含α-生育酚接枝側鏈的丙烯酸和/或甲基丙烯酸類聚合物的製作方法

2023-06-06 00:13:31

專利名稱：含α-生育酚接枝側鏈的丙烯酸和/或甲基丙烯酸類聚合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有丙烯酸和/或甲基丙烯酸類型的線性主鏈的聚合物，所述聚合物包含連接到所述主鏈的a-生育酚接枝側鏈。這些聚合物在水中形成納米顆粒，該納米顆粒能夠結合多種活性成分，這對於增加活性成分水溶性的目的顯示是特別有利的。
背景技術：
如下文所述，大量的活性成分，無論是醫療劑、預防劑還是化妝品，可能具有與被認為不足的水溶性有關的配製方面的問題。具體而言，證實非常難於將弱水溶性的活性成分配製成與口服途徑施用兼容的形式，口服途徑對於活性成分的施用是尤其有用的，特別在病人舒適性和與大量製劑的兼容性方面。因此，生物醫藥分類的類II和類IV活性成分(Al)大多的口服生物利用性受限於這些活性成分的低溶解度。具體而言，廣泛用於治療腫瘤的天然類黴素紫杉醇是這些弱水溶性的活性成分的代表。該化合物的非常低的水溶性(小於lug/ml)使其難於配製。在這個背景下，開發使得能夠增大活性成分的水溶性的添加劑相當重要。理想地，增溶添加劑必須具有多個重要特徵。首先，增溶添加劑顯然必須具有高增溶能力。因此，增溶大量的Al對於聚合物是必要的。這具有兩個優點。該能力可以使添加劑的量最小化，這在非腸道形式的情況下對於耐受性是重要的。此外，不管口服途徑還是非腸道途徑，高溶解度可以使單獨劑量易於對病人施用。另一方面，用具有低粘性的增溶添加劑配製活性成分是有利的。因此，對於旨在非腸道給藥的活性成分，含有活性成分和增溶劑的懸浮液粘性必須足夠低以允許通過具有例如27到31標準尺寸的小直徑的針易於注射。事實上，即使在Al包含在片劑中的口服給藥情況下，對於微粒、片劑或者本領域技術人員已知的任一其他的藥品形式，增溶活性成分的懸浮液的低粘性仍然為重要的優點。該低粘性的需求是特別限制性的，這是由於其限制增溶添加劑的可接受的量並且排除使用高水溶性的但具有高粘性的高分子質量聚合物類型的添加劑。開發使活性成分增溶為足夠高的濃度同時滿足上述所有條件的增溶添加劑是困難的。已經提出多個替代方案以試圖彌補弱水溶性的活性成分的生物利用率的缺點。多個替代方案中的特別有用的替代方案利用了膠束溶液。因此，已知由例如PLGA-PEG雙嵌段共聚物的兩親共聚物形成的聚合物膠束。在該配製方法中，活性成分被溶解在疏水PLGA核內。然而，該方法具體具有兩大局限性一方面，中等溶解性的Al (例如平均溶解度的肽)難於在疏水核中溶解，以及，另一方面，納米顆粒的製備方法包括在疏水溶劑中增溶PLGA階段，對於某些易碎的Al應該避免該階段。為了克服這些缺點，數十年來，申請人已經開發出基於聚穀氨酸的聚合物並且該聚合物包含多種疏水接枝側鏈。這些聚合物具體用於例如胰島素和a-幹擾素的蛋白質的控制釋放。文獻WO 03/104303更具體地描述了聚胺基酸的聚合物，尤其聚穀氨酸，該類型的聚合物包含a-生育酚接枝側鏈，該接枝側鏈在穀氨酸的Y位置通過酯官能團連接到羧酸酯。這些聚合物在水中形成納米顆粒並且能夠結合小分子或者蛋白質。通過注射給藥進入皮下組織之後，這些納米顆粒經過可以在從數天到兩周之間的範圍中變化的一段時間內釋放蛋白質。這些聚合物通過體內的酶被生物降解。然而，該替代方案具有的缺點是特別昂貴，尤其穀氨酸類型的聚合物的製造成本很聞。此外，能夠具有呈現對在胃腸道中存在的酶的水解作用的增強的抗性的聚合物是有利的。因此，仍然需要具有兩親聚合物的更加經濟的替代品，該替代品呈現出通過酶水解作用的生物降解的抵抗，能夠形成在水性介質中穩定的納米顆粒，並且能夠以納米顆粒的狀態與活性成分(尤其低水溶性和中等水溶性的活性成分)非共價結合，並且在體內與他們分離。

