抗改向和/或抗濫用的組合物及其製備方法

2023-06-06 07:39:46

專利名稱：抗改向和/或抗濫用的組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及防止活性藥物成分的改向(diversion)和濫用，更具體地,本發明涉及含有抗改向和/或抗濫用活性藥物成分的組合物及其製備方法。
背景技術：
某些藥物產品例如止疼藥和解充血藥含有的「活性藥物成分」(API)可以為包括但不限於濫用和改向的非法使用提供基礎，這樣的活性成分例如為可以提供深度致幻效應的成分、或在藥物(例如麻醉藥)生產中使用的前體。此外，對於可以在非法市場上銷售獲利的成分，可以發生非法使用。其中活性藥物成分例如為生物鹼例如麻黃鹼，偽麻黃鹼，苯丙醇胺，阿片劑例如羥考酮、嗎啡、氫可酮、羥嗎啡酮，等等。
這些活性藥物成分要求高水平的純化，通常是使用複雜且昂貴的僅精選的幾個化學和醫藥公司才可利用的分離(例如提取)技術和化學轉化方法生產自植物提取物。它們的生產在世界各地受到政府機構的高度控制。然而，為非法目的(例如非醫學應用)從事這些活性藥物成分的生產的隱秘力量是個主要問題，並仍然是緝毒機構的關注重點。因為需要複雜且昂貴的設備，所以以家庭為基礎從植物提取物直接生產高質量的這些API是極其困難的。然而，從可商購的藥物產品中分離這樣的API則相對簡單。因此，需要努力使得從商品化藥物產品中分離API變得更困難。許多API被進一步劃分為「改向」藥物和「娛樂性濫用(recreationalabuse)」藥物。改向藥物通過非法途徑獲得，其中對大量含有API的藥物產品進行處理，以分離出API來製備用於非法貿易的高效藥物(例如麻醉藥)。所述分離過程通常包括將大量例如片劑形式的藥物產品溶於小體積的極性溶劑中，增加溶液的PH使API沉澱，並用非極性溶劑分離API用於進一步處理。pH的增加通常引起所述藥物的鹽形式轉化成游離鹼的形式，後者可以使用非極性溶劑例如苯、甲苯或甲基異丁基酮來提取，從而將API與輔料分開，然後將純的API用於進一步的合成。娛樂性濫用藥物是含有API的藥物產品被物質成癮者用於非醫學應用的的個性化應用。娛樂性濫用有幾種形式，包括(a)使用溶解、pH調節和分離從片劑中提取API，進一步供個人經靜脈注射使用，(b)幾種劑型的多重使用，提高單次應用的效力(過量用藥)，以及(c)將片劑壓碎並吸入所得粉末(即鼻吸入)，以避開消化系統並顯著提高API的生物利用度。製備抗改向和/或抗濫用的含API的藥物產品對打擊藥物濫用的流行至關重要。希望以這樣的方式來配製含API的藥物產品，在所述方式中API變得是抗改向的(即，難以通過常規手段從產品中分離)和/或抗濫用的(即，難以為非治療或非醫學效應來施用)。已經有一些配製抗改向和/或抗濫用的藥物的努力。一般而言，這些努力主要涉及開發具有延長的溶出曲線的藥物、或者包含這樣的試劑的藥物，即所述試劑使API的分離變得困難，例如激動劑、刺激劑和形成凝膠的化合物。然而，任何這些努力都沒有針對改向和娛樂性濫用以及其它非法應用提供真正的解決方案。因此，對於以一種可以更有效地阻止或妨礙活性藥物成分(API)非法使用的方式配製的抗改向和/或抗濫用的組合物，包括藥物組合物，存在著需求。還需要提供含API的組合物，其阻礙包括通過常規分離方法分離API的非法應用，使得即使非法藥物貿易不是不可能的話，也很難為藥物濫用或非法藥物貿易的目的分離、純化並提供API。

發明內容
本發明總體上涉及這樣的系統，其中活性藥物成分(API)可以被遞送至患者用於規定的醫學應用，但卻是抗改向和/或抗濫用的，至少可以阻止API的非法應用。更具體地，根據本發明提供了含API的藥物組合物，以及一種添加劑，所述添加劑防止通過常規分離技術有效地分離API和/或防止為非治療或非醫學效應來施用API (例如娛樂性濫用)。含API的組合物的配製方法以及它們在遞送API用於規定的醫學應用中的應用，也都在本發明的範圍內。在藥物濫用的世界裡，非法使用者具備如上所述相對簡單的可用的化學和物理分離技術。本發明至少阻止這些簡單的化學和物理分離技術的使用，從而使得非法使用者改向和/或濫用API即使不是不可能的話，也是非常困難的。本發明的組合物被專門配製為在預期的使用條件下釋放API。具體而言，本發明提供了以酸性形式存在的API與某些組分或成分的新型組合，所述組合共同表現出一組獨特的且可用於使得所產生的組合物抗改向和/或抗濫用的這樣的化學和物理性質。本發明的組合物包含各自以酸性形式存在的至少一種API，所述組合物包括由其衍生的藥物組合物。本發明的組合物還包含添加劑，所述添加劑包含能夠與以酸性形式存在的API結合形成複合物的第一化合物，在所述複合物中，被結合的API抗常規分離方法的分離以及在預期的使用條件下能夠優先與第一化合物結合從而從所述複合物中釋放API的第二化合物。優選地，一旦暴露於pH增加(例如鹼性pH條件)時，所述第一化合物還能夠在API存在下發生自動氧化並形成細粒子的懸液，這可用於增強組合物的抗改向性。可以將本發明的組合物配製為任何合適的劑型，包括但不限於片劑、軟膠囊和硬膠囊、凝膠、液體或口服溶液等。在此使用時，術語「分離」或「常規分離方法」指的是這樣的任何方法或技術，即通過所述方法或技術，非法藥物製造者、使用者等通過通常可用的手段例如吸附、色譜、結晶、提取、過濾、沉澱和重結晶等，可以從藥物產品中分離出API。在此使用時，術語「組合物」或「藥物組合物」指的是酸形式的API與其它成分的任何物理形式的組合，包括但不限於混合物或複合物等，所述組合使得所述組合物是抗改向和/或抗濫用的。