嗎啉甲基萘滿酮用於製備平滑肌解痙劑的用途的製作方法

2023-06-14 11:27:56

專利名稱：嗎啉甲基萘滿酮用於製備平滑肌解痙劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切地說是嗎啉甲基萘滿酮(CY)用於製備平滑肌解痙劑的用途。
背景技術：
CY的化學名稱是嗎啉甲基萘滿酮(3，4-dihydro-2-(4-morpholinylmethyl)-1(2H)-naphthalenone)，該化合物於1977年由Welch，Willard M.；Harbert，Charles A.；Sarges，Reinhard；Stratten，Wilford P.；Weissman，等人成功進行合成，並對其鎮痛活性進行了考察。結果表明，該化合物有較弱的鎮痛活性，但至今未見有關CY舒張平滑肌作用的報導，本發明人經多方面實驗篩選，首次發現該化合物具有平滑肌解痙作用。
嗎啉甲基萘滿酮的化學系統名稱是2-(4-嗎啉甲基)-1-萘滿酮，其合成方法如下 將4.20g(0.028mol)1-萘滿酮，2.50g(0.029mol)嗎啉與10mL無水甲醇混合，用氯化氫飽和甲醇溶液調節pH＝2，再加入2.25g(0.075mol)多聚甲醛，加熱回流6h，冷卻後析出固體，抽濾，用甲醇洗滌，得白色固體，用無水甲醇重結晶，得到3-(4-嗎啉甲基)-1-萘滿酮鹽酸鹽白色固體，產率77.1％.CY易溶於水，不溶於乙醚、乙酸乙酯、環己烷、氯仿，微溶於甲醇、乙醇、丙酮。

發明內容
本發明對嗎啉甲基萘滿酮(CY)提供了治療平滑肌痙攣的用途。
研究表明平滑肌強烈收縮致痙攣可引起多種疾病，如支氣管平滑肌痙攣可致哮喘，胃腸平滑肌痙攣可致腹痛，膽道平滑肌收縮可致膽絞痛，膀胱強烈收縮可致尿頻尿急，子宮平滑肌收縮可能致早產，影響胎兒正常發育，所以研究平滑肌解痙藥有很大的現實意義，對治療哮喘、尿頻、尿急、緩解各種絞痛等疾病均有指導意義和參考價值。
我們的研究表明CY能夠降低家兔離體小腸自發活動的張力和振幅，舒張乙醯膽鹼、氯化鋇、氯化鉀收縮的家兔離體小腸、結腸、膽囊；舒張乙醯膽鹼、氯化鉀收縮的家兔離體膀胱、氣管。CY灌胃給藥可明顯抑制蓖麻油、硫酸鎂、液體石蠟所致的小鼠腹瀉，還可明顯抑制正常小鼠的小腸推進和大腸推進。因此，CY可以用於製備治療平滑肌痙攣的解痙劑。


圖1為CY對致痙劑收縮的家兔離體小腸舒張作用的量效曲線，平均值±標準誤圖2為CY對致痙劑收縮的家兔離體結腸舒張作用的量效曲線，平均值±標準誤圖3為CY對致痙劑收縮的家兔離體膽囊舒張作用的量效曲線，平均值±標準誤圖4為CY對致痙劑收縮的家兔離體膀胱舒張作用的量效曲線，平均值±標準誤。
圖5為CY對致痙劑收縮的家兔離體氣管舒張作用的量效曲線，平均值±標準誤
具體實施例方式一、離體實驗1、動物紐西蘭兔，雌雄兼用，體重2.0～2.5kg，瀋陽藥科大學實驗動物中心提供，合格證號SCXK(遼)2003-0081、儀器(1)HSS-1(B)型恆溫浴槽成都儀器廠(2)RM6240B型多道生理信號採集處理系統成都儀器廠(3)JZJ01型肌肉張力換能器成都儀器廠(4)TG-328A電光分析天平上海天平儀器廠(5)T-500型電子天平常熟雙傑測試儀器廠(6)醫用供氧器河北省冀州市福利醫療器械廠(7)微量移液器上海榮泰生化工程有限公司2、試劑(1)氯化鈉(NaCl)天津市大茂化學試劑廠產品，批號20041121(2)氯化鉀(KCl)瀋陽化學試劑廠產品，批號9908011(3)硫酸鎂(MgSO4·7H2O)開原化學試劑廠產品，批號990201(4)磷酸二氫鈉(NaH2PO4)瀋陽化學試劑廠產品，批號9804012(5)無水氯化鈣(CaCl2)天津市博迪化工有限公司產品，批號20020910(6)碳酸氫鈉(NaHCO3)天津市博迪化工有限公司產品，批號20040406(7)葡萄糖(Glucose)瀋陽化學試劑廠產品，批號2001030811(8)氯化鋇(BaCl2)瀋陽市興東試劑廠產品，批號2000928(9)磷酸氫二鉀(KH2PO4)天津市博迪化工有限公司產品，批號20021231(10)乙醯膽鹼(ACh)北京市東環聯合化工廠產品，批號200411254、實驗方法
4.1對家兔離體小腸自發活動的作用待標本張力穩定後，向浴管中分別加入不同濃度的CY(10-4mol/L、0.3×10-4mol/L、10-3mol/L)0.1ml和溶劑水，觀察並記錄每種濃度下小腸收縮曲線的變化，記錄給藥前、給藥後0、5、10、15、20分鐘時的張力、振幅和頻率的變化。實驗數據以均值±標準差表示，並作配對t檢驗，判定差異的顯著性。
4.2對致痙劑引起的家兔離體小腸、結腸、膽囊、膀胱、氣管收縮的作用待標本張力穩定後，向浴管中加入致痙劑(氯化乙醯膽鹼1mg/ml，氯化鋇10％，氯化鉀60mmol/L)，獲得最大收縮後，充分衝洗組織，加入同濃度的致痙劑再次誘導對照收縮，當與前一次收縮基本一致後，分別累計加入CY(10-5mol/L～10-3mol/L)，記錄量效曲線。以致痙劑的最大收縮幅度為100％，繪製量效曲線，數據以平均值±標準誤表示，並求出EC50。
5、實驗結果(表1～表8，圖1～圖5)，由表和圖可知CY能夠降低家兔離體小腸自發活動的張力和振幅，舒張乙醯膽鹼、氯化鋇、氯化鉀收縮的家兔離體小腸、結腸、膽囊；舒張乙醯膽鹼、氯化鉀收縮的家兔離體膀胱、氣管。
6、7、表1.CY對家兔離體小腸自發活動振幅(g)的影響(x±S)

