西酞普蘭的晶體鹼的製作方法

2023-06-05 20:59:01

專利名稱：西酞普蘭的晶體鹼的製作方法
技術領域：
本發明涉及眾所周知的抗抑鬱藥西酞普蘭，即1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-5-異苯並呋喃腈的晶體鹼，涉及所述鹼的製劑，涉及一種採用所述鹼製備西酞普蘭的純化鹽(如氫溴酸鹽)的方法，涉及通過所述方法獲得的鹽以及含有這種鹽的製劑。
本發明背景西酞普蘭是一種眾所周知的、已經面市幾年並具有如下結構的抗抑鬱藥物 它是一種選擇性的、中樞作用的5-羥色胺(5-羥基色胺；5-HT)再攝取抑制劑，因此具有抗抑鬱活性。在一些刊物，如J.Hyttel Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiat.1982年，6卷，277-295頁和A.Gravem Acta Psychiatr.Scand.，1987年，75卷，478-486頁中已經報導過這種化合物的抗抑鬱活性。人們還公開了這種化合物在治療痴呆和腦血管疾病的效果，參見EP-A-474580。
西酞普蘭最早公開在對應於US 4,136,193的DE 2,657,013。該專利公開描述了通過一種方法製備西酞普蘭，並提出可用於製備西酞普蘭的另一種方法。將所製備的西酞普蘭分別以草酸鹽、氫溴酸鹽和氫氯酸鹽的形式分離出來。此外，還以油的形式(B.P.175C/0.03mmHg)得到西酞普蘭鹼。西酞普蘭分別以氫溴酸鹽和氫氯酸鹽的形式面市。
人們已公開了眾多製備西酞普蘭的方法。在許多這些方法中，最後的步驟為將西酞普蘭直接類似物上位置5處的非氰基轉化為5-氰基。因此通過以下各種方法製備西酞普蘭用氰基交換5-滷素或5-CF3-(CF2)n-SO2-O-(DE 2,657,013及同時待審的WO 0011926和WO 0013648)；將5-醯胺基或5-酯基轉化為5-氰基(WO 9819513)；將5-氨基轉化為5-氰基(WO 9819512)；將5-甲醯基轉化為5-氰基(WO 9900548)；將5-噁唑啉基或5-噻唑啉基轉化為5-氰基(WO 0023431)。
其他製備西酞普蘭的方法包括採用5-氰基交換溴化1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-5-異苯並呋喃的5-溴基，接著用3-(N，N-二甲基氨基)丙基-滷化物進行烷基化作用(DE 2,657,013和WO 9819511)。
上述中的許多方法的缺點是很難從最終產品中分離出工藝期間形成的中間產物(上述的各種中間產物或較早的中間產物)，因此為了得到所需質量的最終產品，需要大量涉及導致西酞普蘭損失的純化程序。
我們已發現可以獲得相當好而又純淨的結晶西酞普蘭鹼的產品，該產品既容易處理，又可方便地配製成片劑和其他藥物形式。此外，我們還驚奇地發現，在西酞普蘭生產期間(如氫溴酸鹽或氫氯酸鹽的生產)，通過使所述鹼結晶，然後任選從所述鹼中形成鹽可以實現對西酞普蘭相當好且有效的純化。
該純化工藝特別可用於除去在結構上接近西酞普蘭的各種中間產物，特別是僅在異苯並呋喃環上位置5處的取代基與西酞普蘭不同的化合物，以及物理/化學性能接近西酞普蘭的中間產物，如在異苯並呋喃環上位置5處具有滷素(特別是溴和氯)、醯胺或酯的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-5-異苯並呋喃，或溴化1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-5-異苯並呋喃，或氯化1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-5-異苯並呋喃。
發明概述本發明提供下式化合物的晶體鹼 在第二方面，本發明提供一種生產西酞普蘭鹽的方法，這種西酞普蘭鹽優選為氫溴酸鹽或氫氯酸鹽，其中西酞普蘭的游離鹼以晶體的形式沉澱，任選重結晶一次或一次以上，然後轉換成藥學上可接受的西酞普蘭鹽。