一旦API的酸性形式與第一化合物複合以後，就不能通過任何經濟上可行的物理或化學分離方法例如將藥物的鹽形式轉化為鹼形式、然後用非極性溶劑分離API這樣的方法來分離API。優選地，一旦暴露於pH增加(例如鹼性pH條件)時，所述第一化合物還能夠 在API存在下發生自動氧化並形成細粒子的懸液，這可用於增強本發明的組合物的抗改向性。所述第一化合物還優選表現出強收斂特性，包括在包括人的溫血動物中收縮或緊縮身體組織例如血管和黏膜的能力。第一化合物的收斂特性有利於防止或阻止本發明的組合物的濫用(例如鼻吸入或過量用藥)。由第一化合物引起的緊縮活性妨礙或基本上減少了API在濫用條件下的吸收。這樣，第一化合物的收斂特性可用於增強本發明的組合物的抗濫用性。在本發明的優選實施方式中，第一化合物選自多酚。多酚表現出與API的酸性形式複合的能力；一旦暴露於PH增加(例如鹼性pH條件)時，在API存在下發生自動氧化並形成細粒子的懸液的傾向；以及包括收縮或緊縮身體組織的強收斂特性。這樣的多酚包括可水解單寧例如糖的沒食子酸酯，以及苯丙素(phenylpropanoids)例如木質素、類黃酮、和縮合單寧。特別優選的多酚包括單寧酸和沒食子酸。多酚結合、沉澱及收縮蛋白質的能力使得這些化合物可以有效對抗濫用，而其在較高PH水平(例如鹼性pH條件)下自動氧化的傾向使得它們可以有效對抗改向。多酚與API的酸性形式結合形成不溶性複合物，降低了 API的生物利用度並有效地使得所得組合物抗改向和/或抗濫用。如之前所討論的，該不溶性複合物抗常規方法的 分離，從而使API的分離變得困難。為了恢復API的生物利用度，第二化合物在某些條件下優先佔用第一化合物(例如優選與第一化合物結合)。作為結果，API被從不溶性複合物中釋放出來以執行其預期的功能。在本發明的優選實施方式中，第二化合物選自水溶性聚合物，包括但不限於聚氧化烯烴例如聚氧化乙烯(例如聚乙二醇)。多酚一旦暴露於pH增加(例如鹼性pH條件)時，在API存在下自動氧化並形成細粒子的懸液的傾向進一步使得所述組合物抗改向。在濫用的條件下，多酚收縮或緊縮包括黏膜和血管的身體組織的能力顯著降低了身體通過例如黏膜或腸胃內層對API的吸收。在本發明進一步優選的實施方式中，提供了用於向溫血動物施用以釋放治療目的用的活性藥物成分(API)的藥物組合物，其包含治療有效量的以酸性形式存在的至少一種API ;能夠與API的酸性形式結合形成複合物的第一化合物，其中所述複合物抗常規分離方法的分離；在溫血動物內能夠優先與第一化合物結合從而從複合物中釋放API的第二化合物；以及可藥用的載體。優選地，第一化合物選自多酚，第二化合物選自水溶性聚合物。在本發明的另一種實施方式中，提供了用於向溫血動物施用API的方法，其包括施用以上公開的藥物組合物的步驟。在本發明的另一種實施方式中，提供了用於防止API的改向和/或濫用的方法，所述方法包括以下步驟獲得能夠與以酸性形式存在的API結合形成複合物的第一化合物，其中所述複合物抗常規分離方法的分離；獲得能夠優先與第一化合物結合從而從複合物中釋放API的第二化合物；以及將第一和第二化合物與API混合。優選地，第一化合物選自多酚，第二化合物選自水溶性聚合物。在本發明的優選實施方式中，所述API選自生物鹼。生物鹼包括在植物中發現的有機鹼，其特徵在於它們特定的生理作用和毒性。可以通過合成或半合成途徑來生產生物鹼。生物鹼可能與各種有機鹼例如吡唆、喹啉、異喹啉、吡咯以及其它更複雜的衍生物相關。它們含有氮作為環結構的一部分，並具有胺的一般性質。所述生物鹼可以選自例如麻黃鹼，偽麻黃鹼，苯丙醇胺，阿片劑例如羥考酮、嗎啡、氫可酮、羥嗎啡酮，等等。本發明的組合物被專門配製為在預期的使用條件下釋放生物鹼。在本發明的一方面，提供了組合物，其包含(a)各自以酸性形式存在的至少一種活性藥物成分(API)；(b)能夠與API的酸性形式結合形成複合物的第一化合物，所述複合物抗常規分離方法的分離；以及(C)能夠優先與第一化合物結合從而從複合物中釋放API的第二化合物。在本發明的又一方面，提供了用於向溫血動物施用以釋放治療目的用的活性藥物成分(API)的藥物組合物，其包含(a)治療有效量的各自以酸性形式存在的至少一種API ；(b)能夠與API的酸性形式結合形成複合物的第一化合物，所述複合物抗常規分離方法的分離；(c)在溫血動物內能夠優先與第一化合物結合從而從複合物中釋放API的第二化合物；以及(d)可藥用的載體。 在本發明的再一方面，提供了用於向溫血動物施用以釋放治療目的用的活性藥物成分(API)的藥物組合物，其包含以酸性形式存在的API與多酚相結合的複合物，以及在所述溫血動物中能夠優先與所述多酚結合從而從複合物中釋放API的水溶性聚合物。在本發明的另一方面，提供了包含以酸性形式存在的API、多酚和水溶性聚合物的混合物的藥物組合物，所述混合物優選為乾燥形式。在本發明的再一方面，提供了用於向溫血動物施用活性藥物成分(API)的方法，所述方法包括施用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包含(a)治療有效量的各自以酸性形式存在的至少一種API ；(b)能夠與API的酸性形式結合形成複合物的第一化合物，所述複合物抗常規分離方法的分離；以及(c)在溫血動物內能夠優先與第一化合物結合從而從複合物中釋放API的第二化合物。在本發明的另一方面，提供了用於防止活性藥物成分(API)的改向和/或濫用的方法，所述方法包括以下步驟獲得能夠與以酸性形式存在的API結合形成複合物的第一化合物，所述複合物抗常規分離方法的分離；獲得能夠優先與第一化合物結合從而從複合物中釋放API的第二化合物；以及將第一和第二化合物與API混合。在本發明的另一方面，提供了用於防止活性藥物成分(API)的改向和/或濫用的添加劑,所述添加劑包含Ca)能夠與以酸性形式存在的API結合形成複合物的第一化合物，所述複合物抗常規分離方法的分離；以及(b)能夠優先與第一化合物結合從而從複合物中釋放API的第二化合物。在本發明的另一方面，提供了用於防止活性藥物成分(API)的改向和/或濫用的添加劑的製備方法，所述方法包括以下步驟獲得能夠與以酸性形式存在的API結合形成複合物的第一化合物，所述複合物抗常規分離方法的分離；獲得能夠優先與第一化合物結合從而從複合物中釋放API的第二化合物；以及將第一和第二化合物混合在一起。


