製備達蘆那韋和達蘆那韋中間體的方法
2023-06-14 07:17:51
專利名稱：製備達蘆那韋和達蘆那韋中間體的方法
技術領域：
本發明涉及製備達蘆那韋(darunavir)的方法，所述達蘆那韋是非肽蛋白酶抑制劑(PI)，其對於治療潛藏多藥抗性HIV-I變體——對之前已存在的HAART方案沒有反應一的患者的HIV/AIDS是有用的。本發明還涉及製備達蘆那韋中間體的方法，以及涉及通過這種方法獲得的某些新的中間體。
背景技術：
人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)感染由於抗藥菌株的出現仍然是世界健康狀況的主要問題。因此，由於抗藥菌株，目前需要針對HIV感染的長期處理和針對急性HIV-I感染的新治療劑。HIV-I蛋白酶抑制劑(PIs)已被證明是對現有抗逆轉錄病毒方案的有效補充。然而，儘管這些劑已成功，但賦予多藥抗性(MDR)的突變體的出現仍是關鍵的問題。達蘆那韋是顯示有效抗病毒活性並在體外和體內具有低毒性的新一代非肽PI。該劑保持抵抗抗性菌株的活性，並對於抗性的發展具有低的影響。達蘆那韋以名稱PREZISTA 被FDA批准，並與低劑量的利託那韋(ritonavir)和其它活性抗HIV劑聯合施用。達蘆那韋的首次合成描述在A. K. Ghosh 等，Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 8 (1998) 687-690中，其通過引用被併入本文。疊氮環氧化物與異丁胺在80°C下在2-丙醇中反應12h，以提供疊氮醇。在NaHCO3水溶液存在的情況下用對硝基苯磺醯氯處理疊氮醇提供相應的氮化物，其在乙酸乙酯中在10%Pd-C上被氫化，以提供胺(產率為75-78%)。在3當量(equiv)的三乙胺存在的情況下，在23°C下與六氫氟[2，3-b]呋喃_3_基衍生物在二氯甲烷中反應12h之後，該胺轉化為達蘆那韋(I)，總產率為60-65%，所述反應
根據以下方案進行
權利要求
1.製備式⑴化合物
2.權利要求I所述的方法，其中X選自Cl、Br、I，MsO和TsO。
3.權利要求2所述的方法，其中X是Cl。
4.權利要求I所述的方法，其中所述式(II)的3-氨基-2-羥基-4-苯基丁烷衍生物是(2S, 3S) -3-氣基-I-氣_2_輕基-4-苯基丁燒。
5.權利要求I所述的方法，其中所述式(III)的(3R，3aS，6aR)_六氫氟[2，3_b]呋喃-3-氧基羰基衍生物是(3R，3aS, 6aR)-六氫氟[2，3_b]呋喃-3-基咪唑基碳酸酯，其通過使(3R，3aS, 6aR)_六氫氟[2，3_b]呋喃-3-醇與1，I』 -羰基二咪唑進行反應獲得。
6.權利要求5所述的方法，其中(3R，3aS,6aR)-六氫氟[2，3_b]呋喃-3-醇與1，I』-羰基二咪唑進行的獲得所述式(III)化合物的反應、隨後的化合物(III)與所述式(II)化合物進行的反應，在單一步驟中進行。
7.權利要求I所述的方法，其中所述式(III)的(3R，3aS，6aR)_六氫氟[2，3_b]呋喃_3_氧基擬基衍生物是(3R, 3aS, 6aR)_六氫氟[2，3_b]呋喃-3-基氧玻拍酸亞胺碳酸酯，其通過使(3R，3aS, 6aR)_六氫氟[2，3_b]呋喃_3_醇與二琥珀醯亞胺基碳酸酯(DSC)進行反應獲得。
8.權利要求7所述的方法，其中(3R，3aS，6aR)_六氫氟[2，3_b]呋喃_3_醇與二琥珀醯亞胺基碳酸酯進行的、獲得所述式(III)化合物的反應、隨後的化合物(III)與所述式(II)化合物進行的反應，在單一步驟中進行。
9.權利要求I所述的方法，其中所述式(II)化合物為鹽的形式。
10.權利要求9所述的方法，其中所述鹽是鹽酸鹽。
11.權利要求I所述的方法，其中步驟(iii)中所述取代苯基磺醯基衍生物是對氨基苯基磺醯基齒化物。
12.權利要求11所述的方法，其中所述對-氨基苯基磺醯基滷化物是對氨基苯基磺醯氯或其鹽酸鹽。
