～10％葡萄糖注射液500ml中，一日2次。
本發明達到的有益效果是，銀杏達莫注射液適用於預防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病。由於其主要成分為銀杏黃酮甙，萜類內酯(銀杏萜內酯、白果內酯)，雙嘧達莫等。萜類內酯是銀杏提取物主要有效成分，具有拮抗血小板活化因子，加快神經遞質更新，降低血粘度，減少紅細胞聚集等作用。銀杏黃酮甙是氧自由基的捕捉劑和清除劑，參與清除超氧陰離子，抑制脂質過氧化反應，從而起到保護腦細胞的作用。該藥具有療程短，見效快，無毒副作用及價格適中等諸多優點，值得在臨床推廣應用。因此，開發本品，必將具有較大社會意義及經濟效益。
具體實施例方式
銀杏達莫注射液工藝處方(1000ml)
銀杏葉提取物(銀杏總黃酮含量符合國家標準)0.8g雙嘧達莫0.2g輔料乙醇50ml山梨醇50g丙二醇100ml聚山梨酯80，4ml亞硫酸氫鈉1g注射用水794ml製備工藝在經處理好的不鏽鋼配製容器中加入乙醇50ml和銀杏葉提取物0.8g，並加入丙二醇100ml充分攪拌，使溶解，得A液。
在另一處理好的容器中加配製用量794ml的注射用水，加入雙嘧達莫0.2g山梨醇50g亞硫酸氫鈉1g充分攪拌，加入聚山梨酯80(4ml)調節PH值5得B液。
在攪拌的條件下，將溶液B緩緩加入A液中，得黃色至棕黃色溶液，按0.1％加入活性炭吸附攪拌20分鐘，用0.5μm的微孔濾膜過濾至潔淨的容器中，補加注射用水至全量1000ml，調PH值5在無菌條件下灌裝，封口。110℃條件下滅菌40分鐘。即得銀杏達莫注射液。
採用了冷配的方法溫度控制在4℃，使藥物融合更穩定。
採用的輔料符合國家標準。
臨床應用1.通過75例急性腦梗死患者應用銀杏達莫注射液治療前後對比觀察，同時監測腦血流量、血流變、血脂系列水平、凝血常規及不良反應等觀察銀杏達莫注射液治療急性腦梗死患者的療效及不良反應。結果應用銀杏達莫注射液有效率可達89.33％，患者的耐受性好，不良反應少。
2.為探索銀杏達莫注射液對急性腦梗死的療效，將62例急性腦梗死患者隨機分成治療組和對照組，每組31例，對照組予低分子右旋糖酐、阿司匹林作治療，治療組在此基礎上加用銀杏達莫注射液。採用腦卒中臨床療效評定標準進行療效評定，並觀察治療前後血流動力學指標的改變。結果治療組總有效率87.1％，明顯高於對照組(p＜0.05)單位值。治療組治療後患者全血黏度、血漿黏度、還原黏度、紅細胞聚集指數較治療前明顯降低。結論為銀杏達莫注射液對急性腦梗死有較好的療效。
3.為評價銀杏達莫注射液治療急性心肌梗塞(AMI)的預後及對血液流變學指標的影響。將AMI30例予銀杏達莫注射液25ml，每日1次靜滴，15天為1療程，進行療效評價，並對比觀察治療前後血液流變學的指標變化。結果治療後全血比粘度、血漿比粘度明顯下降，血小板聚集率及紅細胞壓積下降明顯。結論銀杏達莫注射液可顯著改變血液流變學狀態，而這種改變將有利於提高AMI的預後，有效預防再梗塞的發生。
4.將58例確診2型糖尿病並發冠心病的患者隨機分為治療組30例和對照組28例，治療組除常規治療外，加用銀杏達莫注射液20ml靜脈滴注，每日1次，14天1療程，用藥1個療程。對照組常規用藥。觀察兩組臨床症狀、心電圖、內皮素、血脂、血糖等指標，觀察銀杏達莫注射液治療2型糖尿病並冠心病的臨床療效。結果治療組在臨床症狀、心電圖等指標的改進方面均優於對照組。銀杏達莫注射液治療2型糖尿病並發冠心病安全可靠，療效確切。