下面的附圖是對本發明的實施方式的說明，並不旨在限制如在形成本申請的一部分的權利要求中所涵蓋的本發明。圖I說明了根據本發明添加含氨茶鹼的溶液後，含單寧的溶液在430nm下的紫外光譜吸收；圖2說明了根據本發明將屈他維林-單寧複合物在含4. 4重量％聚乙二醇的O. IMHCl中溶解後，溶液的紫外光譜吸收；圖3說明了根據本發明在O. IM HCl中的屈他維林的紫外光譜吸收；圖4說明了根據本發明在O. IM HCl中的罌粟鹼-單寧-聚乙二醇複合物紫外光譜吸收，由此顯示了(I) I分鐘，(2) 3分鐘，(3) 5分鐘，(4) 7分鐘，(5) 9分鐘，(6) 11分 鍾，(7) 13分鐘，(8) 15分鐘，以及(9) 17分鐘後的譜圖；圖5說明了根據本發明在O. IM HCl中的罌粟鹼的紫外光譜吸收；圖6說明了根據本發明在O. IM HCl中的氨茶鹼-單寧-聚乙二醇複合物的紫外光譜吸收，由此顯示了(I) I分鐘，(2)3分鐘，(3)5分鐘，(4)7分鐘，(5) 9分鐘，(6) 11分鐘，(7) 13分鐘，(8) 15分鐘，(9) 17分鐘，以及(10) 19分鐘後的譜圖；圖7說明了根據本發明在O. IM HCl中的氨茶鹼的紫外光譜吸收；圖8說明了根據本發明在O. IM HCl中的屈他維林-單寧_聚乙二醇複合物的紫外光譜吸收，由此顯示了(I) I分鐘，(2)3分鐘，(3)5分鐘，(4)7分鐘，(5)9分鐘，(6) 11分鐘，(7) 13分鐘，(8) 15分鐘，(9) 17分鐘，以及(10) 19分鐘後的譜圖；圖9是根據本發明在鼻內施用20 μ L含4重量％氨茶鹼的對照溶液後三分鐘，小鼠血清的HPLC色譜圖。圖10是根據本發明在鼻內施用20μ L含24重量％氨茶鹼的對照溶液後三分鐘，小鼠血清的HPLC色譜圖。圖11顯示了根據本發明在口服施用抗濫用的組合物之後，隨時間推移的小鼠血清中的生物鹼濃度。圖12顯示了根據本發明在口服施用各種生物鹼劑量濃度的抗濫用的組合物後分別10分鐘和120分鐘，小鼠血清中的生物鹼濃度。
具體實施例方式本發明總體上涉及這樣的系統，其中活性藥物成分(API)可以被遞送至患者用於規定的醫學應用，但卻是抗改向和/或抗濫用的，至少可以阻止API的非法應用。更具體地，根據本發明提供了含API的藥物組合物，以及一種添加劑，所述添加劑防止通過常規分離技術有效地分離API和/或防止為非治療或非醫學效應來施用API (例如娛樂性濫用)。含API的組合物的配製方法以及它們在遞送API用於規定的醫學應用中的應用，也都在本發明的範圍內。在藥物濫用的世界裡，非法使用者具備如上所述相對簡單的可用的化學和物理分離技術。本發明至少阻止這些簡單的化學和物理分離技術的使用，從而使得非法使用者改向和/或濫用API即使不是不可能的話，也是非常困難的。
本發明的組合物被專門配製為在預期的使用條件下釋放API。具體而言，本發明提供了以酸性形式存在的API與某些組分或成分的新型組合，所述組合共同表現出一組獨特的且可用於使得所產生的組合物抗改向和/或抗濫用的這樣的化學和物理性質。本發明的組合物包含各自以酸性形式存在的至少一種API，所述組合物包括由其衍生的藥物組合物。本發明的組合物還包含添加劑，所述添加劑包含能夠與以酸性形式存在的API結合形成複合物的第一化合物，在所述複合物中，被結合的API抗常規分離方法的分離以及在預期的使用條件下能夠優先與第一化合物結合從而從所述複合物中釋放API的第二化合物。優選地，一旦暴露於pH增加(例如鹼性pH條件)時，所述第一化合物還能夠在API存在下發生自動氧化並形成細粒子的懸液，這可用於增強組合物的抗改向性。可以將本發明的組合物配製為任何合適的劑型，包括但不限於片劑、軟膠囊和硬膠囊、凝膠、液體或口 服溶液等。在此使用時，術語「API的酸性形式」指的是以酸形式存在的或被酸、包括強酸或弱酸轉化成酸形式的任何API。適合的強酸的實例為諸如鹽酸、硫酸、氫溴酸、氯酸、硝酸等的強酸。適合的弱酸的實例為磷酸、乙酸、甲酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、草酸等。在優選實施方式中，所用的酸是強酸，更優選為鹽酸。一旦API的酸性形式與第一化合物複合以後，就不能通過任何經濟上可行的物理或化學分離方法例如將藥物的鹽形式轉化為鹼形式、然後用非極性溶劑分離API這樣的方法來分離API。優選地，一旦暴露於pH增加(例如鹼性pH條件)時，所述第一化合物還能夠在API存在下發生自動氧化並形成細粒子的懸液，這可用於增強本發明的組合物的抗改向性。所述第一化合物還優選表現出強收斂特性，包括在包括人的溫血動物中收縮或緊縮身體組織例如血管和黏膜的能力。第一化合物的收斂特性有利於防止或阻止本發明的組合物的濫用(例如鼻吸入或過量用藥)。由第一化合物引起的緊縮活性妨礙或基本上減少了API在濫用條件下的吸收。這樣，第一化合物的收斂特性可用於增強本發明的組合物的抗濫用性。