包含丙泊酚的水性麻醉劑組合物的製作方法

2023-06-18 09:08:06 2

專利名稱：：包含丙泊酚的水性麻醉劑組合物的製作方法包含丙泊酚的水性麻醉劑組合物發明領域本發明涉及適用於胃腸道外給藥的水性麻醉劑組合物。更具體地講，本發明涉及與2-羥丙基-(3-環糊精(下文中稱為HPBCD)複合的丙泊暢、的水溶液。
背景技術：
：與現有技術丙泊酚為一種用於誘發和保持麻醉以及鎮靜的靜脈內麻醉劑。丙泊酚具有快速誘發麻醉和快速從麻醉恢復的所需性能。儘管為優選的麻醉劑，但丙泊酚的水不溶性為顯著的障礙。最初將丙泊酚配製成含聚乙氧基化蓖麻油作為增溶劑的水溶液，但是發現因某些患者的過敏反應不—皮接受。隨後使用豆油和純卵磷脂的混合物將丙泊酚再配製為水包油型乳液。但是，這些基於脂類的乳液仍有一定局限性。更具體地講，該製劑在大量患者中注射時引起疼痛，特別是當注射至小靜脈(smallvain)時。乳液還特別易受微生物生長的影響，因此即使使用抗微生物防腐劑，仍必須維持嚴格的無菌技術。另外，乳液的物理穩定性差、可能栓塞和增加脂肪負荷。這些問題，特別是在注射時丙泊酚乳液會引起疼痛，導致人們進行各種努力來提供改進的水性丙泊酚製劑。認為在水相中存在丙泊酚是引起在注射時疼痛的原因。因此進行各種努力來改變使用的製劑的藥物動力學和藥效學，使更多的丙泊酚轉移至乳液的非水相中。人們還對向乳液中加入局部麻醉劑以降低在注射時感到的疼痛的可能性進行了研究。但是，發現加入局部麻醉劑或其他電解質使水包油型乳液失穩定，導致油相聚集和聚結。因此，已證實包含水包油型丙泊酚乳液和局部麻醉劑的預混合製劑是藥學上不可接受的。當認為必要時，目前優選單獨注射局部麻醉劑預處理該區域。作為使用水包油型乳液的可選方案，人們對使用環糊精或環糊精衍生物來增溶丙泊酚的可能性進行許多研究。環糊精為包含6-8個具有親水外表面和疏水內表面的吡喃葡萄糖單元環的環狀化合物，用於通過包合複合(inclusioncomplexation)增溶疏水化合物(例如丙泊酚)。一般而言，由於在注射入血流中時環糊精傾向於從複合的疏水化合物解離，以及環糊精傾向於優選與細胞膜組分相互作用，因此優選環糊精衍生物。一種環糊精衍生物為2-羥丙基-l3-環糊精。G.Tr叩ene等(J.Pharm.Science,1998,84(4)(514-518))討論了HPBCD:丙泊酚的生理化學和麻醉性能，說明1:1摩爾比的HPBCD:丙泊酚可得到穩定的水溶液。國際公開號WO96/32135還公開了使用丙泊酚與2-羥丙基-P-環糊精的複合物，其中表明丙泊酚與HPBCD的摩爾比為1:1.5-1:2.5時提供穩定的丙泊酚水溶液。如印度專利187686所述，使用約l:30-約1:60比率的丙泊酚與HPBCD得到在高壓滅菌處理時保持穩定的水性丙泊酚製劑，該專利的內容通過引用結合到本文中來。但是，未提及該組合物用於減輕疼痛。另一種環糊精衍生物為磺基丁基醚-環糊精(下文中稱為SBECD)。國際公開號WO02/074200討論了使用SBECD增溶丙泊酚。還概括地提到了與SBECD:丙泊酚溶液混合的一系列局部麻醉劑，但是，所提出的某些麻醉劑(例如苯坐卡因、丁卡因)靜脈內注射時出人意料會導致全身毒性。但是，於沒有包含SBECD的產品作為商品出售，因此SBECD臨床應用的安全性尚待確定。因此，長期需要含有安全的減輕疼痛的局部麻醉劑的丙泊酚的穩定的單一可注射組合物，以便於一次給藥(oneshotadministration)。發明目標本發明的主要目標為提供一種適用於胃腸道外給藥的穩定的水性麻醉劑組合物，所述組合物包含丙泊酚、2-羥丙基-P-環糊精(HPBCD)和安全的局部麻醉劑。