腎素抑制劑的匯集合成和其中有用的中間產物的製作方法

2023-06-18 02:44:16 1

專利名稱：腎素抑制劑的匯集合成和其中有用的中間產物的製作方法
腎素抑制劑的匯集合成和其中有用的中間產物本發明涉及用於製備某些2 (S)，4(S)，5 (S)，7 (S)-2，7-二烷基-4-羥基-5-氨 基-8-芳基-辛醯胺衍生物，或其可藥用鹽如化合物阿利吉侖(aliskiren)的匯集合成 (convergent synthesis)途徑。本發明尤其涉及下述合成途徑，所述合成途徑會在合成的 相對早期階段引入C-5氨基最終所需的上述化合物的氮。本發明還涉及在上述化合物的制 造中有用的新穎的中間產物。具體地，適用本發明方法的2 (S)，4 (S)，5 (S)，7 (S)-2，7-二烷 基-4-羥基-5-氨基-8-芳基-辛醯胺衍生物是具有腎素抑制活性並因此具有藥物功用的 任何衍生物，例如美國專利No. 5，559，IlUffO 2006/061427或WO 2006/095020中公開的衍 生物。本發明涉及的2 (S)，4 (S)，5 (S) ； 7 (S) -2，7- 二烷基-4-羥基-5-氨基-8-芳基-辛
醯胺衍生物，或其可藥用鹽滿足通式(1)。
權利要求
用於製備滿足式(1)的化合物或其可藥用鹽的方法，其中R1選自由F、Cl、Br、I、C1 6滷代烷基、C1 6烷氧基 C1 6烷氧基和C1 6烷氧基 C1 6烷基組成的組；R2選自由F、Cl、Br、I、C1 4烷基或C1 4烷氧基組成的組；R3和R4各自獨立地為支化C3 6烷基；且R5選自由以下組成的組C1 12環烷基、C1 12烷基、C1 12羥基烷基、C1 6烷氧基 C1 6烷基、C1 6烷醯氧基 C1 6烷基、C1 12氨烷基、C1 6烷基氨基 C1 6烷基、C1 6二烷基氨基 C1 6烷基、C1 6烷醯氨基 C1 6烷基、HO (O)C C1 12烷基、C1 6烷基 O (O)C C1 6烷基、H2N C(O) C1 12烷基、C1 6烷基 HN C(O) C1 6烷基、(C1 6烷基)2 N C(O) C1 6烷基；通過碳原子鍵合的飽和、不飽和或部分飽和的C1 12雜環基，並且所述雜環基任選地被C1 6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、N 單 或N，N 二 C1 6烷基化氨基、C1 6烷醯基、C2 6鏈烯基、C2 6炔基、C1 6烷氧基、C1 6烷氧基羰基氨基、C0 6烷基羰基氨基、C1 6烷基羰基氧基、C1 12芳基、N 單 或N，N 二 C1 6烷基化氨基甲醯基、任選地酯化的羧基、氰基、滷素、滷代 C1 6烷氧基、滷代 C1 6烷基、C1 12雜芳基、飽和或不飽和或部分飽和的C1 6雜環基、羥基、硝基取代一次或多次，所述方法包括以下步驟a)任選地在存在合適催化劑和/或添加劑和/或合適鹼的情況下，並且根據如式(7)和/或(8)的化合物中Nf的選擇，將根據式(2)的第一化合物與滿足式(7)的第二含氮化合物或其根據式(8)的內酯化形式反應，所述式(2)中R1、R2和R3具有如上所述的定義，並且Re表示選自以下的反應性片段F；Cl；Br；I；M(X)n，其中X是F、Cl、Br、I、CN、C1 12烷基或C1 6烷氧基並且M是金屬，優選地M是Mg、Ce、Li、Ba、Al、B、Cu、Zn、Mn、Ti、Zr、In且n為0、1、2、3或4；MM』(X)n(Y)n，其中M和M』是金屬，優選地M和M』各自獨立地為Mg、Ce、Li、Ba、Al、B、Cu、Zn、Mn、Ti、Zr、In，其中X和Y彼此獨立地選自F、Cl、Br、I或CN、C1 12烷基、C1 6烷氧基，且n、n』彼此獨立地選自上文針對n描述的數值；或Re是OR9，其中R9是能夠使OR9成為離去基團的基團，這類基團是本領域技術人員已知的，例如R9是乙醯基、三氟乙醯基；CF3SO2、CH3SO2、CH3C6H4SO2、C(O)OCH3或C(O)OC4H9；所述式(7)中R4具有上文給出的含義，R6代表H，或任選取代的C1 12烷基、任選取代的C1 12烷基芳基，或任選取代的C1 12芳基；R7代表H或者是O 保護基團；或R6與R7形成任選取代的C1 12(雜)環化合物，從而保護酸和醇兩種基團；Nf是包含與氮原子直接鍵合的碳原子的基團，其中根據式(7)的所述化合物選自由(7a)、(7b)、(7c)、(7d)、(7e)、(7f)、(7g)和(7h)組成的化合物組並且Z是N 保護基團，R11是O 保護基團；R12和R13是不同的或相同的片段，其選自H、任選取代的C1 12烷基、任選取代的C1 12烷基芳基和任選取代的C1 12芳基，或R12和R13以C1 