本發明可用於含有合成的、半合成的或者天然的或植物衍生的API及其類似物或前體材料的藥物製劑的改性，所述藥物製劑包括但不限於鎮靜劑、抗抑鬱藥、睡眠障礙藥、精神藥物和感冒藥。在本發明的優選實施方式中，第一化合物選自多酚。多酚表現出與API的酸性形式複合的能力；一旦暴露於PH增加(例如鹼性pH條件)時，在API存在下發生自動氧化並形成細粒子的懸液的傾向；以及包括收縮或緊縮身體組織的強收斂特性。這樣的多酚包括可水解單寧例如糖的沒食子酸酯，以及苯丙素例如木質素、類黃酮、和縮合單寧。特別優選的多酚包括單寧酸和沒食子酸。多酚結合、沉澱及收縮蛋白質的能力使得這些化合物可以有效對抗濫用，而其在較高PH水平(例如鹼性pH條件)下自動氧化的傾向使得它們可以有效對抗改向。多酚與API的酸性形式結合形成不溶性複合物，降低了 API的生物利用度並有效地使得所得組合物抗改向和/或抗濫用。如之前所討論的，該不溶性複合物抗常規方法的分離，從而使API的分離變得困難。為了恢復API的生物利用度，第二化合物在某些條件下佔用所述複合物以取代並釋放API。作為結果，API被從不溶性複合物中釋放出來以執行其預期的功能。多酚一旦暴露於pH增加(例如鹼性pH條件)時，在API存在下自動氧化並形成細粒子的懸液的傾向進一步使得所述組合物抗改向。在濫用的條件下，多酚收縮或緊縮包括黏膜和血管的身體組織的能力顯著降低了身體通過例如黏膜或腸胃內層對API的吸收。在本發明的優選實施方式中，第二化合物是水溶性聚合物，包括但不限於聚氧化烯烴，例如聚乙二醇。在本發明的優選實施方式中，第一化合物和第二化合物的量的總和超過API的量。在本發明進一步的優選實施方式中，API對第一化合物對第二化合物的重量比在約I :1-10 1-30的範圍內。更優選地，該重量比為約I :1-3 5-10,以及甚至更優選為約I :I :7。 本發明的組合物還可以包含表面活性劑例如聚山梨醇酯-80、十二烷基硫酸鈉等和/或形成凝膠的化合物例如藻酸、殼聚糖、膠原、明膠、硫酸化多糖等作為膠體溶液的穩定劑，以進一步增強特別是API的抗改向和/或抗濫用性質，所述API例如為高分子量的生物鹼。表面活性劑和形成凝膠的化合物的量為藥物組合物中通常使用的常規量，例如基於組合物的總重量的約O. I重量％至5. O重量％。單獨的表面活性劑的量在基於組合物的總重量的約O. I重量％至I. O重量％的範圍內。在此使用時，術語「活性藥物成分」或「API 」意在指代任何這樣的化合物，其能夠在包括人的溫血動物中誘導生物的、生理的或藥理的反應(例如致幻效應);具有用於包括但不限於誤用、藥物濫用、改向等非法應用的潛力；並且能夠在某些條件下與第一化合物(例如多酚)形成複合物。此外，API包括可以在非法藥物市場中提供獲利的潛力的化合物，而不論是否有濫用的潛力。因此，本發明涵蓋了任何有希望從組合物、製劑或混合物中提取或分離出來用於其預期的使用或應用以外的目的的API。在本發明中使用的具體的活性藥物成分(API)的非限制性說明性實例為麻黃鹼、偽麻黃鹼、阿片劑(嗎啡、羥考酮、可待因)、三甲利定(二甲哌替啶)、普洛丁、顛茄鹼、莨菪鹼、狗舌草鹼(platyphilline)、relanium、seduxen、芬納西泮、奧沙西泮、地西泮、tisercin、巴比妥、輕基丁酸鹽(oxybutyrate)、阿米那金等。在本發明的優選實施方式中，所述API選自生物鹼。本發明的組合物可以被專門配製為在預期的使用條件下釋放生物鹼。在此使用時，術語「生物鹼」意在指代具有鹼性氮原子或含氮鹼基例如胺的任何化合物或其前體，優選指代那些對包括人在內的溫血動物有藥理作用的任何化合物或其前體。所述生物鹼可以是天然的、合成的或半合成的。所包括的有由各種生物體包括細菌、真菌、植物和動物天然生產的生物鹼。生物鹼的鹼性源自於氮原子上的孤對電子。生物鹼往往具有重要的藥理作用並被用作藥品和娛樂性藥物。生物鹼的實例包括但不限於麻黃鹼，偽麻黃鹼，苯丙醇胺，阿片劑例如羥考酮、嗎啡、氫可酮、羥嗎啡酮，等等。通常也將生物鹼按如下分類。吡啶類包括胡椒鹼、毒芹鹼、葫蘆巴鹼、檳榔鹼、檳榔次鹼、去甲檳榔次鹼、金雀花鹼、山梗菜鹼、菸鹼、假木賊鹼、鷹爪豆鹼、石榴鹼等。
吡咯烷類包括古豆鹼、紅古豆鹼和菸鹼。莨菪烷類選自顛茄鹼、古柯鹼、芽子鹼、東莨菪鹼、卡圖烴(catuabine)等。喹啉類包括奎寧、奎尼丁、二氫奎寧、二氫奎尼丁、馬錢子鹼、番木鱉鹼、藜蘆鹼、瑟瓦定(cevadine)等。異喹啉類包括鴉片生物鹼(罌粟鹼、那可汀、那碎因)、血根鹼、白毛茛鹼、小檗鹼、吐根鹼、小檗胺、刺檗鹼等。菲生物鹼類包括鴉片生物鹼、嗎啡、可待因、蒂巴因等。苯乙胺類包括仙人球毒鹼、麻黃鹼、多巴胺等。吲哚類包括色胺、5-羥色胺、二甲基色胺(DMT)、5-Me0_ 二甲基色胺、蟾毒色胺、裸頭草鹼、麥角靈、麥角菌生物鹼、麥鹼、麥角胺、麥角酸、β -咔啉、駱騎蓬鹼、二氫駱§它·蓬鹼、四氫駱駝蓬鹼、育亨烷、利血平、育亨賓、長春花生物鹼、長春鹼、長春新鹼、美麗帽柱木(Mitragyna speciosa)生物鹼、帽柱鹼、7_輕基帽柱鹼、Tabernantheiboga生物鹼、伊博格鹼、老刺木鹼(￥0303]^；[116)、狗牙花鹼((301'01^1^(1；[116)、馬錢子生物鹼、馬錢子鹼、番木鰵喊等。嘌呤類包括黃嘌呤、咖啡因、可可鹼、茶鹼等。萜類包括烏頭生物鹼、烏頭鹼、留體生物鹼(在含氮結構中含有留體骨架)、茄屬植物(例如馬鈴薯和番茄)生物鹼、茄次鹼、茄鹼、卡茄鹼、藜蘆屬植物生物鹼、藜蘆胺、環巴胺(0}^1(^3111；[116)、環貝母鹼(05^1(^08；[116)、蒜藜蘆鹼、mul damine、蠑螺生物鹼、蠑螺鹼、康絲