發明內容
本發明旨在明確提出滿足上述所有需求的新類型的聚合物和新的組合物。更明確地，根據本發明的一方面，本發明涉及一種具有連接有a-生育酚接枝側鏈的丙烯酸和/或甲基丙烯酸類型的線性主鏈的聚合物，其特徵在於所述a-生育酚接枝側鏈藉助由至少一個可水解官能團部分地形成的間隔基被連接到所述主鏈上，以及所述接枝側鏈在所述主鏈上的分布為無規的。有利地，這些聚合物為生物相容性的聚合物。優選地，根據本發明的聚合物具有的a -生育酚基團的摩爾接枝率為小於或者等於30摩爾％。此外，當本發明的聚合物在水性介質(尤其pH值在5到8的範圍之間，該水性介質尤其為水)中分散時，本發明的聚合物能夠自發地形成納米顆粒。根據本發明的另一方面，本發明涉及一種包含至少一種如上文限定的聚合物的組合物，該組合物尤其是醫藥組合物、化妝品組合物、食品組合物或者控制植物病害組合物。具體而言，根據本發明的組合物可以包含至少一種活性成分，尤其低水溶性或者中等水溶性的活性成分，其中所述活性成分以與通過至少一種如上文限定的聚合物形成的納米顆粒非共價地結合的形式存在。根據本發明的組合物尤其可以確保活性成分的根據時間的控制釋放屬性。根據本發明的另一方面，本發明還涉及與活性成分非共價結合的本發明的至少一種聚合物的納米顆粒的用途，用於賦予活性成分的水溶性、增溶活性成分和/或增大活性成分的水溶性，尤其是低水溶性或者中等水溶性的活性成分。如下文所示，根據本發明的聚合物在丙烯酸或者甲基丙烯酸類型的主鏈方面尤其是有用的。、
首先，這些丙烯酸和/或甲基丙烯酸類型的聚合物主鏈難於通過體內的酶降解。此外，它們還是商業上可獲得的且相對便宜。因此，這些丙烯酸和/或甲基丙烯酸類型的聚合物在對於通過口服途徑給藥的格林製劑領域中具有大量的應用。通常所用的知名商標Carbopol 或者Carbomer⑧的聚合物為多用作增稠劑、控制釋放基質或者黏膜粘著劑的交聯聚合物。商標名稱為Eudragit 、Kollicoat 或者Eastacryl 的其他類型的已知聚合物為例如增稠乳液或者懸浮液。這些聚合物常用作固體基質、塗層或者增稠物質。然而，該類型的聚合物不能獲得申請人要求的性能。另一方面，從來沒有公開過根據本發明的丙烯酸和/或甲基丙烯酸類型的聚合物，即，藉助至少部分地由一個可水解的官能團形成的間隔基，在所述聚合物主鏈上產生a -生育酹接枝側鏈。Plasencia等在《J. Mater. Sci.》1999年，第641-648頁描述了甲基丙烯酸-2-輕乙酯類型的單體與生育酚甲基丙烯酸酯類型的單體的自由基共聚獲得的共聚物膜。這些共聚物旨在肌腱癒合用途。這些共聚物形成水凝膠，該水凝膠在水(膜)存在下成水合物並且在水相中不可分散。Yasuzawa 等在文獻《Makromol. Chem. Rapid. Commun.》1985 年，第 6 期，第 727-731頁描述了通過含有磷脂醯基官能團和a-生育酚基團的丙烯酸單體通過自由基聚合獲得的丙烯酸類型的均聚物。由此獲得的聚合物在水相中也是不可分散的。Kim等(US 5869703)描述了包含丙烯酸酯或者丙烯酸甲酯官能團的非離子型a -生育酚單體。在水中通過自由基聚合製備源自這些單體的均聚物能夠自身組成300nm到1200nm的囊形式。這些非離子型囊可用作抗氧劑。本申請人確認已經開發出具有丙烯酸和/或甲基丙烯酸類型的線性主鏈的新聚合物，並具有a -生育酚接枝側鏈，該聚合物形成在水相中穩定的納米顆粒系統並且在a-生育酚接枝側鏈和丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物鏈之間的根據本發明特定類型的鍵可水解。