一種含胺基酸的維生素c組合物的製作方法
2023-06-05 23:29:16
專利名稱：一種含胺基酸的維生素c組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種安全的含胺基酸的維生素C無菌粉針用固體組合物及其製備方法。更具體的說，本發明涉及一種含胺基酸的維生素C無菌粉針用固體組合物，該組合物對水腫或高血壓病等忌鈉鹽性疾病病人無使用限制，而且在維生素C注射用粉針無菌溶解時不產生氣體、臨床使用上安全。
背景技術：
維生素C參與胺基酸代謝、神經遞質的合成、膠原蛋白和組織細胞間質的合成，可降低毛細血管的通透性，加速血液的凝固，刺激凝血功能，促進鐵在腸內吸收，促使血脂下降，增加對感染的抵抗力，參與解毒功能，且有抗組胺的作用及阻止致癌物質(亞硝胺)生成的作用。
維生素C目前在臨床上已得到廣泛應用，其中維生素C注射劑在危重病人的非腸道給藥中的使用更是挽救了大量病人的生命。
但是目前維生素C注射劑存在眾所周知的缺點，一是維生素C注射液質量不穩定，容易變色和含量下降；二是維生素C注射用粉針配液溶解時產生大量氣體，配液困難而且有嚴重安全隱患；三是維生素C注射劑含鈉鹽比例過高，導致水腫或高血壓病等忌鈉鹽性疾病使用受到限制。
維生素C酸性強，其溶液pH值約2.16，由於注射劑pH值一般控制在4～9範圍內(《藥劑學》第四版，人民衛生出版社，2000233)，製備成注射劑形式藥物時，必須將pH值調高到一個合適的範圍內才能用藥。另外維生素C在酸性溶液中比較穩定，在鹼性溶液中易於氧化失效(《新編藥物學》第15版，人民衛生出版社，2003630)，故pH值不宜高於7.5。對維生素C注射劑而言，更合適的範圍包括按中國藥典2000版二部或美國藥典25版指的是注射液的pH值為5.0-7.0，按日本局藥方指的是注射液的pH值為5.6-7.4，按中國國家標準注射用維生素C粉針的pH值為4.5-7.0。因此為了使固體形式存在的維生素C在臨床稀釋使用時能達到合理的pH值，通常採用在固體維生素C粉末中添加一定量的鹼性鈉鹽調節劑。
市場上出現的注射用維生素C粉針目前基本上都是採用將不同的原材料直接無菌分裝在西林瓶的方式進行生產的。如目前市場上常規的注射用維生素C粉針的生產方法是按每1g維生素C加入0.25g無水碳酸鈉的比例，分別將幾種不同的原材料混合後按劑量裝入西林瓶中密閉。
但是雖然通過添加碳酸鈉粉末的粉針製劑中維生素C的穩定性比注射液有所改善，但同時帶來嚴重的配液困難和安全隱患市售注射用維生素C粉針用藥前，醫護人員需要在密閉的西林瓶中溶解該固體製劑。在溶解過程中，瓶內產生大量CO2氣體，由於瓶內巨大壓力的作用(以常用規格每10ml瓶含1g維生素C和0.25g無水碳酸鈉為例，產生的CO2氣體約為52ml，也即在瓶內至少增加5.2個大氣壓)，醫護人員直接抽取藥液時常因注射器活塞衝開而失敗，或拔出針頭時藥液在反作用力作用下噴出注射器造成損失導致給藥劑量不準。試圖用空針頭放氣後再抽取藥液的辦法是違反無菌注射劑安全用藥原則並且對病人健康有害由於負壓作用藥液抽取時會被與空針頭相通的大氣中細菌、微粒等汙染，再者增加西林瓶膠塞穿刺次數會使藥液中微粒增加。
本申請人在中國專利申請200410033951.5中提供了一種通過添加維生素C鈉來克服維生素C粉針在使用時大量產氣問題的組合物以及該組合物的製備方法。但是該組合物仍存在維生素C注射劑含鈉鹽比例過高，導致水腫或高血壓病等忌鈉鹽性疾病使用受到限制。
一般本領域常用的藥學上可接受的pH調節劑基本上含有鈉鹽，那麼如何尋找一種合適的pH調節劑既可滿足儲藏放置過程中維生素C性質穩定、製劑的使用安全方便，又使忌鈉鹽性疾病病人也可使用仍是本領域技術人員需要解決的一個問題。
發明內容