喊、等等。季銨化合物包括毒蕈鹼、膽鹼、神經鹼等。混雜的生物鹼包括辣椒素、洋薊素、商陸鹼、商陸毒等。在本發明的優選實施方式中，所述生物鹼為選自以下化合物的類鴉片阿芬太尼、丁丙諾啡、布託啡諾、卡芬太尼(carfeotanil)、古柯鹼、可待因、地佐辛(dezocioe)、二乙醯嗎啡、二氫可待因、二氫嗎啡、苯乙哌唳(dipheaoxylate)、二丙諾啡、埃託啡、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、β -羥基-3-甲基芬太尼、左旋-α -醋美沙醇、左啡諾、洛芬太尼、度冷丁、美沙酮、嗎啡、納布啡、納美芬、O-甲基納曲酮、納洛酮、納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、哌替啶、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲馬多等。更優選地，所述類鴉片選自可待因、二乙醯嗎啡、二氫可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、度冷丁、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮和丙氧芬，及其組合。在此使用時，術語「多酚」意在指代任何天然的、合成的或半合成的化合物，所述化合物的特徵在於存在至少一個酚基團或單元，並且能夠與API (例如生物鹼)的酸性形式結合形成抗常規分離方法分離的複合物。優選地，所述多酚還表現出收斂特性，包括結合、沉澱或收縮蛋白質。術語「收斂」指的是化合物在局部接觸後通常在局部引起身體組織例如黏膜和血管的收縮或緊縮這樣的化學性質。收斂性也是由在很多水果中發現的單寧所引起的乾燥斂口的口感。單寧使唾液蛋白變性，在口中引起粗糙的「砂紙似的」感覺。收斂性化合物弓I起黏膜或暴露的組織的收縮，並常被用於內部檢查血清或黏液性分泌物的排放。所述多酚可以選自單寧包括可水解單寧、苯丙素、具有至少一個酚性亞組分的化合物及其組合，所述酚性亞組分選自酚、鄰苯二酚、連苯三酚、間苯二酚、間苯三酚、對苯二酚等。所述酚性亞組分可以被酯化、甲基化、二聚或進一步多聚。優選的多酚選自單寧、單寧酸、沒食子酸及其組合。最優選的多酚是單寧。可水解單寧的實例包括但不限於糖的沒食子酸酯，所述糖例如為葡萄糖。苯丙素的實例包括但不限於木質素、類黃酮和縮合單寧。類黃酮可以選自黃酮醇、黃酮、兒茶酸、黃烷酮、花青素、異類黃酮及其組合。單寧是表現出結合、沉澱或收縮蛋白質的能力的收斂性的、有苦味的植物多酚。在此使用時，術語「單寧」指的是任何相對大的多酚性化合物，其含有足夠多的羥基以及其它合適的基團(例如羧基)以與蛋白質及其它大分子形成強複合物的。單寧的分子量通常在約500至3，000的範圍內。可水解單寧在單寧分子的中央包含碳水化合物(例如D-葡萄糖)。所述碳水化合物的羥基基團被酚性基團例如沒食子酸(即沒食子單寧)或鞣花酸(即鞣花單寧)部分或完全酯化。可水解單寧經弱酸或弱鹼水解產生碳水化合物和酚酸。沒食子單寧的實例為單寧酸中的葡萄糖的沒食子酸酯(C76H52O46X縮合單寧也被稱作原花青素，包括具有至少兩個由 碳-碳鍵連接的類黃酮單元的聚合物。在此使用時，術語「水溶性聚合物」意在指代能夠優先與複合物中的與API (例如生物鹼)結合的第一化合物結合從而從中釋放API的水溶性親水化合物，所述第一化合物優選為多酚。水溶性聚合物的實例包括但不限於聚氧化烯烴、聚乙烯吡咯烷酮等。優選的水溶性聚合物選自聚氧化烯烴、與聚氧化烯烴鏈連接的水溶性聚合物、及其組合。聚氧化烯烴的實例包括但不限於聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、聚乙二醇等。水溶性聚合物優選為聚乙二醇。水溶性聚合物的分子量優選為至少400Da，更優選在約400Da至40，OOODa的範圍內。在此使用時，術語「治療目的」意在泛指任何醫學上適當的對溫血動物中的病症、疾病或症狀的治療、減輕、預防或緩解。在此使用時，術語「治療有效量」意在指代無論是通過單劑量給藥還是給藥方案，可以在溫血動物的組織或系統中引起理想的生物或藥理反應以達到治療目的的API (例如生物鹼)的量。術語「可藥用的」，例如可藥用的載體、賦形劑等，指的是藥理學可接受的並且對患者基本上無毒的化合物。本發明的第一化合物表現出與API形成複合物的強結合親和性，並且極難與API分開，所述第一化合物包括多酚，例如單寧、單寧酸和沒食子酸。該複合物的形成顯著降低或限制了 API的生物利用度。使所得組合物抗改向。本發明的第二化合物的存在在某些條件下從多酚-API複合物中釋放出所述API (例如生物鹼)，並恢復API (例如生物鹼)的生物利用度，所述第二化合物包括水溶性聚合物例如聚氧化烯烴。多酚還表現出可用於使本發明的組合物抗濫用的收斂特性。超過一定閾值的多酚濃度可以導致包括血管、黏膜和腸胃內層的身體組織的嚴重緊縮，這會顯著降低身體吸收API (例如生物鹼)的能力。因此，隨著多酚濃度的增加，例如在濫用或過量用藥的情況下，身體攝取API (例如生物鹼)的能力變得更加受損。
