基於微粉化孕酮的藥物組合物及其製造方法和用途的製作方法

2023-06-06 11:52:41

專利名稱：基於微粉化孕酮的藥物組合物及其製造方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物，所述組合物包含微粉化孕酮、大豆卵磷脂和至少一種選自向日葵油、橄欖油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油的油。本發明還涉及包含上述藥物組合物的藥物產品。
本發明還涉及製造該藥物組合物的方法，還涉及該藥物組合物的用途。
孕酮是一種在女性中合成的激素，特別是在排卵後或黃體期由卵巢合成(更確切的說是卵巢細胞合成)，還有少量是由腎上腺和胎盤在懷孕的第二期中分泌的。孕酮的非內分泌合成，特別是在神經細胞，也是可能的。
婦女孕酮分泌不足的結果是其生物學作用的損失懷孕作用、抗雄激素作用(作用於皮膚)和抗雌激素作用(高雌激素血症的結果是潮熱、焦慮或抑鬱型的心理障礙、體重增加等)。孕酮不足會導致功能障礙和不同的臨床表現，特別是--經期前綜合症，--由於排卵中止(disovulation)或停止排卵導致月經不調，--良性乳房病，--圍絕經(perimenopause)和絕經。
但是，由於孕酮的腸道吸收不佳和強烈的肝代謝(血漿半衰期短)，口服施用孕酮有許多不利因素。到目前為止，只有陰道、直腸和肌肉內通路才可能在黃體期維持血液孕酮水平在生理水平達幾個小時。
為了改善天然孕酮在消化道吸收的質量和強度，LABORATOIRES BESINS-ISCOVESCO已經在專利申請FR 76 36007中提出了解決方案。特別的是，他們開發了軟膠囊製劑，該製劑包含在油性懸液中的微粉化孕酮。微粉化的協同效應和使用含有長鏈脂肪酸的分子使該製劑有可能明顯提高口服孕酮的生物利用度。該製劑已在世界範圍內為人所知。在法國該製劑以商品名UTROGESTAN銷售。
在UTROGESTAN中用作油性懸液中基礎部分的油是花生油。
花生(Arachis hypogae)是豆科植物，一種每年開黃花的灌木，屬於蝶形花科(Papilionacea family)。
在過去的15年間，花生過敏已經成為相當可觀的變態反應問題。
Dutau等(La Presse Medicale[Medical出版社]，第28卷，1553頁)注意到花生過敏的流行估計已達到普通人口的1.3％。食品中使用花生增多，經常以外殼形式，也許能解釋這種發展趨勢。
已經有描述在嬰兒中早期敏感性增高，這些嬰兒從未使用過常規形式的花生，但很明顯這些嬰兒在子宮內或通過母乳成為過敏，通過含有植物脂肪(花生油)的母乳或通過有油性溶液的醫學配製品而過敏。
UTROGESTAN在許多情況下用於治療，包括體外受精(IVF)循環中黃體期的補充治療，和用於有流產危險的情況和預防由於黃體不足導致的反覆流產，直至懷孕的12周。所以從理論上講，胎兒有可能在子宮內接觸UTROGESTAN。
到現在為止，當花生的致敏效果是明確時，仍然存在有關花生油導致過敏反應能力的爭論。關於這個主題可以引用許多文獻，包括Taylor等，J.Allergy Clin.Immunol.，第68卷，372頁(1981)；Moneret-Vautrin等，Pediatr.Allergy Immunol.第5卷，184頁(1994)；Sabbah和Lauret，Allergie et Immunologie，第26卷，380頁(1994)；de Montis等，Arch.Pediatr.，第2卷，25頁(1995))。
基於上述事實，該申請公司致力於開發新的藥物組合物，用沒有高致敏危險的其他油取代花生油，而同時努力保留前述製劑的優點。
經過對許多植物油的大量研究和試驗，選出了向日葵油、橄欖油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油。特別的是，使用這些油有希望排除過敏反應的危險，而同時保留了前述UTROGESTAN製劑的理化和動力學特性，那些使該製劑成功的特性。考慮到工業化規模生產前述UTROGESTAN製劑的方法包括許多精細執行的步驟，申請公司相信能成功地改進位劑而不增加生產困難。
在本發明的內容中，油可以是精煉的或非精煉的。精煉油是從原料油中獲得的並經過一系列提煉步驟的油。精煉油是一種純化油，精煉油有很少的雜質，特別是很少有高致敏蛋白如谷蛋白。