在另一方面，本發明涉及純結晶鹽，優選通過本發明方法製備的氫溴酸鹽或氫氯酸鹽。
具體而言，本發明涉及一種生產西酞普蘭鹽的方法，其特徵在於使西酞普蘭鹼游離並以結晶形式沉澱，任選重結晶一次或一次以上，然後再轉換成其鹽的形式。
具體而言，本發明涉及一種生產西酞普蘭鹽的方法，其特徵在於使西酞普蘭鹼從西酞普蘭的粗製鹽或粗製混合物中游離出來。
更具體而言，本發明涉及一種生產西酞普蘭鹼或西酞普蘭鹽的方法，其特徵在於通過以結晶的形式沉澱西酞普蘭鹼，任選使所述鹼重結晶一次或一次以上，和/或將所述鹼轉換成其鹽的形式，從而將一種或一種以上的下式的雜質從西酞普蘭的粗製混合物或從西酞普蘭的粗製鹽中去除
式中，Z為滷素、-O-SO2-(CF2)n-CF3(其中n為0-8)、-CHO、-NHR1、-COOR2、-CONR2R3(其中R2和R3選自氫、烷基、任選取代的芳基或芳烷基，R1為氫或烷基羰基)。
可通過使式II的化合物與氰化物源進行氰化物交換反應，或通過使1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-5-異苯並呋喃滷化物(特別是溴化物)進行氰化物交換反應，接著採用3-(N，N-二甲基氨基)丙基-滷化物進行烷基化反應來製備含有作為雜質的式II的化合物的西酞普蘭粗製混合物。
在本發明的一個具體實施方案中，Z為滷素，具體為溴或氯。
在本發明的一個特別優選的實施方案中，所製備的鹽為西酞普蘭的氫溴酸鹽或氫氯酸鹽。
所述粗製鹽可以是任何適宜的鹽，如氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、硫酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或任何其他適宜的鹽。其他的鹽為有機酸的鹽。
在本發明的一個優選實施方案中，所述粗製鹽為硫酸鹽、氫溴酸鹽或氫氯酸鹽。
本發明還涉及通過本發明的方法所製備的西酞普蘭的氫溴酸鹽或氫氯酸鹽。具體而言，本發明涉及純度超過99.8％重量、優選超過99.9％重量的西酞普蘭氫溴酸鹽或氫氯酸鹽。
在另一方面，本發明提供西酞普蘭游離鹼的藥物製劑，或從所述鹼所製備的氫溴酸鹽或氫氯酸鹽的藥物製劑。優選所述製劑用於口服給藥。
可通過直接壓制西酞普蘭與常規的輔劑或稀釋劑的混合物來製備本發明的製劑。或者，可用西酞普蘭的溼粒料或熔融粒料，任選與常規的輔劑或稀釋劑的混合物來壓製片劑。
具體而言，本發明的藥物組合物含存西酞普蘭鹼、西酞普蘭氫氯酸鹽或西酞普蘭氫溴酸鹽的外消旋混合物。
西酞普蘭的結晶鹼的純度優選超過99.8％重量、最優選純度超過99.9％重量(峰面積)。其熔點範圍優選為90-93℃，最優選為91-92℃(DSC；開始，敞開膠囊)，或為92-94℃，優選為92.5-93.5℃(DSC；開始，密閉膠囊)。西酞普蘭的晶體鹼優選為外消旋的形式。
術語「粗製鹽」和「粗製混合物」分別指的是包含必須去除或需要去除的雜質，具體為式II的雜質的鹽和混合物。
所述粗製鹽可以是直接從反應混合物中分離出來的鹽，或粗製的反應混合物可以經過一些初始的純化，如一次重結晶，和/或採用活性炭或矽膠進行處理，所形成的鹽隨後採用本領域中已知的方法，用酸進行處理。所述鹽可通過沉澱而分離出來，或所述鹽可存在於溶劑中，如存在於直接從合成所述鹽所得的混合物中。
類似地，包含西酞普蘭的粗製混合物可根據任何上述方法直接從所述化合物的合成中獲得，或可經過一些初始或同時的純化，如一次重結晶，採用活性炭或矽膠進行處理。
通過將粗製鹽溶解於水與有機溶劑的混合物中，然後加入鹼，可使西酞普蘭的鹼從所述粗製鹽中游離出來。所述有機溶劑可以是甲苯、乙酸乙酯或任何其他適宜的溶劑，所述鹼可以是任何適宜的鹼，優選為NaOH或NH3。類似地，如果需要的話，通過採用鹼進行處理可使西酞普蘭的鹼從含有西酞普蘭的粗製混合物中游離出來。