*p＜0.05**p＜0.01同給藥前相比，Student’s t-test表2.CY對家兔離體小腸自發活動張力(g)的影響(x±S)


*p＜0.05**p＜0.01同給藥前相比，Student’s t-test表3.CY對家兔離體小腸自發活動頻率(次/分)的影響(x±S)


*p＜0.05同給藥前相比，Student’s t-test
表4.CY對致痙劑引起小腸平滑肌痙攣的舒張作用的EC50值(x±S)

表5.CY對致痙劑引起結腸平滑肌痙攣的舒張作用的EC50值(x±S)

表6.CY對致痙劑引起膽囊平滑肌痙攣的舒張作用的EC50值(x±S)

表7.CY對致痙劑引起膀胱平滑肌痙攣的舒張作用的EC50值(x±S)

表8.CY對致痙劑引起氣管平滑肌痙攣的舒張作用的EC50值(x±S)

二、整體實驗1、動物昆明種小鼠，雄性，體重18～22g，瀋陽藥科大學實驗動物中心提供，合格證號SCXK(遼)2003-0082、儀器TG328A分析天平(上海天平儀器廠)；T-500型電子天平(常熟雙傑測試儀器廠)3、試劑(1)鹽酸嗎啡注射液每支規格10mg/ml，瀋陽第一製藥廠，批號002747(2)蓖麻油瀋陽市虎石臺化學試劑廠，批號940805(3)硫酸鎂開原化學試劑廠，批號890201(4)液體石蠟瀋陽市和平化工廠，批號911109(5)活性炭粉天津市大茂化學試劑廠，批號20040305(6)氯化鈉注射液瀋陽志鷹製藥廠，批號040907024、實驗方法4.1對蓖麻油、硫酸鎂、液體石蠟所致腹瀉的作用取體重18～22g健康雄性小鼠50隻，隨機分為5組，每組10隻，標記後稱重，各組分別灌胃蓖麻油(硫酸鈉、液體石蠟)0.2ml/10g，30min後，第一組生理鹽水0.2ml/10g灌胃作為陰性對照；第二組嗎啡0.2ml/10g灌胃作為陽性對照；第三、四、五組分別灌胃給予CY 27.72mg/kg、13.86mg/kg、6.93mg/kg，給藥容量均為0.2ml/10g。給藥後將小鼠分別單個置於鋪有12.5×23.0cm的白色濾紙的塑料鼠籠內，每隔1h換一次墊紙，以正常鼠便為0分，軟便為0.5分，稀便或水樣便為1.0分，計算小鼠腹瀉次數，連續觀察4～5h，統計數據。
4.2對正常小鼠小腸推進的影響取體重18～22g健康雄性小鼠50隻，隨機分為5組，每組10隻，實驗前禁食不禁水20-24h，標記後稱重，第一組生理鹽水0.2ml/10g灌胃作為陰性對照；第二組嗎啡0.2ml/10g灌胃作為陽性對照；第三、四、五組分別灌胃給予CY 27.72mg/kg、13.86mg/kg、6.93mg/kg，給藥容量均為0.2ml/10g，15min後，各組分別灌胃10％活性炭的混懸液0.2ml/10g，再過30min後，小鼠脫臼處死，打開腹腔，分離腸繫膜，剪取幽門至回盲部腸管，將小腸平鋪於玻璃板上，測量腸管長度為小腸總長度，從幽門至炭粉前沿的長度為炭粉峰的移動距離，按照下式計算炭粉推進百分率，統計數據。炭粉移動百分率＝(炭粉移動距離/小腸總長度)×100％。
4.3對正常小鼠大腸推進的影響取體重18～22g健康雄性小鼠50隻，隨機分為5組，每組10隻，實驗前禁食不禁水20-24h，標記後稱重，第一組生理鹽水0.2ml/10g灌胃作為陰性對照；第二組嗎啡0.2ml/10g灌胃作為陽性對照；第三、四、五組分別灌胃給予CY 27.72mg/kg、13.86mg/kg、6.93mg/kg，給藥容量均為0.2ml/10g，15min後，各組分別灌胃10％活性炭的混懸液0.2ml/10g，並將小鼠分別單個置於鋪有12.5×23.0cm的白色濾紙的塑料鼠籠內，觀察並記錄小鼠第一次排出黑便的時間，統計數據。
5、實驗結果(表1～表5)，由表1～表5可知，CY灌胃給藥可明顯抑制蓖麻油、硫酸鎂、液體石蠟所致的小鼠腹瀉，還可明顯抑制正常小鼠的小腸推進和大腸推進。
表1.CY對蓖麻油致腹瀉小鼠腹瀉指數的影響