因此，通過下文出現的實例示出，本發明的聚合物可以顯著增大活性成分的溶解度，該活性成分為略微可溶的，或者甚至在水中為不溶的，以及更廣泛地說是任一種類的活性成分，尤其是肽或者蛋白類型的活性成分。此外，有利地，這些聚合物的低粘性使得能夠通過增大這些聚合物的濃度而增大在溶液中活性成分的量。根據本發明的另一方面，本發明涉及用於製備上文所限定的聚合物的製備方法，其特徵在於所述方法包含，至少使至少一種(甲基)丙烯酸(共)聚合物與至少一種用間隔基官能化的a -生育酚衍生物在有利於它們相互作用的條件下接觸，所述間隔基在其自由端具有能夠與所述聚合物的酸官能團相互作用的官能團，所述間隔基是這樣的在完成與所述(共)聚合物的反應時，其包含至少一個可水解官能團。(甲基)丙烯酸類型聚合物「丙烯酸類型和/或甲基丙烯酸類型」聚合物是指線性骨架或主鏈是通過丙烯酸和/或甲基丙烯酸單元以及通過丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯或丙烯酸丁酯和/或甲 基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯或甲基丙烯酸丁酯單元所形成的聚合物。可以理解，形成所述骨架的丙烯酸或甲基丙烯酸單元與至少一個a -生育酚單元的衍生物導致這些單元轉化成丙烯酸酯或者甲基丙烯酸酯單元。當然，聚合物鏈可以此外含有與那些由生育酚基團衍生的單元不同的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯單元。例如，如下文所述，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯單元可以由聚氧化烷撐單元衍生，或者由根據本發明的間隔基衍生，但是在該間隔基的自由端沒有被生育酚單元官能化。當本發明的聚合物是通過以下方法製備時可以尤其出現後一種情況該方法包括將間隔基接枝到聚合物鏈上的初始階段，隨後是a -生育酚的相繼接枝，後者不與所有接枝間隔基反應。本發明的丙烯酸和/或甲基丙烯酸類型的(共)聚合物的主鏈可包含丙烯酸和丙 烯酸酯單元或者甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯單元，或者，在主鏈為通過至少兩種不同的單體的共聚形成的共聚物的情況下，還可以為兩種上述供選擇的單元的混合，例如丙烯酸和甲基丙烯酸類型的單元的混合。優選地，根據本發明的聚合物由丙烯酸和丙烯酸酯類型的單元構成，如上文指出，丙烯酸酯類型的單元含有a-生育酚接枝側鏈。根據本發明，具有a -生育酚接枝側鏈的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯類型的單元的分布為使得由此構成的聚合物為無規類型的聚合物。「無規類型的聚合物」是指具有a -生育酚接枝側鏈的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯類型的單體單元在聚(甲基)丙烯酸鏈上為無規律地分布，與相鄰單元的性質無關。根據特別優選的實施方式，根據本發明的聚合物的a -生育酚接枝側鏈的摩爾接枝率小於或者等於30摩爾％，尤其小於或者等於20摩爾％，尤其大於或者等於3摩爾％，以及優選在5摩爾％到10摩爾％之間。換而言之，不超過30%的形成根據本發明的(共)聚合物的主鏈的丙烯酸和/或甲基丙烯酸單元具有a-生育酚類型的側鏈。該a-生育酚可以以其D-a-生育酚形式(其天然形式)或者其D，L_ a-生育酚形式(外消旋形式和合成形式)存在。根據本發明的a -生育酚可以為天然來源或者合成來源的a _生育酚。優選地，該a-生育酚為合成來源的a-生育酚。