本發明目標的其他方面為提供一種製造適用於胃腸道外給藥的水性麻醉劑組合物的合適的方法，所述組合物包含丙泊酚、2-羥丙基-J3-環糊精(HPBCD)和安全的局部麻醉劑。發明概述本發明提供了一種適用於胃腸道外給藥的水性麻醉劑組合物，所述組合物包含丙泊酚、2-羥丙基-(3-環糊精(HPBCD)和局部麻醉劑利多卡因或其酸加成鹽(acidsalt)。製造適用於胃腸道外給藥的水性麻醉劑組合物的方法包括使用緩衝劑和/或酸(如鹽酸或-粦酸)和/或石威(如氫氧化鈉)，在pH為4-7下，形成丙泊酚、2-羥丙基-(3-環糊精(HPBCD)和局部麻醉劑利多卡因或其酸加成鹽的水溶液。發明詳述目前丙泊酚注射液和利多卡因注射液只能分開獲得。在臨給藥前將它們混合。現有的乳液產品與利多卡因混合後貯存不穩定。現本發明首次提出同時提供丙泊酚與局部麻醉劑利多卡因的單一注射液，以降低注射丙泊酚時的疼痛。局部麻醉劑通過滲透通過神經細胞膜並與細胞內側鈉離子泵可逆複合來抑制感覺神經衝動的傳導，從而降低神經細胞對鈉離子的滲透性，因此抑制神經衝動的傳導。局部麻醉劑的化學結構包括三個基團使化合物滲透通過神經細胞膜的親脂基團(通常包含苯環)、中間鏈(通常包含酯或醯胺鍵)和使麻醉劑在神經細胞內外的含水環境中增溶的可離子化的基團(通常為叔胺)。局部麻醉劑可使用其鹼形式。局部麻醉劑可與盼類(即酸性)丙泊酚反應，因此，酸性pH用於防止該反應並保持游離^5鹹以減輕疼痛。利多卡因鹼可以水溶液形式或在酸性溶液中或以其水溶性鹽形式使用。還可以在碳酸鹽鹼(carbonatedbase)中的溶液形式使用。通常優選使用其鹽酸鹽形式的局部麻醉劑利多卡因。基於這種想法，我們發現丙泊酚、HPBCD和利多卡因或其酸加成鹽在酸性pH中可得到穩定的水性組合物。酸性pH還有助於在長期給予所述組合物的過程中控制微生物生長。優選所述組合物的pH小於7，更優選為4-7,最優選為4.5-6.5。所述組合物還包含酸化劑和/或鹼化劑和/或抗氧化劑和/或緩衝劑。抗氧化劑選自EDTA或其鹽、焦亞硫酸鈉、乙醯半胱氨酸或抗壞血酸。優選抗氧化劑為乙二胺四乙酸二鈉。本發明的組合物可包含藥學上可接受的酸化劑和/或石鹹化劑和/或緩沖劑來調節和穩定溶液的pH。酸化劑可包括無機酸和/或有機酸和/或無機鹽和/或有機鹽。鹼化劑可包括無機鹼和/或有機鹼和/或無機鹽和/或有機鹽。酸化劑的實例可為但不局限於鹽酸、碳酸、磷酸、組氨酸鹽酸鹽、甘氨酸鹽酸鹽、檸檬酸。鹼化劑的實例可為但不局限於氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氨丁三醇、組氨酸。使用緩衝劑有助於保持pH和提高組合物的穩定性。糹爰衝劑可選自包含任一種常用的化合物或各種化合物的混合物的任何藥學上可接受的緩沖劑體系，例如檸檬酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩衝劑、組氨酸或甘氨酸緩沖劑，所述常用的化合物例如檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、甘氨酸、組氨酸、組氨酸鹽酸鹽、磷酸、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀。等滲稀釋劑可選自藥學上可接受的稀釋劑，例如葡萄糖、氯化鈉和甘露醇。但是，不優選甘油或其他多元醇。雖然不希望束縛於理論，但我們認為多元醇(例如甘油、丙二醇或低分子量聚乙二醇)用作丙泊酚的助溶劑會增加水相中游離的丙泊酚且在注射時增加疼痛。