在所述鹼以晶體形式沉澱出來之前，可以使含有西酞普蘭鹼的粗製混合物經受進一步的純化及萃取。可如下分離西酞普蘭的鹼分離有機相，將溶劑蒸發以便得到所述鹼(其形式最可能為油物狀)，然後從非質子溶劑(如烷，包括正-庚烷，己烷和異辛烷，以及高沸和低沸石油醚，和取代的芳族化合物，包括甲苯和二甲苯)中結晶出所述鹼。結晶的西酞普蘭鹼可從相同的溶劑中進行重結晶。
通過本領域已知的各種方法可以製備藥學上可接受的西酞普蘭鹽，如氫溴酸鹽或氫氯酸鹽。因此，可使所述鹼在水混溶性溶劑(如丙酮或乙醇)中與計算量的酸進行反應，隨後通過濃縮及冷卻分離出所述鹽，或在水不混溶性溶劑(如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷)中與過量的酸進行反應，使所述鹽自動地分離出來。通過本發明的方法獲得的西酞普蘭的氫溴酸鹽或氫氯酸鹽具有很高的純度，優選純度超過99.8％，最優選超過99.9％。通過這種方法也可以得到相當純的西酞普蘭的其他鹽，如草酸鹽。
上述氰化物交換反應可如上述的專利申請中所述的那樣進行。
具體而言，當Z為滷素或-CF3-(CF2)n-SO2-O-(其中n為0-8的整數，包括0和8)時，轉化為氰基的反應可如下進行與氰化物源(如KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2或(R4)4NCN，其中R4指的是可以相同，也可以不同的四個基團，它們選自氫和線形或支化的烷基)在鈀催化劑和催化量的Cu+或Zn2+的存在下進行反應，或在鈀催化劑的存在下與Zn(CN)2進行反應。
氰化物源的使用量為化學計算量或過量，優選為原材料初始當量的1-2個當量。R4N+可方便地為(Bu)4N+。所述氰化物化合物優選為NaCN、KCN或Zn(CN)2。
所述鈀催化劑可以是任何適宜的含有Pd(O)或Pd(II)的催化劑，如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(PPh)2Cl2等。所述Pd催化劑的適宜使用量為1-10％摩爾、優選2-6％摩爾、最優選約4-5％摩爾。
Cu+或Zn2+的催化量分別指亞化學計算量，如0.1-5％，優選1-3％。適宜地，每當量的Pd使用約1/2當量。可以使用任何適宜的Cu+和Zn++源。Cu+優選以CuI的形式使用，Zn2+適宜以Zn(CN)2鹽的形式使用。
當Z為Br或I時，通過與Cu(CN)反應，不需催化劑也可以進行轉化為氰基的反應。在一個優選的實施方案中，所述反應在高溫下進行。
在本發明的另一個方面，所述反應在通式為(R5)4N+X-(其中R5為烷基，或兩個R5基團一起形成環，而X-為抗衡離子)的離子液體中進行。在本發明的一個實施方案中，(R5)4N+X-代表 在另一個具體的方面中，所述反應採用非極性溶劑(如苯、二甲苯或1，3，5-三甲基苯)，在微波(採用由Prolabo提供的Synthewave1000TM)作用下進行。在一個具體的方面中，所述反應無須加入溶劑即可進行。
溫度範圍取決於反應類型。如果不存在催化劑，則優選的溫度範圍為100-200℃。然而，當所述反應在微波作用下進行時，反應混合物的溫度可提高至300℃以上。更優選的溫度範圍為120-170℃。最優選的範圍為130-150℃。如果存在催化劑，則優選的溫度範圍為0-100℃。更優選的溫度範圍為40-90℃。最優選的溫度範圍為60-90℃。
其他的反應條件、溶劑等為用於這種反應的各種常規條件及溶劑，本領域的技術人員可以很容易地確定這些條件。
當Z為Cl或Br時，轉化為氰基的反應可如下進行與氰化物源(如KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2或(R4)4NCN，其中(R4)4指的是可以相同，也可以不同的四個基團，並且選自氫和線形或支化的烷基)在鎳催化劑的存在下進行反應。
所述鎳催化劑可以是任何適宜的起催化劑作用的含有Ni(O)或Ni(II)的絡合物，如Ni(PPh3)3、(σ-芳基)-Ni(PPh3)2Cl等。所述鎳催化劑及其製備方法見述於WO 96/11906、EP-A-613720或EP-A-384392中。