如上文所述，藉助間隔基建立了 a-生育酚與根據本發明的聚合物的主鏈的連接。根據本發明的「間隔基」代表部分地由至少一個可水解的官能團形成的化學實體。因此間隔基具有雙官能團且不同於簡單的化學鍵。類似地，該間隔基不同於通過聚合物主鏈的酸官能團與生育酚主鏈上帶有的官能團的直接相互反應獲得的反應單元。該可水解的官能團可位於所述間隔基的與聚合物主鏈相連的端部、所述間隔基的與a-生育酚基團相連的端部或者在所述間隔基內。根據優選變型，該可水解官能團源於在聚合物主鏈上存在的官能團或者a -生育酚分子上存在的官能團與在間隔基的前體分子上存在的反應官能團之間的的反應。該間隔基含有至少一個碳原子。將a -生育酚單元連接到(共)聚合物的(甲基)丙烯酸酯類型單元的根據本發明的間隔基有利地含有兩個可水解的官能團，一個官能團與聚合物主鏈建立共價鍵且另一個官能團與a-生育酚單元建立共價鍵。
在間隔基上存在 的可水解的官能團特別是酯基、醯胺基、碳酸酯基或者氨基甲酸酷基官能團。根據本發明的優選實施方式，根據本發明的間隔基為胺基酸殘基。優選地，間隔基為天然胺基酸殘基，尤其選自丙氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸或亮氨酸。根據特別優選的實施方式，間隔基為丙氨酸殘基。根據特別有利的實施方式，根據本發明的聚合物為以下分子式(I)的聚合物，
權利要求
1.一種具有丙烯酸和/或甲基丙烯酸類型的線性主鏈的聚合物，所述主鏈上連接有a-生育酚接枝側鏈，其特徵在於所述a-生育酚接枝側鏈藉助部分地由至少一個能水解的官能團形成的間隔基連接到所述主鏈上，以及所述接枝側鏈在所述主鏈上的分布為無規的。
2.根據權利要求I所述的聚合物，其特徵在於a-生育酚基團的摩爾接枝率小於或者等於30摩爾％。
3.根據上述權利要求中的任一項所述的聚合物，其特徵在於當所述聚合物分散於PH值範圍從5到8的水性介質中時，所述聚合物能夠自發地形成納米顆粒，該水性介質尤其是水。
4.根據權利要求3所述的聚合物，其特徵在於所述納米顆粒的尺寸在從Inm到IOOOnm之間的範圍變化,尤其在從5nm到500nm之間的範圍變化,尤其在從IOnm到300nm之間的範圍變化，以及尤其在從IOnm到200nm之間的範圍變化，或者甚至在從IOnm到IOOnm之間的範圍變化。
5.根據上述權利要求中的任一項所述的聚合物，其特徵在於所述間隔基為胺基酸殘基，優選為天然胺基酸殘基。
6.根據上述權利要求中的任一項所述的聚合物，其特徵在於所述聚合物具有以下分子式(I)，
7.根據上述權利要求中的任一項所述的聚合物，其特徵在於所述間隔基為丙氨酸殘基。
8.根據上述權利要求中的任一項所述的聚合物，其特徵在於所述聚合物以重量計具有的摩爾質量的範圍為從2000到1000000，優選從5000到50000。
9.根據上述權利要求中的任一項所述的聚合物，其特徵在於所述聚合物還具有至少一聚亞烷基二醇類型的接枝側鏈，尤其為聚乙二醇接枝側鏈，更尤其地該至少一聚亞烷基二醇類型的接枝側連結枝的摩爾百分比在從1%到10%之間的範圍變化。
10.一種用於製備根據權利要求I到9中任一項所述的聚合物的方法，其特徵在於，所述方法包括，至少使至少一種(甲基)丙烯酸(共)聚合物與至少一種用間隔基官能化的a -生育酚衍生物在有利於它們相互作用的條件下接觸，所述間隔基在其自由端具有能夠與所述聚合物的酸官能團相互作用的官能團，所述間隔基使得在完成與所述(共)聚合物的反應時，所述間隔基包含至少一個能水解的官能團。
11.根據權利要求10所述的方法，其特徵在於，所述a-生育酚衍生物被在自由端具有伯胺官能團的間隔基官能化，在接枝到所述(甲基)丙烯酸類型(共)聚合物之後形成醯胺鍵。