在本發明的藥物組合物中，微粉化孕酮懸浮在向日葵油、橄欖油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油或上述幾種或全部油的混合物中較佳。
申請公司知道GENESIS SYSTEMS CORPORATION(Maxson等)的美國專利5,140,021描述了一種軟膠囊，該軟膠囊含有在高度不飽和油的懸液中的微粉化孕酮。向日葵油出現在該專利所述的幾種油中。但是，所述美國專利5,140,021的發明人已經盡力與藥物產品UTROGESTAN進行區分，也就是說，由申請公司開發和現在銷售的製劑是基於花生油的。因此，該GENESIS SYSTEMS的專利中使用的微粉化孕酮被描述為有特定的粒度分布，這與UTROGESTAN中使用的微粉化孕酮不同。
美國專利5,140,021僅描述了該孕酮膠囊的試驗室規模的製備，沒有提供工業化規模製備該膠囊的成分。而且，根據上述美國專利所述的該孕酮膠囊不包含大豆卵磷脂，大豆卵磷脂是本發明中藥物組合物的一種基礎成分。特別是，大豆卵磷脂作為在向日葵油中懸浮孕酮微粒的作用物和作為在工業化規模封裝內容物時的潤滑劑。
因此，本發明涉及一種藥物組合物，該合成物包含微粉化孕酮、大豆卵磷脂和至少一種選自向日葵油、橄欖油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油的油。
根據本發明所述藥物組合物的有利實施方案，該微粉化孕酮懸浮在油中或懸浮在上述幾種或全部油的混合物中。
在本發明的上下文中，術語「微粉化孕酮」規定至少80％孕酮顆粒的粒度在1μm和15μm之間，50％孕酮顆粒的粒度在1μm和10μm之間較佳，25％孕酮顆粒的粒度在1μm和5μm之間更佳，這些粒度以本專利申請實施例所述的過程用Malvern型雷射微粒篩選器來測量。
在選擇油之前的研究中，申請公司意外觀察到大豆卵磷脂和根據本發明選出的油的組合物是十分有利，因為該組合物並不改變懸浮在油中微粉化孕酮的粒度。而且，在基於花生油的組合物與含有按照本發明使用的油的組合物之間，懸液中的微粉化孕酮的粒度分布沒有明顯區別。
關於其他測試的油，在有大豆卵磷脂和沒有大豆卵磷脂的情況下，粒度是不同的。根據本發明選出的油在理化條件上與花生油相比，主要優點在於能同時保證在微粉化孕酮飽和時有相同的溶解度；懸液有相同的粒度；和相同的體外溶出曲線。
現在，在飽和狀態下粒度和溶解度明顯影響孕酮的體內生物利用度。
因此，選擇這些油有可能更好地控制油性懸液中微粉化孕酮的粒度分布，和油中溶解的孕酮的量，因而能綜合所有的保持與UTROGESTAN相似的體內生物利用度所需的條件。
根據本發明所述藥物組合物的較佳實施方案，孕酮/油的比值在0.15/1和3/1之間，在0.25/1和2/1之間較佳，在0.40/1和1/1之間更佳，0.67/1最佳。
根據本發明所述藥物組合物的較佳實施方案，大豆卵磷脂/油的比值在0.005/1和0.3/1之間，在0.01/1和0.2/1之間較佳，在0.040/1和0.1/1之間更佳，0.067/1最佳。
本發明所述的藥物組合物也可以包含雌激素或其酯類衍生物，選自17-β-雌二醇、雌酮、17-α-乙炔雌二醇和戊酸雌二醇或植物雌激素較佳，17-β-雌二醇更佳。
本發明所述的藥物組合物也可以是其他形式，尤其是軟膠囊、硬膠囊、片劑或可飲用的懸液。
當本發明所述的藥物組合物被結合至藥物產品中，每個劑量單位含有2-600mg微粉化孕酮是有利的，含有30-300mg微粉化孕酮較佳，含有100-200mg微粉化孕酮更佳。
根據治療說明，本發明所述的藥物組合物可以口服或陰道施用。
在出現孕酮的副作用(口服吸收後嗜睡)或口服施用禁忌症(肝病)時，可用陰道給藥代替口服給藥。
根據本發明所述藥物組合物的較佳實施方案，該膠囊包括明膠或同等物。
本發明還涉及藥物組合物的製備方法，所述藥物組合物包含微粉化孕酮、大豆卵磷脂和至少一種選自向日葵油、橄欖油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油的油。
所述方法包括下列連續步驟—把油與大豆卵磷脂混合，攪拌，以獲得混合物；—在上述混合物中加入微粉化孕酮，攪拌，以獲得均勻懸液。
所述懸液可以可飲用懸液的形式施用，或以軟膠囊或硬膠囊形式施用，但也可以粉劑形式注入吸收劑支持物。
該吸收劑支持物可以是麥芽糊精和/或衍生物、二氧化矽和/或衍生物、環糊精和/或衍生物或纖維素粉劑和/或衍生物種類，或是上述物質的組合物，或是其他有相同特性的藥物原材料。