在本發明的一個實施方案中，所述反應在催化量的Cu+或Zn2+的存在下進行。
在一個特別優選的實施方案中，在進行氰化反應前，通過在過量的絡合物配體(優選為三苯膦)的存在下由金屬(如鋅、鎂或錳)對鎳(II)前體(如NiCl2或NiBr2)進行還原可以原位製備鎳(0)絡合物。
所述Ni催化劑的適宜使用量為0.5-10％摩爾、優選為2-6％摩爾、最優選為約4-5％摩爾。
Cu+和Zn2+的催化量分別指亞化學計算量，如0.1-5％，優選為1-3％。可以使用任何適宜的Cu+和Zn2+源。Cu+優選以CuI的形式使用，Zn2+適宜以Zn(CN)2鹽的形式使用或通過採用鋅還原鎳(II)化合物原位生成。
Ni催化劑，即Ni(O)、Pd(O)或Pd(II)催化劑如Sakakibara等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.，61卷，1985-1990頁(1988年)中所述。優選的催化劑為Ni(PPh3)3或Pd(PPh3)4或Pd(PPh)2Cl2。
如Sakakibara等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.，61卷，1985-1990頁(1988年)中所述，所述反應可以在任何適宜的溶劑中進行。優選的溶劑為乙腈、乙酸乙酯、THF、DMF或NMP。
當Z為CHO時，轉化為氰基可如下實現通過與試劑R6-V-NH2(其中R6為氫，任選取代的烷基、芳基或雜芳基，V為O、N或S)反應將甲醯基轉化為肟或類似的基團，然後用常見的脫水劑(如亞硫醯氯、乙酸酐/吡啶、吡啶/HCl或五氯化磷)進行脫水。優選的試劑為R6-V-NH2為羥基胺和其中R6為烷基或芳基以及V為N或O的化合物。
當Z為-COOH時，可通過相應的醯基氯、酯或醯胺實現轉化為氰基的反應。
通過用純淨的POCl3、PCl5或SOCl2或在適宜的溶劑(如甲苯或包含催化量的N，N-二甲基甲醯胺的甲苯)中用這些物質處理所述酸可方便地獲得所述醯基氯。在酸，優選為無機酸或路易斯酸(如HCl、H2SO4、POCl3、PCl5或SOCl2)的存在下通過採用醇處理所述酸可得到所述酯。或者可通過與醇反應從所述醯基氯中得到所述酯。然後通過採用氨或烷基胺(優選為叔-丁基胺)進行氨基化作用將所述酯或醯基氯轉化為醯胺。
在加壓及加熱的條件下通過使所述酯與氨或烷基胺反應也可實現成為醯胺的轉化。
然後通過脫水將所述醯胺基轉化為氰基。脫水劑可以是任何適宜的脫水劑，本領域的技術人員可容易地確定最佳脫水劑。適宜脫水劑的例子有SOCl2、POCl3和PCl5，優選為SOCl2。
在一個特別優選的實施方案中，在POCl3的存在下使羧酸與醇(優選為乙醇)進行反應以便得到相應的酯，然後所述酯與氨進行反應籍此得到相應的醯胺，在包含催化量的N，N-二甲基甲醯胺的甲苯中所述醯胺接著與SOCl2進行反應。
或者，為了形成所述腈可使其中Z為-COOH的化合物與氯磺醯異氰酸酯進行反應，或採用脫水劑和氨磺醯進行處理。
當Z為-NHR1(其中R1為氫)時，優選先通過重氮化作用，再與CN-進行反應完成轉化為氰基。最優選使用NaNO2和CuCN和/或NaCN。當R1為烷基羰基時，使所述化合物首先進行水解，由此得到其中R1為H的相應化合物，這種轉化如上所述。所述水解可在酸性或鹼性環境下進行。
可如DE 2,657,013、WO 0011926和WO 0013648、WO 9819513、WO 9819512和WO 9900548中所述製備式(II)的化合物。
貫穿本說明書與權利要求書，滷素都是指氯基、溴基或碘基。
術語「烷基」指的是支化或未被支化的烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
術語「芳基」指的是碳環芳族基團，特別是苯基。術語「芳烷基」指的是芳基烷基基團，其中芳基和烷基如上所定義。所述芳基和芳烷基可任選被例如烷基所取代，形成例如甲苯基。