12.—種組合物，其特徵在於，所述組合物包含至少一如權利要求I到9中任一項所限定的聚合物。
13.根據權利要求12所述的組合物，其特徵在於，所述組合物包含至少一種活性成分，尤其是低水溶性或中等水溶性的活性成分，所述活性成分以與由所述至少一如權利要求I到9中的任一項所限定的聚合物所形成的納米顆粒非共價地結合的形式存在。
14.根據權利要求12或13所述的組合物，其特徵在於，所述組合物包含至少一種肽類型或者蛋白質類型的活性成分。
15.根據權利要求12到14中任一項所述的組合物，其中，所述活性成分為用於醫療、化妝、預防或成像目的的分子。
16.根據權利要求12到15中任一項所述的組合物，所述組合物能夠確保所述活性成分的根據時間的控制釋放屬性。
17.根據權利要求12到16中任一項所述的組合物，其中，所述納米顆粒凝聚成微粒形式。
18.根據權利要求12到17中任一項所述的組合物，其中，所述納米顆粒以微粒形式被使用，所述微粒具有含有所述納米顆粒的核和至少一種根據PH影響所述活性成分的控制釋放屬性的包覆層，所述包覆層由包含至少一種在PH值小於5的水中不溶解且在pH值大於7的水中可溶解的聚合物A和至少一種疏水物B的材料形成。
19.根據權利要求18所述的組合物，其中，聚合物A選自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸琥珀酸酯、纖維素醋酸偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、蟲膠、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯和它們的混合物。
20.根據權利要求18到19中任一項所述的組合物，其中，所述疏水物B選自固態結晶產品，且具有熔化溫度Tfb彡40°C，優選Tfb彡50°C，並且更優選40°C ( Tfb彡90°C，並且特別選自 -植物蠟； -單一的氫化植物油或者多種氫化植物油的混合物；優選選自以下物質氫化棉籽油、氫化大豆油、氫化棕櫚油和它們的混合物； -甘油和至少一種脂肪酸的單酯和/或雙酯和/或三酯，該脂肪酸優選是山嵛酸； -和它們的混合物。
21.根據權利要求18到19中任一項所述的組合物，其中，疏水物B為在水中不溶解的聚合物，且尤其選自乙基纖維素、纖維素醋酸丁酸酯、纖維素醋酸酯、氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物、聚(甲基)丙烯酸酯和它們的混合物。
22.根據權利要求12到21中任一項所述的組合物，所述組合物被配製成粉末狀態、溶液狀態、懸浮液狀態，或者片劑或者明膠膠囊的形式。
23.根據權利要求12到22中任一項所述的組合物，其特徵在於，所述組合物用於製備醫藥。
24.至少一種根據權利要求I到9中任一項所限定的聚合物的納米顆粒的用途，所述納米顆粒非共價地與活性成分結合，用於賦予所述活性成分水溶性、增溶所述活性成分和/或增加所述活性成分的水溶性，所述活性成分尤其是低水溶性或中等水溶性的活性成分。
全文摘要
本發明涉及一種丙烯酸和/或甲基丙烯酸類型的包含α-生育酚接枝側鏈的新型聚合物，該聚合物在中性pH值的水性介質中能夠形成納米顆粒。本發明還涉及該納米顆粒的用途，該納米顆粒非共價地結合尤其為低水溶性或平均水溶性的活性成分，以便賦予所述活性成分的水溶性、增溶所述活性成分和/或增加所述活性成分的水溶性。
文檔編號A61K8/81GK102648221SQ201080053685
公開日2012年8月22日 申請日期2010年11月26日 優先權日2009年11月26日
發明者奧利維爾·布雷內, 阿蘭·康斯坦西斯, 陳友平 申請人:弗拉梅技術公司