13.權利要求I所述的方法，其中步驟(i)和(ii)在單一步驟中進行。
14.權利要求I所述的方法，其中步驟(i)-(iii)在單一步驟中進行。
15.權利要求I所述的方法，其中所述式(III)化合物通過使(3R，3aS，6aR)_六氫氟[2，3-b]呋喃-3-醇與式RCO-Y的偶聯劑進行反應而製備，其中Y是離去基團，R如權利要求I所定義。
16.權利要求15所述的方法，其中所述(3R,3aS, 6aR)-六氫氟[2，3-b]呋喃-3-醇通過下面方法獲得，所述方法包括步驟 (a)使通式HO-CH2-CH2-X1的乙醇衍生物與包含立體定向部分(Y1)的試劑進行反應，以獲得具有式(VI)的化合物HO-CH2-CH2-OY1VI 其中X1是OH或離去基團，且所述立體定向部分Y1在中性或鹼性條件下可去除； (b)氧化化合物(VI)，以獲得具有式(VII)的醛；O=CH-CH2-OY1VII (c)使通式HO-(CH2)4-X2的丁醇衍生物與包含立體定向部分(Y2)的試劑進行反應，以獲得具有所述式(VIII)的化合物； HO- (CH2) 4-0Y2VIII 其中X2是OH或離去基團，且所述立體定向部分Y2在中性或鹼性條件下可去除； (d)氧化化合物(VIII)，以獲得具有式(IX)的醛 O=CH- (CH2) 3-0Y2 ；IX (e)在手性催化劑存在的情況下，通過羥醛縮合立體選擇性地偶聯化合物(VII)和(IX)，以形成式(X)化合物
17.權利要求16所述的方法，其中X1和X2均為0H。
18.權利要求16所述的方法，其中Y1和Y2獨立地選自芴基甲氧基羰基(Fmoc)、對硝基苯橫乙氧基擬基、塊丙氧基擬基、皮考琳基、異戍稀基、鄰硝基節氧基甲基、4_甲氧基苯氧基甲基、愈創木酚甲基、甲矽烷氧基甲基如三異丙基甲矽烷氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、2-喹啉基甲基、二氯乙醯基、三氯乙醯基和2-[4-硝基苯基]乙基磺酸根。
19.權利要求18所述的方法，其中Y1和Y2均為Fmoc。
20.權利要求16所述的方法，其中步驟(f)包括在鹼性條件下去除基團Y1和Y2。
21.權利要求16所述的方法，其中步驟(f)包括在中性條件下去除基團Y1和Y2。
22.權利要求16所述的方法，其中步驟(f)包括用DBU或用含氟(F-)試劑去除基團Y1和Y2。
23.權利要求22所述的方法，其中所述含氟(F-)試劑是四丁基氟化銨(TBAF)、吡啶氟化氫或氟化氫。
24.權利要求16所述的方法，其中所述手性催化劑是胺基酸或肽。
25.權利要求24所述的方法，其中所述手性催化劑是脯氨酸。
26.化合物(3R，3aS，6aR)_六氫氟[2, 3-b]呋喃-3-基 _N_[ (IS, 2R)-3-氯-I-苄基-2-羥基丙基]氨基甲酸酯，其通過權利要求1-25任一項所述的方法生成。
27.式(I)化合物，其通過權利要求1-25任一項所述的方法生成。
28.製備(3R,3aS, 6aR)-六氫氟[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，包括步驟 (a)使通式HO-CH2-CH2-X1的乙醇衍生物與包含立體定向部分(Y1)的試劑進行反應，以獲得具有式(VI)的化合物HO-CH2-CH2-OY1VI 其中X1是OH或離去基團，且所述立體定向部分Y1在中性或鹼性條件下可去除； (b)氧化化合物(VI)，以獲得具有式(VII)的醛 O=CH-CH2-OY1 ；VII (c)使通式H0-(CH2)4-X2的丁醇衍生物與包含立體定向部分(Y2)的試劑進行反應，以獲得具有式(VIII)的化合物 HO- (CH2) 4-0Y2 ；VIII 其中X2是OH或離去基團，且所述立體定向部分Y2在中性或鹼性條件下可去除； (d)氧化化合物(VIII)，以獲得具有式(IX)的醛 O=CH- (CH2) 3-0Y2 ；IX (e)在手性催化劑存在的情況下，通過羥醛縮合立體選擇性地偶聯化合物(VII)和(IX)，以形成式(X)化合物