本發明的藥物組合物可以任何適宜的方式及以任何適宜的形式給服，如以片劑、膠囊劑、粉末劑或糖漿劑的形式口服，或以注射常用的無菌溶液的形式進行非腸道給藥。優選本發明的藥物組合物採用口服給藥。
通過本領域中的各種常規方法可製備本發明的藥物製劑。例如，將活性成分與常見的各種輔劑和/或稀釋劑混合，隨後在常規的壓片機中壓制所述混合物可製備片劑。輔劑或稀釋劑的例子包括如下玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等。可以使用任何其他的輔劑或添加劑、著色劑、香料、防腐劑等，條件是它們能夠與所述活性成分相配伍。
具體而言，可通過直接壓制西酞普蘭與常規輔劑或稀釋劑的混合物來製備本發明的製劑。或者，可使用西酞普蘭的溼粒料或熔融粒料，任選與常規輔劑或稀釋劑的混合物來壓製片劑。
用於注射的溶液可如下製備將所述活性成分及其他可能的添加劑溶解於一部分注射溶劑(優選為無菌水)中，將所述溶液調節至所需的體積，消毒所述溶液，並將其裝在適宜的安瓿或管形瓶中。可以加入本領域中常用的任何適宜添加劑，如張力劑、防腐劑、抗氧化劑等。
根據本發明，我們發現西酞普蘭鹼是一種穩定且很白的晶體，我們還發現可以很容易地以相當純的形式對其進行結晶。不需要進行進一步的純化，通過從純度最高可達95％的氫溴酸鹽中結晶出來，即可獲得例如純度超過99.8％重量的西酞普蘭鹼。因此我們發現本發明用於製備西酞普蘭鹽的方法得到的鹽可作為藥學上可接受質量的相當純的產品。故此在西酞普蘭生產期間可以顯著提高收率。
最後，我們發現可將結晶的西酞普蘭鹼配製成具有良好釋放性能的很好並且穩定的固體製劑。
本發明通過以下實施例作進一步的說明。
實施例1將R，S-西酞普蘭以游離鹼的形式結晶1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4』-氟代苯基)-1，3-二氫苯並呋喃-5-腈將由溴化1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-異苯並呋喃製備的1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4』-氟代苯基)-1，3-二氫苯並呋喃-5-腈氫溴酸鹽(101克，0.25摩爾)懸浮於水(500ml)及甲苯(500ml)中。加入NaOH(60ml，5N(含水))，在相分離前將所述混合物(pH＞10)攪拌15分鐘。有機相用水(2×100ml)洗滌，並經助濾劑墊進行過濾。在真空中除去各種揮發性物質，得到油狀的題述化合物。加入正-庚烷(400ml)，將混合物加熱至70℃。冷卻後形成晶體。過濾出題述化合物的白色晶體，並在真空下室溫乾燥過夜。收率75.4克(93％)。DSC(開始，敞開膠囊)91.3-91.8℃DSC(開始，密閉膠囊)92.8℃。純度(＞99.8％(峰面積))。
分析計算C20H21N2F1O1；C，74.04；H，6.54；N，8.64。結果發現C，74.01；H，6.49；N，8.59。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)1.21(1H，m)，1.29(1H，m)，2.02(6H，s)，2.09-2.23(4H，m)，5.15(1H，d J＝12.5Hz)，5.22(1H，d J＝12.5Hz)，7.16(2H，t J＝8.5Hz)，7.60(2H，dt J＝8.5HzJ＝1.2Hz)，7.76(1H，d J＝8.5Hz)，7.79(1H，d J＝8.5Hz)，7.80(1H，s)，13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)21.8，38.3，45.0，58.8，71.0，90.7，110.5，115.1(d J＝22Hz)，118.8，123.1，125.1，127.0(d J＝8Hz)，132.0，140.0(d J＝3Hz)，140.5，149.5，161.3(d J＝245Hz)。