當口服施用時，本發明的組合物的組分在胃中釋放。所述第一和第二化合物(例如分別為多酚和水溶性聚合物)一般彼此形成不溶性複合物，從而恢復API (例如生物鹼)的生物利用度。隨著API (例如生物鹼)被吸收通過腸胃內層，少量的多酚和水溶性聚合物以平衡狀態殘留在胃中。如果通過鼻吸入或過量用藥來施用本發明的組合物，多酚的收斂特性會導致黏膜或腸胃內層中的血管收縮，並妨礙或抑制身體對API (例如生物鹼)的攝入。隨著多酚的濃度進一步增加(例如由於用更大的劑量濫用)，相應的對身體組織(例如血管)的緊縮效應也變得更加明顯，從而進一步抑制API (例如生物鹼)的攝取並阻止或阻撓API (例如生物鹼)的進一步濫用。包含第一和第二化合物的添加劑的存在使得任何使用常規分離方法從本發明的組合物中分離API (例如生物鹼)的嘗試變得極其困難。當溶於酸性或微鹼性溶液中時，第一和第二化合物結合產生細粒子的懸液形式的不溶性複合物。該細懸液僅可以通過使用現 代的、昂貴且不易獲得的設備或技術例如超濾或製備型色譜來分離。即使所述細懸液可以被移除，大量溶解的第一和第二化合物也會殘留下來，從而防止或阻礙API (例如生物鹼)的分離。所述分離過程隨著每種成品形式而變得越來越困難。當嘗試升高pH使製劑中的API (例如生物鹼)以鹼形式沉澱出來用於下一步用非極性溶劑的分離時，第一化合物(例如多酚)發生自動氧化，與API (例如生物鹼)產生細分散形式的細粒子懸液。由於第二化合物(例如水溶性聚合物)的濃度相對較高，後續使用非極性溶劑會形成穩定的粘稠乳液。當使用極性溶劑來溶解API (例如生物鹼)用於胃腸外施用時，第二化合物的存在會導致嚴重的致熱效應而阻止進一步的濫用。本發明還涉及用於向溫血動物施用以釋放治療目的用的API的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的至少一種API ;能夠與API結合形成複合物的第一化合物，其中所述複合物抗常規分離方法的分離；在溫血動物內能夠優先與第一化合物結合從而從複合物中釋放API的第二化合物；以及藥物載體。任選地，所述藥物組合物還可以包含其它治療成分。本發明涵蓋了適合於任何施用途徑的藥物組合物。口服施用是優選的施用途徑。適合於口服施用的藥物組合物包括丸劑、片劑、錠劑、軟膠囊和硬膠囊、凝膠、以及包括分散液、懸液、乳液和溶液的液體製劑。所述藥物組合物可以被配製為單位劑量的形式，並可以通過製藥領域已知的任何方法或技術來製備。優選的單位劑量製劑是那些含有治療有效量的API或含有治療有效量的合適份額的API的製劑。本發明的藥物組合物還包含可藥用的載體。取決於想要的施用途徑例如口服施用，所述可藥用的載體可以採取多種多樣的形式。在製備用於口服劑型的藥物組合物中，在包括懸液、酏劑和溶液的口服液體製劑的情況下，可以採用任何常見的可藥用載體，例如水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑以及著色劑。可藥用載體例如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑可被用於製備用於口服施用的固體製劑例如粉末、膠囊和囊片，其中與液體製劑相比，固體口服製劑是優選的。優選的固體口服製劑為片劑或膠囊，因為它們容易施用。如果需要，可以用標準的水性或非水性技術將片劑包衣。也可以使用口服緩釋劑型。口服糖漿以及其它口服液體製劑是本領域的技術人員公知的，它們的一般製備方法在任何藥學院的標準教科書中都能找到，例如《雷明頓製藥科學與實踐》(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)。在題為「溶液、乳液、懸液和提取物(Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts)」的雷明頓第 19 版第 86 章中，詳盡描述了糖漿(第1503-1505頁)和其它口服液體的製備。類似地，緩釋製劑在本領域中也是公知的，上述文獻的題為「緩釋藥物遞送系統(Sustained-Release Drug Delivery Systems)」 的第 94 章描述了比較常見的口服和其它緩釋劑型的類型(第1660-1675頁)。這些章節各自相關的公開內容在此引作參考。因為與常規口服劑型相比，受控釋放劑型可以降低血漿峰濃度，所以它們可特別用於提供治療性血漿濃度而避免了發生在常規劑型中的與高血漿峰濃度相關的副作用。在本發明的一種說明性非限制性方法中，可以向含多酚(例如單寧酸)的強酸(例如0. IM的HCl)水溶液中緩慢加入生物鹼(例如2. 4%的氨茶鹼)的溶液。形成了白色不溶 性沉澱，通過過濾取出所形成的白色不溶性沉澱以提供不溶性的氨茶鹼-多酚複合物。所形成的複合物並不是由鹼性形式的生物鹼與單寧酸反應產生的鹽。所述複合物包含例如在強酸(例如HCl)存在下以酸性形式存在的生物鹼。單寧酸是比HCl弱得多的酸，不會替代生物鹼中的HC1。單寧酸與生物鹼的反應是化學分析中使用的常見的沉澱反應。該反應需要強酸性介質(pH小於2)。較高的pH不允許該反應。所以單寧酸和HCl形式的生物鹼的複合物不是簡單的鹽形式。低PH不允許單寧酸的羧基以酸性形式存在。在這些條件下，生物鹼的仲氨基不可能與單寧酸的羧基形成離子鍵。本發明的組合物可以根據以下列出的實施例來製備。所給出的實施例旨在演示而不是限制本發明的化合物及組合物的製備。選擇實施例中給出的包括生物鹼的本發明的組分是為了證實本發明的可操作性，這樣的選擇不旨在限制本發明的範圍。實施例實施例I用於製備不溶性生物鹼-多酚複合物的一般步驟為了證實多酚例如單寧酸與生物鹼例如氨茶鹼在與胃環境類似的環境中的相互作用，在0. IM的HCl中製備3重量％的單寧酸溶液。以0. lml、0. 2ml、0. 3ml、0. 4ml、0. 5ml、0. 6ml,0. 7ml、I. 0ml、I. 2ml和I. 4ml的增量向3. 0ml的所述單寧酸溶液中緩慢加入含生物鹼(2. 4%氨茶鹼)的溶液。在每次添加後，形成了白色不溶性沉澱，然後用0. 2微米的濾器將所述沉澱從溶液中去除。濾液為單寧酸的典型的淺黃色澄清溶液，其濃度與氨茶鹼的遞增的添加量成反比，然後用UV光譜在430nm的波長下分析濾液的單寧酸。