***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05與NS組比較表2.CY對硫酸鎂致腹瀉小鼠腹瀉指數的影響

***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05與NS組比較表3.CY對液體石蠟致腹瀉小鼠腹瀉指數的影響


***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05與NS組比較表4.CY對正常小鼠小腸推進的抑制作用

***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05與NS組比較表5.CY對正常小鼠大腸腸推進的抑制作用

***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05與NS組比較以上實驗結果說明CY能夠降低家兔離體小腸自發活動的張力和振幅，舒張乙醯膽鹼、氯化鋇、氯化鉀收縮的家兔離體小腸、結腸、膽囊；舒張乙醯膽鹼、氯化鉀收縮的家兔離體膀胱、氣管。CY灌胃給藥可明顯抑制蓖麻油、硫酸鎂、液體石蠟所致的小鼠腹瀉，還可明顯抑制正常小鼠的小腸推進和大腸推進。因此，CY可以用於製備治療平滑肌痙攣的解痙劑。CY可以用於製備治療對各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛藥物、腸易激綜合症藥物、潰瘍性結腸炎引起的胃腸功能紊亂疾病藥物中的應用；用於製備治療各種原因導致的功能性腹瀉藥物中的應用；在製備治療膽囊炎、膽結石、膽囊蛔蟲症引起的膽囊膽道的痙攣性疼痛藥物中的應用；也可在在製備治療膀胱炎、膀胱結石、前列腺炎引起的尿頻尿急等膀胱刺激症狀及小兒遺尿症藥物中的應用；在製備治療輸尿管炎、尿路結石、腎結石引起的腎絞痛藥物中應用；在製備治療各種原因導致的支氣管痙攣引起的哮喘疾病藥物中的應用。
權利要求
1.嗎啉甲基萘滿酮在製備治療各種平滑肌痙攣的解痙劑藥物中的應用，其特徵在於CY在製備治療對各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛藥物、腸易激綜合症藥物、潰瘍性結腸炎引起的胃腸功能紊亂疾病藥物中的應用；在製備治療各種原因導致的功能性腹瀉藥物中的應用；在製備治療膽囊炎、膽結石、膽囊蛔蟲症引起的膽囊膽道的痙攣性疼痛藥物中的應用；也可在在製備治療膀胱炎、膀胱結石、前列腺炎引起的尿頻尿急等膀胱刺激症狀及小兒遺尿症藥物中的應用；在製備治療輸尿管炎、尿路結石、腎結石引起的腎絞痛藥物中應用；在製備治療各種原因導致的支氣管痙攣引起的哮喘疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，是CY用於製備平滑肌解痙劑的用途。在動物離體實驗中，CY能夠降低家兔離體小腸自發活動的張力和振幅，舒張乙醯膽鹼、氯化鋇、氯化鉀收縮的家兔離體小腸、結腸、膽囊；舒張乙醯膽鹼、氯化鉀收縮的家兔離體膀胱、氣管。在整體實驗中，CY灌胃給藥可明顯抑制蓖麻油、硫酸鎂、液體石蠟所致的小鼠腹瀉，還可明顯抑制正常小鼠的小腸推進和大腸推進。因此，可以用於製備治療平滑肌痙攣的解痙劑。如在製備治療對各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛藥物、腸易激綜合症藥物、潰瘍性結腸炎引起的胃腸功能紊亂疾病藥物中的應用；在製備治療各種原因導致的功能性腹瀉等藥物中的應用。
文檔編號A61P1/12GK1736381SQ20051004704
公開日2006年2月22日 申請日期2005年8月11日 優先權日2005年8月11日
發明者付守廷, 胡春, 魏巍, 劉曉平, 宋愛華 申請人:瀋陽藥科大學