獲得的粉劑可以表現為硬膠囊形式或片劑形式。包含該粉劑的硬膠囊或片劑還可以包含粘合劑、分裂劑、稀釋劑和/或潤滑劑。
本發明還涉及微粉化孕酮、大豆卵磷脂和至少一種選自向日葵油、橄欖油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油的油在製造用於治療與孕酮分泌不足有關的生理狀況的藥用產品中的應用。
上述生理狀況的例子可以包括黃體不足、月經不調、經前綜合症、乳房痛、良性乳房病、圍絕經(perimenopause)、由於黃體不足導致的不育、絕經引起的紊亂、局部避孕、預防由於黃體不足導致的反覆流產、早產的危險、痤瘡、脫髮、預防骨質疏鬆、子宮內膜腫瘤和癲癇。
本發明還涉及微粉化孕酮、大豆卵磷脂、和至少一種選自向日葵油、橄欖油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油的油以及雌激素在製造用於治療與孕酮分泌不足有關的生理狀況的藥用產品中的應用。所述雌激素選自17-β-雌二醇、雌酮、17-α-乙炔雌二醇和戊酸雌二醇或植物雌激素較佳，17-β-雌二醇更佳。
使用下述非限制性實施例，本發明可以被更清楚地理解。
實施例1本發明所述軟膠囊形式的藥物組合物本發明所述的軟膠囊的成分在下表1中描述。
表1
申請公司還製備了與上述250mg膠囊類似的500mg膠囊。所述500mg膠囊含有200mg微粉化孕酮、2mg大豆卵磷脂和(例如)298mg向日葵油。
實施例2不同油中微粉化孕酮溶解度的研究為了選擇最佳的油性載體以取代花生油，而同時保留前述製劑的理化特性，對下列植物油中孕酮的溶解度進行了測試—花生油—橄欖油—向日葵油—高油酸含量的向日葵油—菜籽油—杏仁油
—大豆油—芝麻籽油—玉米油標準溶液製備如下—濃縮溶液孕酮 批號A0098 10mg油20ml—稀釋溶液濃縮溶液 1ml四氫呋喃(THF) 10ml乙腈 20ml磁性攪拌 5分鐘。
飽和溶液的製備如下所述飽和溶液在每種油中在室溫下攪拌一小時，隨後用直徑25mm孔徑0.45μm的尼龍過濾注射器過濾。
飽和溶液稀釋200倍—飽和溶液0.5ml—THF 50ml—乙腈100ml結果如下表2所示表2
表3
*花生油＝參照油在本次對飽和時溶解度研究後選出菜籽油、向日葵油、橄欖油、芝3麻種籽油和杏仁油。
記述各種油的供應商，如—橄欖油LESSIEUR；—向日葵油HENRY LAMOTTE。
實施例3本發明所述的微粉化孕酮軟膠囊的製造本發明所述的基於微粉化孕酮的軟膠囊的製造按下述步驟進行該膠囊的製備是按照本領域熟練技術人員實質上熟知的方法進行的。一批2,300,000個膠囊，每個膠囊含有100mg孕酮，按照以下步驟進行空氣控制在22℃±3℃，相對溼度控制在35％±10％。
對下列成分進行稱重孕酮 230.00kg向日葵油 342.70kg大豆卵磷脂2.30kg將容積為600升的攪拌器置於真空下。
真空下在攪拌器中加入四分之三量的向日葵油，加入大豆卵磷脂。
將攪拌器重新置於真空下(0.7-0.9巴之間)，隨後以10-15rpm低速攪拌。
在真空下加入孕酮，隨後加入剩餘的四分之一向日葵油，溫度調至23℃±3℃。然後劇烈攪拌直至均勻。
將進行劇烈攪拌的攪拌器置於最大1巴的壓力下。
用500μm的篩子連續篩選，並將混合物轉移至儲存容器。
儲存容器置於真空，隨後以2400-2000rpm攪拌15分鐘。再置於真空下，以2000-2500rpm的速度再攪拌30分鐘。
停止攪拌，容器在真空下放置5分鐘。
用精通此領域的技術人員熟知的常規方法進行封裝。
實施例4確定本發明所述膠囊中顆粒的大小在UTROGESTAN膠囊和本發明所述的包含向日葵油的膠囊之間進行比較粒度的研究。
使用材料如下—Mastersizer 2000雷射微粒篩選器—Hydro 2000 SM測量單元根據下列方法·每次測量的樣本的量用吸液管取1或2滴沉澱·媒介過濾後的飽和向日葵油。該油以磁性攪拌製備，保持溫度在37℃達1小時，隨後在濾紙上過濾。
—折射率(油的平均)1.4671—媒介體積100ml·攪拌速度1800rpm·渾濁百分比在10％-20％之間·加權剩餘百分比＜3％—每個製備品的測量次數2。測量在渾濁百分比穩定30分鐘後開始。
下文

圖1的結果表明兩種膠囊的粒度有高度可比性。
申請公司進一步的研究表明孕酮在芝麻籽油、橄欖油、菜籽油或杏仁油的大小分布也與孕酮在花生油中的大小分布有可比性。