因此，在這些組合物中不優選使用這種多元醇。優選組合物中丙泊盼與HPBCD重量比為1:14-1:60。更優選丙泊酚與HPBCD的重量比為1:14-1:30,最優選為1:20-1:30。所述組合物還包含抗氧化劑、緩沖劑、等滲稀釋劑或其組合。優選本發明的溶液中丙泊酚含量為lmg/ml-20mg/ml，更優選為lmg/ml-10mg/ml，最^f尤選為約10mg/ml。用於本發明組合物的局部麻醉劑為利多卡因鹼和/或其酸加成鹽。其在組合物中的含量以利多卡因4^計為0.5mg/ml-1.5mg/ml。更優選在本發明的組合物中利多卡因的含量為約lmg/ml。我們發現包含丙泊朌與HPBCD的比率為1:14-1:60,且以利多卡因鹼計的利多卡因或其酸加成鹽為0.5-1.5mg/ml，pH為4-7的本發明水性組合物在高壓滅菌處理後穩定。如下製造本發明的組合物1.*將HPBCD溶解於所需量的水或合適的緩衝劑中。2.M尋原樣或儲液形式的利多卡因加至HPBCD溶液，隨後攪拌溶解，如果需要，使用酸化劑/石成化劑，將溶液的pH調節至4.5-7.0。3.加入丙泊酚，隨後在氮氣氣氛下攪拌溶解。4.將原樣或儲液形式的藥學上可接受的添加劑如抗氧化劑、張力劑(tonicityagent)加至丙泊酚-利多卡因-HPBCD溶液，隨後攪拌混合。5.隨後將生成物稀釋至所需的體積，通過0.45和/或0.22p的過濾器過濾。6.隨後將已過濾的溶液填充在玻璃容器中，用氮氣吹掃容器的液上空間，隨後密封，通過高壓滅菌處理滅菌。*步驟1和2可採用以下可選的方式進行或者可在丙泊酚與HPBCD複合後，在酸性pH下，加入原樣或儲液形式的利多卡因。或者可將利多卡因加至酸性pH的水中，隨後加入HPBCD。因此，概括地講，製造適用於胃腸道外給藥的水性麻醉劑組合物的方法包括使用緩沖劑和/或酸(如鹽酸或磷酸)和/或鹼(如氬氧化鈉)，在pH為4-7下，形成丙泊酚、2-羥丙基-P-環糊精(HPBCD)和局部麻醉劑利多卡因或其酸加成鹽的水溶液。實施例現通過實施例的方式來說明本發明。各實施例僅用於i兌明，絕不是要局限本發明的範圍。用於各實施例的材料和設備丙泊酚，符合歐洲藥典(Ph.Eur.)規格。利多卡因鹽酸鹽，符合印度藥典(LP.)規格。利多卡因，符合美國藥典(USP)規格。2-羥丙基-(3-環糊精(HPBCD),藥物級，由M/s.WackerChemie生產。實施例I:含有0.1%的利多卡因(鹽酸鹽形式)的不含脂類的1%的丙泊酚溶液通過以下給出的方法製備以下組合物組分量a)丙泊紛lgb)2-幾丙基-P-環糊精30gc)利多卡因鹽酸鹽(以石成計)O.lgd)乙二胺四乙酸二鈉0.0059ge)注射用水適量至100ml方法將2-羥丙基-(3-環糊精(30g)溶解於55ml注射用水中。將利多卡因鹽酸鹽(0.1234g)加至HPBCD溶液中，攪拌溶解。隨後在攪拌下，將丙泊酚緩慢加至HPBCD溶液中。將該溶液中速攪拌3小時，使丙泊酚與HPBCD複合。攪拌下，將乙二胺四乙酸二鈉的水;容液加至以上溶液中。用水將體積補足至100ml。將得到的透明溶液通過0.2p的過濾器過濾，在氮氣下填充至玻璃瓶中，密封，高壓滅菌。組合物的pH為5.82。實施例II實施例I的組合物的麻醉活性的臨床前評價。與市售可得的丙泊酚水包油型乳液相比，評價對瑞士小白鼠(Swissalbinomice)給予實施例I的麻醉劑組合物後的誘發和恢復時間。