20(雜)環結構接合在一起；Ra+是反 陽離子；St是能夠穩定化亞胺的基團，所述式(8)為根據式(8)的所述化合物選自由(8a)、(8b)、(8c)、(8d)、(8e)、(8f)、(8g)和(8h)組成的化合物組，並且其中R4、Z、R11、Ra+、St、R12和R13具有上文給出的定義，所述反應導致形成根據式(9a)的化合物或其內酯化形式(11a)，或其混合物，或所述反應導致形成根據式(12)的化合物或其內酯化形式(13)，或其混合物，其中R1、R2、R3、R4和R7基團具有與上文所述相同的含義，並且其中R8表示H，或在式(7)或(8)的化合物中存在Nf基團時表示Nf基團反應後保留的基團；b)根據如式(7)或(8)的化合物中Nf基團的選擇，進行一種或多種反應，使得通過N 原子與化合物(9a)和/或(11a)的C 5立構中心結合的片段對反應步驟c)而言無活性；c)在適合形成醯胺鍵的條件下，將根據式(9a)和/或(11a)的所述化合物，或其混合物，或根據式(12)或(13)的所述化合物，或其混合物，與通式H2N R5的胺進一步反應，其中R5具有上文給出的含義。FPA00001207389900011.tif,FPA00001207389900021.tif,FPA00001207389900022.tif,FPA00001207389900031.tif,FPA00001207389900032.tif,FPA00001207389900041.tif,FPA00001207389900042.tif,FPA00001207389900051.tif
2.根據權利要求1的方法，所述方法包括純化根據式(9a)或(Ila)的所述化合物或其 混合物、或根據式(12)或(13)的所述化合物或其混合物的步驟，目的是獲得對C-5立構中 心而言期望的非對映異構體純度。
3.根據權利要求1或2的方法，所述方法包括將根據式(12)或(13)的所述化合物或 其混合物還原以獲得根據式(9a)或(Ila)的所述化合物或其混合物的步驟以及隨後的保 護步驟，所述保護步驟使得通過N-原子與所述化合物(9a)和/或(Ila)的C_5立構中心 結合的片段對所述反應步驟c)而言無活性；
4.根據權利要求3的方法，所述方法包括對通過N-原子與所述化合物(9a)和/或 (Ila)的C-5立構中心結合的片段去保護的步驟，或在用根據式(12)或(13)的所述化合物 或其混合物進行所述反應步驟c)時對所述硝基片段的還原步驟。
5.根據權利要求1-4中任一項的方法，所述方法包括以獲得式(1)化合物中期望的非 對映異構體純度的方式，或通過分離其任何合適的鹽，來分離根據式(1)的所述組合物。
6.根據權利要求1到5中任一項的方法，其中式(2)構件與式(7)和/或式(8)構件 的所述反應導致形成滿足式(9)或(11)的化合物或其混合物，其中禮、R2, R3、R4、R6、R7和R8基團具有與權利要求1所述相同的含義。
7.根據權利要求1-6中任一項的方法，其中所述R1是3-甲氧基-丙氧基，R2是甲氧 基，且R3和R4是2-丙基。
8.根據式(7)的化合物，其選自由滿足以下各式的化合物組成的組
9.根據式(8)的化合物，其選自由滿足下式的化合物組成的組
10.根據權利要求8和9中任一項的化合物，其中R4是2-丙基。
11.用於製備根據權利要求8到10中任一項所述的化合物的方法，所述方法至少包括 以下步驟在適當的條件下將滿足式(10)的醛與氰化物反應，
12.根據權利要求11的方法，其中在存在手性催化劑，優選地存在酶如羥腈裂合酶的 情況下進行所述反應。
13.用於製備滿足式(9a)或(Ila)的化合物或其混合物的方法，
14.根據權利要求1的方法，其中式(2)構件與式(7)和/或(8)的化合物的所述反應 導致形成滿足式(9)和/或(11)的化合物或其混合物，
15.根據式(6a)和(6b)的化合物，
16.根據式(16)的化合物
全文摘要
本發明描述了用於製備腎素抑制劑如阿利吉侖的方法，和其中有用的中間產物。本發明引入了含氮中間產物如式(8)的內酯，其中R4是支化C3-6烷基。在內酯或相關產物的製備中，可以從滿足式(10)的手性醛開始控制期望的立體化學構型。
文檔編號C07C237/22GK101952242SQ200880127406
公開日2011年1月19日 申請日期2008年12月19日 優先權日2007年12月24日
發明者喬納斯·蓋爾杜斯·弗裡斯·德, 葉羅恩·安東尼厄斯·弗拉其蘇斯·博格斯, 奎裡納斯·伯納杜斯·波洛克斯特曼, 安娜·瑪麗亞·科妮莉亞·法蘭斯卡·卡斯泰利珍斯, 安德裡亞斯·翰德裡克斯·瑪麗亞·弗裡斯德, 本·藍格·德 申請人:帝斯曼智慧財產權資產管理有限公司