結果如圖I所示。超過一定劑量的生物鹼後，溶液中就觀察不到單寧酸的存在。該數據證實了單寧酸和氨茶鹼之間的化學鍵合，以及由此導致的不溶性氨茶鹼-單寧酸複合物的形成。實施例2用水溶件聚合物從牛物鹼-多酚複合物中釋放牛物鹼以與實施例I中所述步驟類似的方式製備生物鹼-多酚複合物。所用生物鹼是屈他維林，所用多酚是單寧酸。收集所得沉澱，用0. IM的HCl清洗，在40° C乾燥72小時，然後均質化。將200mg屈他維林-單寧酸複合物加入到5ml 0. IM HCl溶液中並混合。該複合物在所得溶液中保持不溶。在持續混合的條件下加入4ml含10重量％分子量為約4，OOODa的聚乙二醇(PEG)的溶液。屈他維林-單寧酸複合物在PEG存在下溶解。所得溶液經孔徑為O. 2 μ m的介質濾器過濾。然後將濾液用水稀釋150倍，並用UV分光光度儀在約190nm至500nm的波長範圍內進行分析。濾液和屈他維林標準物的UV光譜分別如圖2和圖3所示。如圖2所示，濾液的UV光譜的峰及傾角與圖3中屈他維林標準物的UV光譜密切匹配。這證明，一旦加入聚乙二醇時，屈他維林就從屈他維林-單寧酸複合物釋放到溶液中。實施例3抗改向和/或抗濫用的生物鹼-多酚複合物的製備一種主要用於治療內臟痙攣、血管痙攣(特別是那些涉及心臟和腦的血管痙攣)以及偶爾用於治療勃起功能障礙的鴉片生物鹼，鹽酸罌粟鹼被選擇作為模型生物鹼，用於製備顯示出抗改向和/或抗濫用性質的本實施例的組合物。將IOOml 2重量％的鹽酸罌粟鹼溶液與預定體積的10重量％的單寧酸溶液和15重量％的PEG溶液混合，產生約I. O: I. 0:15. 5的鹽酸罌粟鹼/單寧酸/PEG的重量比。 將所得溶液混合約20分鐘，然後在恆溫器中在50° C乾燥約60小時，以產生乾燥形式的罌粟鹼/單寧酸/PEG。將罌粟鹼/單寧酸/PEG均質化，以產生具有抗改向和/或抗濫用性質的本發明的新型改性鹽酸罌粟鹼API。本實施例的組合物的組分及各自的量如下列於表I。表I
成分量(g)
鹽酸罌粟鹼 2. O 單寧酸 270 PEG30.0通過傳統的片劑配製和製備技術，利用常規的藥物賦形劑例如纖維素、二氧化矽、滑石粉和澱粉等，將罌粟鹼/單寧酸/PEG配製成各自重約O. 4g的片劑，包含O. 5重量％(基於乾重)的聚山梨醇酯-80和O. 5重量％ (基於乾重)的十二烷基硫酸鈉(SDS)。在IOOml O. IM HCl溶液中放入一片片劑，其含有罌粟鹼/單寧酸/PEG形式的本發明組合物。在與胃中環境類似的條件下研究了所述片劑的溶解。在片劑完全溶解後，以I分鐘、3分鐘、5分鐘、7分鐘、9分鐘、11分鐘、13分鐘、15分鐘、17分鐘和19分鐘的時間間隔對溶液取樣。經觀察，含改性罌粟鹼的本實施例的組合物的溶解時間與口服成品形式所要求的溶解時間一致。用UV分光光度儀分析溶液樣品並將其與在O. IM HCl溶液中的純生物鹼(即罌粟鹼)的UV光譜進行比較。片劑溶解物和罌粟鹼標準物的UV光譜分別如圖4和圖5所示。如圖4所示，對於各相繼樣品，含溶解片劑的溶液的UV光譜的峰及傾角與圖5中罌粟鹼標準物的UV光譜相匹配，因此表明了罌粟鹼的釋放隨時間推移而增加。UV光譜的比較顯示，罌粟鹼從罌粟鹼/單寧酸/PEG完全釋放到溶液中。實施例4
抗改向和/或抗濫用的生物鹼-多酚複合物的製備一種以2:1的比率含有生物鹼茶鹼和乙二胺的支氣管擴張藥物的組合，氨茶鹼被選擇作為模型生物鹼，用於製備顯示出抗改向和/或抗濫用性質的本實施例的組合物。將IOOml 2. 4重量％的氨茶鹼水溶液與預定體積的13重量％的單寧酸水溶液和20重量％的PEG水溶液混合，產生約I. O: I. 0:7. O的氨茶鹼/單寧酸/PEG的重量比。將所得溶液混合約20分鐘，然後在恆溫器中在60° C乾燥約60小時，產生乾燥形式的氨茶鹼/單寧酸/PEG。將氨茶鹼/單寧酸/PEG均質化，以產生具有抗改向和/或抗濫用性質的本發明的新型改性氨茶鹼API。該組合物的組分及各自的量如下列於表2。表權利要求
1.組合物，其包含 (a)各自以酸性形式存在的至少一種活性藥物成分(API)； (b)能夠與API的酸性形式結合形成複合物的第一化合物，所述複合物抗常規分離方法的分離；以及 (c)能夠優先與第一化合物結合從而從複合物中釋放API的第二化合物。
2.權利要求I的組合物，其中一旦暴露於pH增加時，第一化合物能夠在API存在下發生自動氧化並形成細粒子的懸液。
3.權利要求I的組合物，其中第一化合物是收斂性的。
4.權利要求I的組合物,其中API是生物鹼。
5.權利要求I的組合物，其中 所述第一化合物為至少一種多酚；以及 所述第二化合物為至少一種水溶性聚合物。
6.權利要求I的組合物，其中第一化合物和第二化合物的量的總和超過API的量。
7.權利要求I的組合物,其中(a)(b) (c)的重量比在約I :1-10 :1-30的範圍內。
8.權利要求7的組合物，其中所述重量比為約I:1-3 :5-10。
9.權利要求8的組合物，其中所述重量比為約I:1 :7。
10.權利要求4的組合物，其中生物鹼是具有含氮鹼基的含氮有機分子或其前體。
11.權利要求10的組合物，其中生物鹼選自阿片劑、麻黃鹼、偽麻黃鹼、苯丙醇胺及其組合。
12.權利要求4的組合物，其中生物鹼是天然生物鹼、合成生物鹼、半合成生物鹼或其組合。
13.權利要求11的組合物，其中阿片劑選自羥考酮、嗎啡、氫可酮、羥嗎啡酮及其組合。
14.權利要求5的組合物，其中多酚選自可水解單寧、苯丙素、具有至少一個酚性亞組分的化合物及其組合，所述酚性亞組分選自酚、鄰苯二酚、連苯三酚、間苯二酚、間苯三酚以及對苯二酚。
15.