結果見表1:表1tableseeoriginaldocumentpage10結果表明，實施例I的組合物的誘發和恢復時間與丙泊酚水包油型乳液相當，說明兩種藥學上不同的組合物的藥物動力學和藥效學特性類似。實施例III:實施例I的組合物對小鼠的急性毒性用實施例I中製得的組合物對小鼠中進行急性毒性研究。用5%的葡萄糖注射液適當地稀釋實施例I的組合物，隨後靜脈內給藥。對不同的三組動物給予劑量為30mg/kg體重、35mg/kg體重和40mg/kg體重的丙泊酚，每組由十隻動物組成。將各動物觀察14天，在3天和7天結束時記錄死亡率。在不同的劑量下觀察到的死亡率記錄於表2:表2tableseeoriginaldocumentpage11實施例IV:實施例I的組合物的穩定性研究於25"下，對實施例I中製得的組合物進行穩定性研究。穩定性數據記錄於表3:表3tableseeoriginaldocumentpage11*方法在所有實施例之後給出由以上顯而易見的是，在實施例I中製得的組合物中，丙泊酚和利多卡因(鹽酸鹽形式)穩定，當於25。C下儲存時，不發生任何降解。實施例V:含有0.1%的利多卡因(鹼形式)的不含脂類的1%的丙泊酚溶液通過以下給出的方法製備以下組合物組分量a)丙泊朌lgb)2-羥丙基-(3-環糊精30gc)利多卡因鹼O.lgd)乙二胺四乙酸二鈉0.005ge)鹽酸(0.1N)2.0mlf)注射用水適量至100ml方法將2-羥丙基-P-環糊精溶解於55ml注射用水中。將利多卡因鹼加至HPBCD溶液並攪拌溶解。使用0.1N的鹽酸將溶液的pH調節至約6.7。隨後在攪拌下將丙泊酚緩慢加至HPBCD溶液。將該溶液中速攪拌3小時，使丙泊酚與HPBCD複合。在攪拌下將乙二胺四乙酸二鈉加至以上溶液中，用水將體積補足至100ml。將得到的透明溶液通過0.2p的過濾器過濾，在氮氣下填充至玻璃^f瓦中，密封，高壓滅菌。組合物的pH為6.00。實施例V的組合物的麻醉活性的臨床前評價與丙泊酚水包油型乳液相比，評價對瑞士小白鼠給予實施例V的麻醉劑組合物後的誘發和恢復時間。結果見表4:表4tableseeoriginaldocumentpage13實施例V的組合物的誘發和恢復時間與丙泊酚水包油型乳液相當，說明兩種藥學上不同的組合物的藥物動力學和藥效學特性類似。於25。C下，對實施例V的組合物進行穩定性研究。在3個月結束時的數據記錄於表5:表5tableseeoriginaldocumentpage13沐方法在所有實施例之後給出由以上數據顯而易見的是，在實施例V中製得的組合物中，丙泊酚和利多卡因(鹼形式)穩定，當於25。C下儲存時，不發生任何顯著的降解。本發明的其他組合物見表6、表7和表8。tableseeoriginaldocumentpage14表8tableseeoriginaldocumentpage15通過以下給出的方法製備表6、表7和表8中所示的組合物。實施例VI:使用表6中所示量的各組分，採用實施例V的方法製備組合物。將緩衝鹽和磷酸(如果存在)以水溶液形式加至HPBCD溶液，隨後加入利多卡因。實施例VIII、XI&XIII:使用表6和表7中所示量的各組分，採用實施例V的方法製備組合物。實施例VII、X&XII:使用表6和表7中所示量的各組分，採用實施例I的方法製備組合物。實施例IX:採用實施例I的方法製備組合物，在過濾前加入葡萄糖。測定丙泊酚含量、降解產物和利多卡因含量的方法1.丙泊酚和降解產物含量通過HPLC測定丙泊酚和降解產物含量。細節如下所示柱HypersilODS檢測器紫外檢測器才金測波長270nm流動相60:15:25的乙腈:甲Sf:10mM的磷酸鉀緩衝液試樣濃度0.2mg/ml流速lml/分鐘2.