5.為研究銀杏達莫注射液對糖尿病周圍神經病變的治療效果，將糖尿病病人隨機分成兩組，銀杏達莫注射液治療組(80例應用杏丁注射液20ml配入0.85％生理鹽水中)，對照組(40例應用複方丹參注射液10ml配入0.85％生理鹽水中)。治療期為21d。觀察病人肢端末梢的感覺變化情況及體感誘發的變化情況。結果銀杏達莫注射液治療組病人總有效74例(92.5％)，有效31例(38.75％)，顯效43例(53.7％)，無效6例(7.1％)；對照組總有效16例(40％)，顯效7例(11.7％)，有效9例(22.5％)，無效27例(67.5％)；治療組效果較好，兩組有效率比較差異有顯著意義(t＝6.25，P＜0.05)單位值。結論為銀杏達莫注射液對糖尿病周圍神經病變病人有恢復神經傳導速度、減輕病人肢端末梢麻木、疼痛等治療作用。
權利要求
1.一種銀杏達莫注射液製劑，其特徵在於，該製劑是將銀杏葉提取物與雙嘧達莫Dipyridamole，化學式C24H40N8O4相融合，用常規方法工藝製備的中西藥結合的藥物製品；銀杏達莫注射液由如下處方按合理重量百分比配製合成銀杏葉提取物(銀杏總黃酮含量符合國家標準)0.08～0.11％，雙嘧達莫0.02～0.05％，輔料乙醇3～5％，山梨醇3～5％，丙二醇9～11％，聚山梨酯80，0.4～0.7％，亞硫酸氫鈉0.08～0.11％，注射用水60～90％。
2.一種如權利要求1所述的銀杏達莫注射液製劑的製備工藝，其特徵在於，配製銀杏達莫注射液1000ml，按重量百分比在經處理好的不鏽鋼配製容器中加入乙醇30～50ml和銀杏葉提取物0.8～1.10g，並加入丙二醇90～110ml充分攪拌，使溶解，得A液；在另一處理好的容器中加配製用量60～90％的注射用水，加入雙嘧達莫0.2～0.5g山梨醇30～50g亞硫酸氫鈉0.8～1.10g充分攪拌，加入聚山梨酯80，4～7ml，調節PH值3.0～5.0得B液；在攪拌的條件下，將溶液B緩緩加入A液中，得黃色至棕黃色溶液，按0.1～0.15％加入活性炭吸附攪拌10～40分鐘，用0.2～0.65μm的微孔濾膜過濾至潔淨的容器中，補加注射用水至全量，調PH值3.0～5.0在無菌條件下灌裝，封口，100～110℃條件下滅菌30～45分鐘，即得銀杏達莫注射液。
3.根據權利要求1所述的銀杏達莫注射液製劑，其特徵在於，該製劑處方闡明了銀杏葉提取物是含內酯性成分，極性低與雙嘧達莫不容易融合，採用加入不同的增溶劑，助溶劑，表面活性劑在不同用量下使融合。
4.根據權利要求1所述的銀杏達莫注射液製劑，其特徵在於，該製劑處方採用的輔料符合國家標準，並在用量上合理化。
5.根據權利要求2所述的銀杏達莫注射液製劑的製備工藝，其特徵在於，改工藝採用了冷配的方法溫度控制在-4～10℃，使藥物融合更穩定。
6.根據權利要求1、2所述的銀杏達莫注射液製劑及製備工藝，其特徵在於，所述的銀杏達莫注射液製劑適用於預防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病，其藥理作用是，本品中銀杏總黃酮具有擴張冠脈血管、腦血管，改善腦缺血產生的症狀和記憶功能，雙嘧達莫抑制血小扳聚集，高濃度(50μg/ml)可抑制血小板釋放。
7.根據權利要求1、2所述的銀杏達莫注射液製劑及製備工藝，其特徵在於，該製劑用法用量靜脈滴注，成人一次10～25ml，加入0.9％氯化鈉注射液或5％～10％葡萄糖注射液500ml中，一日2次。
全文摘要
本發明涉及一種能治療腦血管，心血管性疾病的銀杏達莫注射液的製劑及製備工藝。改製劑由銀杏葉提取物(按銀杏總黃酮計)，雙嘧達莫，乙醇，山梨醇，丙二醇，聚山梨酯80，亞硫酸氫鈉按合理配比合成。該製劑具有療程短，見效快，無毒副作用及價格適中等諸多優點，值得在臨床推廣應用。
文檔編號A61P9/10GK1676160SQ200510000138
公開日2005年10月5日 申請日期2005年1月5日 優先權日2005年1月5日
發明者梁起臣, 喬城 申請人:郭鴻旭