實施例2a)通過加入NaOH將西酞普蘭與硫酸的粗製混合物鹼化，並用甲苯萃取所述西酞普蘭鹼。在高溫下將甲苯蒸發，將所得的西酞普蘭鹼溶解於正-庚烷中。通過冷卻沉澱出相當純的西酞普蘭游離鹼。
b)通過加入NaOH將西酞普蘭與硫酸的粗製混合物鹼化，並用甲苯萃取所述西酞普蘭鹼。蒸發甲苯，將所得的西酞普蘭鹼溶解於甲醇中。混合物用活性炭處理並過濾，蒸發溶劑。高溫下將純化後的游離鹼溶解於正-庚烷中。然後通過冷卻沉澱出相當純的西酞普蘭游離鹼。
c)通過加入NaOH將西酞普蘭與硫酸的粗製混合物鹼化，並用甲苯萃取所述西酞普蘭鹼。甲苯相用矽膠處理，蒸發甲苯，並在高溫下將所得的西酞普蘭鹼溶解於正-庚烷中。然後通過冷卻沉澱出相當純的西酞普蘭游離鹼。
d)通過加入NaOH將西酞普蘭與硫酸的粗製混合物鹼化，並用甲苯萃取所述西酞普蘭鹼。甲苯相用矽膠處理，蒸發甲苯，將所得的西酞普蘭鹼溶解於甲醇中。混合物用活性炭處理並過濾，蒸發溶劑。高溫下將純化後的游離鹼溶解於正-庚烷中。然後通過冷卻沉澱出極純的西酞普蘭游離鹼。
實施例3溼制粒法及片劑的製備批量大小為200g，制粒在小規模實驗室高剪切混合器(Micromixer)中進行。
通過0.3mm的篩孔將西酞普蘭鹼過篩。以600rpm速率混合粒料內相(intragranular phase)的各種成分(表1中的1-4)。30秒內加入25ml純淨水(5)，並且在3分鐘的總加工時間後停止造粒。通過0.7mm的篩孔過篩溼的粒料，並在40℃下乾燥30分鐘至平衡相對溼度為32％。幹的粒料最後經0.7mm篩孔過篩。
在Turbula混合器中使乾燥後的粒料與粒料外相(extraganularphase)(6-7)混合3分鐘，最後與潤滑劑(8)混合30秒。

表1.片劑的組成在單穿孔壓片機Korsch EK0上生產片劑。片劑的各種特性示於表2中。

表2.片劑特性所生產的片劑具有令人滿意的技術性能。
實施例4熔融制粒批量大小為200g，通過0.3mm的篩孔將西酞普蘭鹼過篩。制粒在小規模實驗室高剪切混合器(Micromixer)中進行。
以1200rpm的速率混合粒料內相的各種成分(表3中的1-3)。夾套溫度為80℃。3.5分鐘後停止制粒工藝。通過1.0mm的篩孔過篩粒料，並與粒料外相(4，5)混合3分鐘，最後與潤滑劑(6)混合30秒。

表3.片劑組成在單穿孔壓片機Korsch EK0上生產片劑。片劑的各種特性示於表4中。

表4.片劑特性所生產的片劑具有令人滿意的技術性能。
權利要求
1.一種西酞普蘭晶體鹼，其特徵在於所述化合物的純度超過99.8％重量。
2.權利要求1的西酞普蘭晶體鹼，其特徵在於所述化合物的純度超過99.9％重量。
3.一種西酞普蘭晶體鹼，其通過下述方法製備使西酞普蘭鹼游離出來並以結晶形式沉澱，任選重結晶一次或一次以上，然後再轉化成其鹽的形式。
4.權利要求3的鹼，其特徵在於所述化合物的純度超過99.8％重量。
5.權利要求4的鹼，其特徵在於所述化合物的純度超過99.9％重量。
6.一種含有權利要求1至5中任一項的西酞普蘭的晶體鹼的藥物組合物。
7.權利要求6的藥物組合物，所述藥物組合物是通過以下方法製備的片劑a)直接壓制西酞普蘭，任選混合有各種藥學上可接受的輔劑；b)壓制西酞普蘭的溼粒料，任選混合有各種藥學上可接受的輔劑；或c)壓制西酞普蘭的熔融粒料，任選混合有各種藥學上可接受的輔劑。
8.權利要求6的藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物含有西酞普蘭鹼的外消旋混合物。
全文摘要
本發明涉及抗抑鬱藥西酞普蘭晶體鹼，即1－[3－(二甲基氨基)丙基]－1－(4－氟代苯基)－1，3－二氫－5－異苯並呋喃腈的晶體鹼，該晶體鹼的純度超過99.8％重量。
文檔編號A61P25/24GK1680350SQ200510009160
公開日2005年10月12日 申請日期2001年2月28日 優先權日2000年3月13日
發明者H·彼得森, K·P·波格索, P·霍爾姆 申請人:H.隆德貝克有限公司