通過對多種pH調節劑對維生素C製劑的穩定性和其它性能的試驗研究比較，令人驚奇地發現維生素C藥物製劑中添加胺基酸後，維生素C在可保持好的穩定性的同時配液不產生氣體，並且忌鈉鹽性疾病病人也可使用。因而本發明提供了一種更安全有效的注射用維生素C製劑，該製劑中同時含有胺基酸和維生素C。
使用所選胺基酸作為本發明中的製劑的一個重要組分是出人意外的。有研究表明[楊燕，殷恭寬。漫反射光譜法研究維生素C與輔料相互作用的報導。藥學學報1988；23(2)152-158]，甘氨酸使維生素C穩定性降低。因此目前通常認為未成鹽的胺基酸不是能與維生素C同時存在的物質，在維生素C注射劑的製備中，還沒有以上述所選胺基酸作維生素C製劑pH調節劑的先例。而本申請通過對各種胺基酸的篩選考察，發現對於特定的未成鹽的胺基酸—精氨酸、賴氨酸、組氨酸可以實現作為維生素C製劑的添加劑的作用。這三種胺基酸對維生素C的穩定性沒有負面影響。
一方面本申請提供了一種注射用無菌粉針組合物，其中含有維生素C和胺基酸，維生素C與胺基酸的重量比為70-30∶30-70，所述胺基酸是精氨酸、賴氨酸、組氨酸的一種或一種以上混合物，含0.5g維生素C所述注射用無菌粉針組合物粉末用新沸過的冷水10ml溶解後依法(中國藥典2000版二部附錄IXB)測定其pH範圍為4.0-7.5。組合物中維生素C與胺基酸的重量比較好的為65-50∶35-50，更優選的為60-50∶40-50。所述胺基酸可以是D構型、L構型或DL構型，優選L構型。注射用無菌粉針組合物更優選的pH範圍為4.5-7.0。
所屬領域技術人員根據本發明提出的理論，可以通過本領域的任何手段調節製劑中維生素C、胺基酸比例而實現本發明，包括適當添加枸櫞酸、酒石酸等人體可接受的酸性輔料輔助調節pH值，並且可根據本領域的常識在製劑中添加其它輔料組分，如甘露醇、焦磷酸鹽、EDTA或其鹽等等人體可接受的常用輔料。
所屬領域技術人員可根據本領域的公知的常用技術手段製備本發明的組合物。本發明提供了兩種製備注射用無菌粉針組合物的方法(1)該組合物可通過將藥物製劑中各組分原料混合後直接分裝到容器內獲得，具體的所屬領域技術人員可將各組分無菌固體粉碎過篩，充分混合均勻，按劑量無菌分裝到無菌潔淨粉針用瓶中，壓塞、壓蓋即得；無菌室相對溼度最好按需要調節在50％或更低。(2)該組合物還可通過將藥物製劑中各組分原料溶解後，灌裝到容器內進行冷凍乾燥，具體的所屬領域技術人員可將各組分水中溶解、除熱原及無菌過濾後，進行小瓶凍幹(或大盤凍幹後無菌分裝製得)。
另一方面本發明提供了注射用無菌粉針組合物在生產用於預防或治療疾病的藥物中的應用，所述藥物用於需要注射維生素C進行治療的患者使用，特別是水腫或高血壓病等忌鈉鹽性疾病病人。
本發明中所涉及的維生素C、胺基酸可從市場上方便購得藥用級產品，可經無菌重結晶等常用方法無菌處理後使用。維生素C處理過程中應避免光照、氧化破壞及金屬離子汙染。維生素C和胺基酸60℃減壓乾燥失重(或水分)最好控制在不大於1％，不大於0.25％更好。
本發明所使用的無菌試劑可通過本領域技術人員熟知的各種方法獲得，以下舉例進行說明無菌維生素C110ml注射用水加熱至80℃，氮氣保護下，加入100g維生素C攪拌溶解，再加入0.3g活性炭攪拌15min，保溫過濾除炭，再經0.22μm無菌濾器保溫過濾。無菌條件下，濾液攪拌冷凍至0～-5℃結晶，過濾，少量無菌冷無水乙醇洗滌，收集結晶40℃真空乾燥至恆重，得62.1g白色無菌維生素C。
無菌L-精氨酸取無熱原L-精氨酸1.5kg，溶於注射用水12L中，經0.22μm濾器無菌過濾，在攪拌下於約1小時內加入60L無水乙醇，析出結晶，再降溫至約0℃攪拌2小時，過濾收集結晶，少量無菌乙醇洗滌，80℃真空乾燥至恆重，得0.82kg白色固體。