利多卡因含量:柱HypersilODS檢測器紫外4全測器檢測波長235nm流動相60:15:25的乙腈:甲醇:10mM的磷酸鍾緩衝液試樣濃度0.02mg/ml流速lml/分鐘本發明的優點本發明提供了一種克服乳液製劑缺點的透明的無菌麻醉劑組合物。本發明的組合物具有許多優點，其中部分如下所示1.所述組合物在注射時引起的疼痛較小。2.所述組合物為透明的，可在給藥之前通過視覺檢查，且可使用在線微生物過濾器給藥。3.所述組合物不包含磷脂。因此，磷脂血藥濃度不受胃腸道外給予所述組合物的影響。4.所述組合物對甘油三酯的清除不引起任何變化。5.所述組合物可在給藥前與任一種常用的稀釋劑混合。6.所述組合物的酸性pH有助於在長期給藥過程中控制微生物生長。權利要求1.一種適用於胃腸道外給藥的水性麻醉劑組合物，所述組合物包含丙泊酚、2-羥丙基-β環糊精(HPBCD)和局部麻醉劑利多卡因或其酸加成鹽。2.權利要求1的組合物，其中所述利多卡因酸加成鹽為利多卡因鹽酸鹽。3.權利要求1或2的組合物，其中所述組合物的pH小於7。4.權利要求3的組合物，其中所述組合物的pH為4-7。5.上述權利要求中任一項的組合物，所述組合物還包含抗氧化劑、緩衝劑、等滲稀釋劑或其組合。6.上述權利要求中任一項的組合物，其中丙泊酚與HPBCD的重量比為1:14-1:60。7.權利要求6的組合物，其中丙泊酚與HPBCD的重量比為1:14-1:30。8.權利要求7的組合物，其中丙泊酚與HPBCD的重量比為1:20-1:30。9.上述權利要求中任一項的組合物，其中所述組合物的丙泊酚含量為lmg/ml-20mg/ml。10.權利要求9的組合物，其中所述組合物的丙泊酚含量為約10mg/ml。11.上述權利要求中任一項的組合物，其中所述組合物的利多卡因或其酸加成鹽含量以利多卡因^f威計為0.5mg/ml-1.5mg/ml。12.權利要求11的組合物，其中所述組合物的利多卡因或其酸加成鹽含量以利多卡因鹼計為約lmg/ml。13.上述權利要求中任一項的組合物，其中丙泊酚為約lg;2-羥丙基-p-環糊精為約30g;利多卡因鹽酸鹽以鹼計為約O.lg;乙二胺四乙酸二鈉為約0.006g;和注射用水適量至100ml,且pH為4-7。14.上述權利要求中任一項的組合物，其中丙泊酚為約lg;2-羥丙基-|3-環糊精為約30g;利多卡因鹼為約0.1g;乙二胺四乙酸二鈉為約0.005g;0.1N的鹽酸為約2ml;和注射用水適量至100ml,且pH為4-7。15.—種製造適用於胃腸道外給藥的上述權利要求中任一項的水性麻醉劑組合物的方法，所述方法包括使用緩沖劑；和/或酸如鹽酸或磷酸；和/或鹼如氫氧化鈉，形成pH為4-7的丙泊酚、2-羥丙基-|3-環糊精(HPBCD)和局部麻醉劑利多卡因或其酸加成鹽的水溶液。16.—種水性麻醉劑組合物，所述組合物基本如文中以及實施例I和V-XIII中所述。17.—種製造水性麻醉劑組合物的方法，所述方法基本如文中以及在實施例I和V-XIII中所述。全文摘要本發明公開了一種包含丙泊酚的水性麻醉劑組合物，所述組合物穩定、經高壓滅菌、適用於胃腸道外給藥、注射時疼痛感減輕。所述組合物包含丙泊酚、2-羥丙基-β-環糊精和局部麻醉劑利多卡因。文檔編號A61P23/00GK101287447SQ200680037461公開日2008年10月15日申請日期2006年8月11日優先權日2005年8月12日發明者G·V·達夫塔裡,M·M·庫爾卡尼,S·A·派伊申請人:印度血清及疫苗有限公司