29.權利要求28所述的方法，其中X1和X2均為OH0
30.權利要求28所述的方法，其中Y1和Y2獨立地選自芴基甲氧基羰基(Fmoc)、對硝基苯橫乙氧基擬基、塊丙氧基擬基、皮考琳基、異戍稀基、鄰硝基節氧基甲基、4_甲氧基苯氧基甲基、愈創木酚甲基、甲矽烷氧基甲基如三異丙基甲矽烷氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、2-喹啉基甲基、二氯乙醯基、三氯乙醯基和2-[4-硝基苯基]乙基磺酸根。
31.權利要求30所述的方法，其中Y1和Y2均為Fmoc。
32.權利要求28所述的方法，其中步驟(f)包括在鹼性條件下去除基團Y1和Y2。
33.權利要求28所述的方法，其中步驟(f)包括在中性條件下去除基團Y1和Y2。
34.權利要求28所述的方法，其中步驟(f)包括用DBU或用含氟(F-)試劑去除基團Y1和Y2。
35.權利要求34所述的方法，其中所述含氟(F-)試劑是四丁基氟化銨(TBAF)、吡啶氟化氫或氟化氫。
36.權利要求28所述的方法，其中所述手性催化劑是胺基酸或肽。
37.權利要求36所述的方法，其中所述手性催化劑是脯氨酸。
38.權利要求28所述的方法，還包括將(3R，3aS，6aR)-六氫氟[2，3_b]呋喃_3_醇轉化為式(I)的達蘆那韋的步驟，所述式(I)為
39.由通式結構HO-(CH2)n-OY表示的化合物，其中Y是立體定向部分，其在中性和/或鹼性條件下可以去除，且n為2或4。
40.權利要求39所述的化合物,其中Y選自荷基甲氧基羰基(Fmoc)、對硝基苯磺乙氧基擬基、塊丙氧基擬基、皮考琳基、異戍稀基、鄰硝基節氧基甲基、4_甲氧基苯氧基甲基、愈創木酚甲基、甲矽烷氧基甲基如三異丙基甲矽烷氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、2-喹啉基 甲基、二氯乙醯基、三氯乙醯基和2-[4_硝基苯基]乙基磺酸根。
41.權利要求40所述的化合物，其中n=2。
42.權利要求40所述的化合物，其中n=4。
43.權利要求41或42任一項所述的化合物，其中Y為Fmoc。
44.化合物，其具有通式O=CH-(CH2) 3_0Y，其中Y是立體定向部分，其在中性和/或鹼性條件下可以去除。
45.權利要求44所述的化合物,其中Y選自荷基甲氧基羰基(Fmoc)、對硝基苯磺乙氧基擬基、塊丙氧基擬基、皮考琳基、異戍稀基、鄰硝基節氧基甲基、4_甲氧基苯氧基甲基、愈創木酚甲基、甲矽烷氧基甲基如三異丙基甲矽烷氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、2-喹啉基甲基、二氯乙醯基、三氯乙醯基和2-[4-硝基苯基]乙基磺酸根。
46.權利要求45所述的化合物，其中Y為Fmoc。
47.權利要求39至46任一項所述的化合物用於製備(3R，3aS,6aR)-六氫氟[2，3-b]呋喃-3-醇的用途。
48.權利要求47所述的用途，還包括將(3R，3aS，6aR)-六氫氟[2，3_b]呋喃_3_醇轉 化為式(I)的達蘆那韋的步驟。
全文摘要
本發明涉及涉及製備達蘆那韋(darunavir)的方法，所述達蘆那韋是一種非肽蛋白酶抑制劑(PI)，其對於治療潛藏多藥抗性HIV-1變體——對之前的現有HAART方案沒有反應——的HIV/AIDS患者是有用的。本發明還涉及立體定向製備達蘆那韋中間體——尤其是(3R,3aS,6aR)-六氫氟[2,3-b]呋喃-3-醇——的方法，以及涉及通過這種方法獲得的某些新的中間體。
文檔編號C07C69/675GK102725295SQ201180007381
公開日2012年10月10日 申請日期2011年1月24日 優先權日2010年1月28日
發明者E·馬魯姆, M·米垂斯基 申請人:Mapi醫藥公司