1,5-[(取代)-甲橋]-四氫-1H-吡咯[1,2-c]-咪唑-3(2H)-酮衍生物及製備方法

2023-06-18 04:24:21

專利名稱：1,5-[(取代)-甲橋]-四氫-1H-吡咯[1,2-c]-咪唑-3(2H)-酮衍生物及製備方法
技術領域：
本 發明涉及1，5-[(取代)-甲橋]-四氫-IH-吡咯[1，2-(]-咪唑-3(2 )-酮衍生物及製備方法。
背景技術：
橋環類化合物是一類結構較特殊的分子，可將關鍵的藥效團單元有效連接整合到其剛性結構中，形成具有特殊空間構型/構象的分子，從而能匹配生物體內不同生物大分子的空間結構，產生不同的生物活性或藥效，很多橋環化合物都具有不同生物活性，所以具有廣闊的應用價值，特別是在藥物研究過程中作為模板化合物。含有7-氮雜雙環[2. 2. I]結構的橋環化合物被很多的實驗證明具有各種各樣的生物活性，以下為部分專利和文獻中已經公開的並與本發明技術密切相關的一些示例。文獻應用化學國際版(AngewandteChemie International Edition in English,2006，45，2138-2141)，報導了一類含有3-氨基-7-氮雜雙環[2. 2. I]庚烷結構化合物1，此類化合物具有的雙環二胺結構可以有效的區分不同門類的天門冬氨蛋白酶，具有抗瘧藥的生理活性。文獻生物有機與藥物化學(Bioorganicand Medicinal Chemistry, 2006, 14,8219-8248)，報導了一類含有3-氨基-7-氮雜雙環[2. 2. I]庚烷結構化合物2，研究發現該系列化合物可以作為α -7菸鹼乙醯膽鹼受體的抑制劑使用。文獻生物有機與藥物化學快報(Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters,2008，18，5249-5251)，報導了含有3-氨基-7-氮雜雙環[2.2. I]庚烷結構化合物3，研究發現該化合物可以有效的制約LFA-1 (Leukocyte function-associated antigen-1)和ICAMs兩者之間的相互作用，從而應用於自體免疫疾病的治療。
權利要求
1.一種1，5-[(取代)-甲橋]-四氫-1H-吡咯[1，2-(3]-咪唑-3(2H)-酮衍生物，其特徵是結構通式見下式
2.根據權利要求I所述的1，5-[(取代)-甲橋]-四氫-IH-吡咯[l，2-c]_咪唑-3 (2H)-酮衍生物，其特徵是，當R1為苄基時，所述的1，5-[(取代)-甲橋]-2 一苄基一四氫-IH-吡咯[1，2-c]-咪唑-3 (2H)-酮衍生物為 I-a :1，5-[(乙氧羰基)_甲橋]-2-苄基-四氫-IH-吡咯[1，2_c]-咪唑-3 (2H)-酮； I-b :1，5-[(甲酸)-甲橋]-2-苄基-四氫-IH-吡咯[1，2-(3]-咪唑-3(2!1)-酮； I-c 1,5-[(甲胺羰基)_甲橋]-2-苄基-四氫-IH-吡咯[1，2-(3]-咪唑-3(2!1)-酮。
3.一種製備權利要求I所述的1，5-[(取代)-甲橋]-四氫-IH-吡咯[l，2-c]_咪唑-3 (2H)-酮衍生物的方法，其特徵是採用吡咯I為原料，與二叔丁基二碳酸酯和4- 二甲基氨基吡啶在乙腈中室溫攪拌過夜，得到化合物N-叔丁氧羰基-吡咯2 ;化合物2和3-溴丙炔酸乙酯通過狄爾斯-阿爾德反應關環得到化合物3 ;然後在選擇性還原的條件Ni2B作用下得到化合物4 ;化合物4再用鋅銀合金還原得到化合物5 ;化合物5和苄胺在甲苯中發生麥可加成反應，得到化合物6 ;化合物6在三氟乙酸存在下脫去叔丁氧羰基，得到化合物7 ;化合物7與三光氣作用關環，得到化合物I-a ;化合物I-a在氫氧化鋰條件下水解，得到化合物I-b ;化合物I-b在縮合劑I-羥基苯並三唑和1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽作用下與甲胺反應得到化合物I-c ;反應式如下
全文摘要
本發明涉及1，5-[(取代)-甲橋]-四氫-1H-吡咯[1,2-c]-咪唑-3(2H)-酮衍生物及製備方法，主要解決目前7-氮雜雙環[2,2,1]庚烷結構的橋環化合物在空間結構延伸受到限制以及化合物難以通過側鏈修飾的技術問題。化學結構式如下，其中R1為H、苄基、2，4-二甲氧基苄基中的一種；R2為取代官能團，選自羥基、乙氧基、烷胺基中的一種。
文檔編號A61P35/00GK102875535SQ20111019355
公開日2013年1月16日 申請日期2011年7月12日 優先權日2011年7月12日
發明者劉玥輝, 彭宣嘉, 吳曉君, 李鵬, 蔡蘭蘭, 沈餘紅, 董徑超, 吳顥, 馬汝建, 陳曙輝 申請人:上海藥明康德新藥開發有限公司, 無錫藥明康德新藥開發有限公司