16.權利要求5的組合物，其中多酚是收斂性的。
17.權利要求5的組合物，其中多酚是天然多酚、合成多酚、半合成多酚或其組合。
18.權利要求14的組合物，其中可水解單寧選自糖的沒食子酸酯。
19.權利要求14的組合物，其中苯丙素選自木質素、類黃酮、縮合單寧及其組合。
20.權利要求19的組合物，其中類黃酮選自黃酮醇、黃酮、兒茶酸、黃烷酮、花青素、異類黃酮及其組合。
21.權利要求5的組合物，其中多酚選自單寧、單寧酸、沒食子酸及其組合。
22.權利要求5的組合物，其中水溶性聚合物選自聚氧化烯烴、聚乙烯吡咯烷酮及其組口 ο
23.權利要求22的組合物，其中聚氧化烯烴選自聚乙二醇、聚丙二醇及其組合。
24.權利要求23的組合物，其中聚乙二醇的分子量為約400Da至400，OOODa0
25.用於向溫血動物施用以釋放治療目的用的活性藥物成分(API)的藥物組合物，其包含 Ca)治療有效量的各自以酸性形式存在的至少一種API ；(b)能夠與API的酸性形式結合形成複合物的第一化合物，所述複合物抗常規分離方法的分離； (c)在溫血動物內能夠優先與第一化合物結合從而從複合物中釋放API的第二化合物；以及 (d)可藥用的載體。
26.權利要求25的藥物組合物，其中一旦暴露於pH增加時，第一化合物能夠在API存在下發生自動氧化並形成細粒子的懸液。
27.權利要求25的藥物組合物，其中第一化合物是收斂性的。
28.權利要求25的藥物組合物，其中API是生物鹼。
29.權利要求25的藥物組合物，其中第一化合物為至少一種多酚。
30.權利要求25的藥物組合物，其中第二化合物為至少一種水溶性聚合物。
31.權利要求25的藥物組合物，其還包含至少一種選自表面活性劑、形成凝膠的化合物及其組合的添加劑。
32.權利要求25的藥物組合物，其為凝膠形式。
33.權利要求25的藥物組合物，其中不溶性複合物在酸性或微鹼性環境中形成。
34.權利要求25的藥物組合物，其為片劑、軟膠囊、硬膠囊、凝膠和液體製劑形式。
35.用於向溫血動物施用以釋放治療目的用的活性藥物成分(API)的藥物組合物，其包含以酸性形式存在的API與多酚相結合的複合物，以及在所述溫血動物中能夠優先與多酚結合從而從複合物中釋放API的水溶性聚合物。
36.權利要求35的藥物組合物，其中一旦暴露於pH增加時，多酚能夠在API存在下發生自動氧化並形成細粒子的懸液。
37.權利要求35的藥物組合物，其中多酚是收斂性的。
38.權利要求35的藥物組合物，其中API是生物鹼。
39.權利要求35的藥物組合物，其中水溶性聚合物在酸性或微鹼性環境中優先與多酚結合
40.用於向溫血動物施用活性藥物成分(API)的方法，所述方法包括施用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包含 Ca)治療有效量的各自以酸性形式存在的至少一種API ； (b)能夠與API的酸性形式結合形成複合物的第一化合物，所述複合物抗常規分離方法的分離；以及 (c)在溫血動物內能夠優先與第一化合物結合從而從複合物中釋放API的第二化合物。
41.權利要求40的方法，其中第一化合物是收斂性的。
42.權利要求40的方法，其中API是生物鹼。
43.權利要求40的方法，其中一旦暴露於pH增加時，第一化合物能夠在API存在下發生自動氧化並形成細粒子的懸液。
44.用於防止活性藥物成分(API)的改向和/或濫用的方法，所述方法包括以下步驟 獲得能夠與以酸性形式存在的API結合形成複合物的第一化合物，所述複合物抗常規分離方法的分離；獲得能夠優先與第一化合物結合從而從複合物中釋放API的第二化合物；以及 將第一化合物和第二化合物與API混合。
45.權利要求44的方法，其中第一化合物是收斂性的。
46.權利要求44的方法，其中API是生物鹼。
47.權利要求44的方法，其中一旦暴露於pH增加時，第一化合物能夠在API存在下發生自動氧化並形成細粒子的懸液。
48.用於防止活性藥物成分(API)的改向和/或濫用的添加劑，所述添加劑包含 (a)能夠與以酸性形式存在的API結合形成複合物的第一化合物，所述複合物抗常規分離方法的分離；以及 (b)能夠優先與第一化合物結合從而從複合物中釋放API的第二化合物。
49.權利要求48的添加劑，其中第一化合物是收斂性的。
50.權利要求48的添加劑，其中API是生物鹼。
51.權利要求48的添加劑，其中一旦暴露於pH增加時，第一化合物能夠在API存在下發生自動氧化並形成細粒子的懸液。
52.用於製備防止活性藥物成分(API)的改向和/或濫用的添加劑的方法，所述方法包括以下步驟 獲得能夠與以酸性形式存在的API結合形成複合物的第一化合物，所述複合物抗常規分離方法的分離； 獲得能夠優先與第一化合物結合從而從複合物中釋放API的第二化合物；以及 將第一化合物和第二化合物混合在一起。
53.權利要求52的方法，其中第一化合物是收斂性的。
54.權利要求52的方法，其中API是生物鹼。
55.權利要求52的方法，其中一旦暴露於pH增加時，第一化合物能夠在API存在下發生自動氧化並形成細粒子的懸液。
全文摘要
本發明涉及為抗改向和/或抗濫用所配製的組合物，其包含各自以酸性形式存在的至少一種活性藥物成分(A PI)；能夠與API的酸性形式結合形成複合物的第一化合物，其中所得複合物抗常規分離方法的分離；以及能夠優先與第一化合物結合從而從複合物中釋放API的第二化合物。
文檔編號A01N31/00GK102883600SQ201180020726
公開日2013年1月16日 申請日期2011年2月15日 優先權日2010年2月24日
發明者米哈伊爾·維克託洛維奇·洛謝夫, 亞歷山大·瓦西裡耶維奇·特羅伊茨基, 麥可·利布曼, 瓦蒂姆·佐羅塔爾斯基 申請人:醫學生物學聯合有限責任公司