圖1測定樣品產生氣體量的裝置下面的實施例將更為詳細的說明本發明，但並非對本發明構成限制。
實施例pH值測定pH值測定按中國國家藥品標準WS-10001-(HD-0070)2002方法進行。將含維生素C0.5g被測製品粉末用新沸過的冷水10ml溶解後，依法(中國藥典2000版二部附錄IXB)測定其pH值。
產氣量測定採用排液量氣法室溫測量被測樣品用溶劑稀釋時產生氣體的體積，根據排出的液體的體積來確定氣體的體積。被測製品去掉塑蓋，室溫下用注射器慢慢加入5ml注射用水溶解，通過針頭將瓶內氣體引出連接到圖1裝置的導管測定產氣量。氣體的體積等於排出的液體的體積減去注射用水體積。測體積輔助用的液體可用無水乙醇或輕質矽油等惰性液體。
溶液的顏色測定取製品粉末適量加水稀釋成每1ml相當於含維生素C50mg的溶液，照分光光度法(中國藥典2000版二部附錄IVA)，在420nm的波長處測定吸收度。
製品溶解及抽取藥液相當於1g維生素C製品中迅速注入5ml注射用水並拔出針頭，搖晃溶解。藥液用10ml注射器抽取。
樣品配製實施例1取分別過40目篩的50g維生素C、50g L-精氨酸充分混合均勻。每瓶分裝2g(含有1g維生素C)，10ml模製西林瓶鋁塑組合蓋包裝。製劑中維生素C∶L-精氨酸的重量比為50∶50。
實施例2取分別過40目篩的52.2g維生素C、47.8g L-精氨酸充分混合均勻。每瓶分裝1.92g(含有1g維生素C)，10ml模製西林瓶鋁塑組合蓋包裝。製劑中維生素C∶L-精氨酸的重量比為52.2∶47.8。
實施例3取分別過40目篩的58.8g維生素C、41.2g L-精氨酸充分混合均勻。每瓶分裝1.7g(含有1g維生素C)，10ml模製西林瓶鋁塑組合蓋包裝。製劑中維生素C∶L-精氨酸的重量比為58.8∶41.2。
實施例4取分別過40目篩的65.3g維生素C、34.7g L-精氨酸充分混合均勻。每瓶分裝1.53g(含有1g維生素C)，10ml模製西林瓶鋁塑組合蓋包裝。製劑中維生素C∶L-精氨酸的重量比為65.3∶34.7。
實施例5取分別過40目篩的50g維生素C、50g L-賴氨酸充分混合均勻。每瓶分裝2g(含有1g維生素C)，10ml模製西林瓶鋁塑組合蓋包裝。製劑中維生素C∶L-賴氨酸的重量比為50∶50。
實施例6取分別過40目篩的50.8g維生素C、49.2g L-賴氨酸充分混合均勻。每瓶分裝1.97g(含有1g維生素C)，10ml模製西林瓶鋁塑組合蓋包裝。製劑中維生素C∶L-賴氨酸的重量比為50.8∶49.2。
實施例7取分別過40目篩的51.8g維生素C、48.2g L-賴氨酸充分混合均勻。每瓶分裝1.93g(含有1g維生素C)，10ml模製西林瓶鋁塑組合蓋包裝。製劑中維生素C∶L-賴氨酸的重量比為51.8∶48.2。
實施例8取分別過40目篩的54.2g維生素C、45.8g L-賴氨酸充分混合均勻。每瓶分裝1.85g(含有1g維生素C)，10ml模製西林瓶鋁塑組合蓋包裝。製劑中維生素C∶L-賴氨酸的重量比為54.2∶45.8。
實施例9取分別過40目篩的61.1g維生素C、38.9g L-賴氨酸充分混合均勻。每瓶分裝1.64g(含有1g維生素C)，10ml模製西林瓶鋁塑組合蓋包裝。製劑中維生素C∶L-賴氨酸的重量比為61.1∶38.9。
實施例10取分別過40目篩的66.7g維生素C、33.3g L-賴氨酸充分混合均勻。每瓶分裝1.50g(含有1g維生素C)，10ml模製西林瓶鋁塑組合蓋包裝。製劑中維生素C∶L-賴氨酸的重量比為66.7∶33.3。
實施例11取分別過40目篩的40.3g維生素C、59.7g L-組氨酸充分混合均勻。每瓶分裝2.48g(含有1g維生素C)，10ml模製西林瓶鋁塑組合蓋包裝。製劑中維生素C∶L-組氨酸的重量比為40.3∶59.7。