實施例5在UTROGESTAN膠囊和本發明所述的膠囊之間進行體外溶解度的對比研究使用帶旋轉籃(rotating basket)的SOTAX AT7溶解設備。
20mg精確稱量的孕酮在200ml測容積燒瓶(A級)中溶解在2ml乙醇中，隨後應用超聲波並使用溶解介質(1％環糊精)把體積補足到容量刻度線。
對照溶液使用孔徑1μm的玻璃纖維注射器過濾器進行過濾。
7個容器置於保持溫度的水浴中，隨後1000ml溶解介質被轉移到每一個容器中。
6個容器內放入1個膠囊，隨後籃子浸入溶解介質中，位置在該籃子與該容器底部的距離在25mm±2mm。
攪動該籃子，隨後準備對照溶液。
在每個預定的時間間隔(5、10、15、30、45、60、90、120、150、180、225、270、315和360分鐘)收集樣品，用UV分光光度計分析。(λ248nm)。
下文中圖2的結果表明UTROGESTAN膠囊的體外溶解曲線和本發明所述的包含向日葵油的膠囊的體外溶解曲線事實上是相同的。
本發明所述的製劑保留了現有製劑的理化特性。
實施例6在UTROGESTAN膠囊和本發明所述藥物組合物之間進行生物等價性研究為了比較本發明所述膠囊和UTROGESTAN膠囊，進行生物等價性研究，本發明所述膠囊在向日葵油懸液中含有100mg孕酮。
該研究在60名飢餓狀況下的婦女中進行。
該研究的結果顯示本發明的膠囊和UTROGESTAN之間有生物等價性(見其後圖3和圖4)。
權利要求
1.一種藥物組合物，其特徵在於，所述組合物包含微粉化孕酮、大豆卵磷脂和至少一種選自向日葵油、橄欖油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油的油。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於，孕酮/油的比值在0.15/1和3/1之間，在0.25/1和2/1之間較佳，在0.40/1和1/1之間更佳，0.67/1最佳。
3.如權利要求1或2所述的藥物組合物，其特徵在於，大豆卵磷脂/油的比值在0.005/1和0.3/1之間，在0.01/1和0.2/1之間較佳，在0.040/1和0.1/1之間更佳，0.067/1最佳
4.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包含雌激素或其酯類衍生物，選自17-β-雌二醇、雌酮、17-α-乙炔雌二醇和戊酸雌二醇或植物雌激素較佳，17-β-雌二醇更佳。
5.如權利要求1-4中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，至少孕酮懸浮在油中。
6.如權利要求1-5中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物是軟膠囊形式。
7.如權利要求1-6中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，每個劑量單位含有2mg-600mg微粉化孕酮，含有30mg-300mg微粉化孕酮較佳，含有100mg-200mg微粉化孕酮更佳。
8.製造如權利要求1-6中任一項所述的藥物組合物的方法，其特徵在於，所述方法包括以下連續步驟—把選自向日葵油、橄欖油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油的油與大豆卵磷脂混合，攪拌，以獲得混合物；—在上述混合物中加入微粉化孕酮，攪拌，以獲得均勻懸液。
9.微粉化孕酮、大豆卵磷脂和至少一種選自向日葵油、橄欖油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油的油在製造用於治療與孕酮分泌不足有關的生理狀況的藥用產品中的應用。
10.如權利要求9所述的應用，其特徵在於，所述藥用產品還包含雌激素或其酯類衍生物，選自17-β-雌二醇、雌酮、17-α-乙炔雌二醇和戊酸雌二醇或植物雌激素較佳，17-β-雌二醇更佳。
全文摘要
本發明涉及一種藥物組合物，該組合物包含微粉化孕酮、大豆卵磷脂和至少一種選自向日葵油、橄欖油、芝麻籽油、菜籽油、杏仁油的油，本發明還涉及該藥物組合物的製備方法，本發明還涉及該藥物組合物在治療與孕酮分泌不足有關的生理狀況中應用。
文檔編號A61K36/28GK1585644SQ02822486
公開日2005年2月23日 申請日期2002年11月13日 優先權日2001年11月13日
發明者A·貝辛斯, J·貝西 申請人:培新國際比利時公司