實施例12取分別過40目篩的50g維生素C、50g L-組氨酸充分混合均勻。每瓶分裝2.0g(含有1g維生素C)，10ml模製西林瓶鋁塑組合蓋包裝。製劑中維生素C∶L-組氨酸的重量比為50∶50。
實施例13取分別過40目篩的60g維生素C、40g L-組氨酸充分混合均勻。每瓶分裝1.67g(含有1g維生素C)，10ml模製西林瓶鋁塑組合蓋包裝。製劑中維生素C∶L-組氨酸的重量比為60∶40。
實施例14取分別過40目篩的66.7g維生素C、33.3g L-組氨酸充分混合均勻。每瓶分裝1.67g(含有1g維生素C)，10ml模製西林瓶鋁塑組合蓋包裝。製劑中維生素C∶L-組氨酸的重量比為66.7∶33.3。
實施例15比較市售維生素C粉針製劑與實施例中製品稀釋後的溶液pH值和產氣量，結果見表1。
表1、產氣量和pH值比較
注市售樣品的維生素C粉針製劑的每瓶中含維生素C 1g，無水碳酸鈉0.25g，10ml模製西林瓶鋁塑組合蓋包裝。
由上述結果可以看出市售粉針樣品產氣量過高。
實施例16比較市售維生素C粉針製劑與實施例中製品溶解及抽取藥液，結果見表2。
表2、溶解後抽取藥液比較
由上述結果可以看出與實施例中製品相比，市售粉針樣品難以抽取藥液，不方便使用。
實施例17按中國藥典2000版二部進行40℃高溫10天影響因素試驗，比較市售維生素C製劑與實施例中製品穩定性，結果見表3。
表3、40℃高溫10天影響因素溶液顏色比較
420nm的波長處吸收度是中國藥典2000版二部維生素C及維生素C注射液質量評價的重要指標，吸收度大質量不好。由表4可見，市售樣品和實施例樣品均比較穩定，特定的胺基酸可以實現保證維生素C性質穩定的目的。
權利要求
1.一種注射用無菌粉針組合物，其中含有維生素C和胺基酸；維生素C與胺基酸的重量比為70-30∶30-70，所述胺基酸是精氨酸、賴氨酸、組氨酸的一種或一種以上混合物，含0.5g維生素C的所述注射用無菌粉針組合物粉末用10ml水溶解後pH範圍為4.0-7.5。
2.如權利要求1所述的注射用無菌粉針組合物，其溶解後pH範圍為4.5-7.0。
3.如權利要求1所述的注射用無菌粉針組合物，所述胺基酸的構型為L構型。
4.如權利要求1、2或3所述的注射用無菌粉針組合物，其中所述維生素C與胺基酸的重量比為65-50∶35-50。
5.如權利要求4所述的注射用無菌粉針組合物，其中所述維生素C與胺基酸的重量比為60-50∶40-50。
6.如權利要求4所述的注射用無菌粉針組合物，其中所述胺基酸是L-精氨酸或L-賴氨酸。
7.如權利要求3所述的注射用無菌粉針組合物，其中所述胺基酸是L-組氨酸，維生素C與L-組氨酸重量比為60-40∶40-60。
8.如權利求1-7所述的注射用無菌粉針組合物的製備方法，其特徵在於將組合物中各組分原料混合後直接分裝到容器內。
9.如權利要求1-7所述的注射用無菌粉針組合物的製備方法，其特徵在於將組合物中各組分原料溶解後，灌裝到容器內進行冷凍乾燥。
10.權利要求1-7所述的注射用無菌粉針組合物在生產用於預防或治療疾病的藥物中的應用，所述藥物用於需要注射維生素C進行治療的患者使用。
11.如權利要求10所述的應用，所述患者是水腫或高血壓病等忌鈉鹽性疾病病人。
全文摘要
一種注射用無菌粉針組合物，其中含有胺基酸和維生素C，該組合物對忌鈉鹽性疾病病人無使用限制，而且在維生素C注射用粉針無菌溶解時不產生氣體、臨床使用上安全。
文檔編號A61K31/375GK1698600SQ200410042549
公開日2005年11月23日 申請日期2004年5月21日 優先權日2004年5月21日
發明者陳定, 劉烽, 戴俊東 申請人:北京京衛信康醫藥科技發展有限公司