一種複方氫溴酸右美沙芬製劑的質量控制方法

2023-06-06 15:57:56

專利名稱：一種複方氫溴酸右美沙芬製劑的質量控制方法
技術領域：
本發明涉及一種以氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚為主要原料製成的複方氫 溴酸右美沙芬製劑的質量控制方法，屬於藥品的技術領域。背景知識感冒，是由多種病毒引起的上呼吸道感染，俗稱「傷風」，是四季均可發生的常見呼 吸道疾病。具有廣泛的流行性和傳染性，若不及時控制，可以引起併發症如病毒性肺炎、心 肌炎等，嚴重危害人類健康。感冒臨床上又分為普通感冒與流行性感冒。支氣管炎是冬季 中老年人的常見病，多因急性支氣管炎未及時治癒轉變而成。據統計，我國50歲以上中老 年人發病率為15% 30%左右。臨床上常表現為咳嗽、咳痰，或伴有氣短、喘息等，嚴重者 可並發肺氣腫、肺心病等。感冒和支氣管炎的症狀大多以咳嗽、咯痰為主要症狀。咳嗽是呼吸系統受到刺激 時所產生的一種防禦性反射活動，痰是呼吸道炎症的產物，可刺激呼吸道黏膜引起咳嗽，並 加重感染。因此，必須使用鎮咳祛痰藥以緩解病情。複方氫溴酸右美沙芬製劑就是專門針對以上兩種主要症狀研製而成的，其氫溴酸 右美沙芬為中樞性鎮咳藥，抑制延髓咳嗽中樞而產生作用，鎮咳作用與可待因相等，但無止 痛作用，成癮性及耐受性弱，治療劑量不會抑制呼吸。愈創木酚甘油醚為噁心性祛痰藥，口 服後刺激胃黏膜，反射性地引起支氣管分泌增加，降低痰的粘度而產生祛痰作用。目前，氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚組成的複方製劑質量標準控制中，一些 鑑別項目過程過於繁瑣，結果不明顯，有關物質檢查和含量測定項不全面，不能對複方氫溴 酸右美沙芬製劑的質量進行有效地控制，使生產出的藥品質量可靠性不高，質量不穩定，嚴 重影響了藥品的治療效果。

發明內容
本發明的目的在於提供一種複方氫溴酸右美沙芬製劑的質量控制方法，本質量 控制方法可有效的控制藥物的質量，使藥物的質量可靠、穩定，保證藥物的治療效果。本發明所述複方氫溴酸右美沙芬糖漿製劑，其所含的主要成分為氫溴酸右美沙芬 1 5g、愈創木酚甘油醚10 30g。本發明是這樣實現的所述質量控制方法包括性狀、鑑別、有關物質和含量測定， 其中性狀包括為棕黃色澄清液體；鑑別包括對氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚的鑑別， 有關物質檢查包括氫溴酸右美沙芬、愈創木酚甘油醚和輔料的檢查，含量測定包括對氫溴 酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚為對照品的含量測定方法。本製劑的鑑別方法為1化學鑑別取本品15 35ml，用氯仿提取兩次，每次12 ^ml,合併氯仿液，濾過，濾液置 80°C水浴上蒸乾，加2mol/L硫酸溶液1. 2 2. 8ml使殘渣溶解，加新鮮配製的硝酸汞溶液 (取硝酸汞700mg,加水4ml使溶解，再加硝酸鈉IOOmg,混勻，濾過)0. 6 1. 4ml，不顯色，加熱15分鐘後有淡黃色出現(不明顯)(氫溴酸右美沙芬的鑑別)。取本品1 10ml，用氯仿提取兩次，每次12 40ml，合併氯仿液，濾過，濾液置 80°C水浴上蒸乾，殘渣加甲醛1 3滴和硫酸1 5滴混合，顯深紫紅色(愈創木酚甘油醚 的鑑別)。2HPLC 鑑另Ij在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液各主峰的保留時間應與對照品溶液 各峰的保留時間一致。3所述的有關物質檢查3.1儀器及試藥島津LC-10AT高效液相色譜儀SPD-10A紫外檢測儀島津UV-2450紫外分光光度計甲醇(色譜純)、冰醋酸、辛烷磺酸鈉上海陸都化學試劑廠3. 2色譜條件的選擇3. 2. 1 柱 C183. 2. 2 流速 0. 8 1. 5ml/min3. 2. 3測定波長的選擇稱取氫溴酸右美沙芬原料適量，將其製成每Iml中含氫溴酸右美沙芬50 μ g的溶 液，照分光光度法測定，該溶液在278nm及203nm的波長處有最大吸收；稱取愈創木酚甘油 醚原料適量，將其製成每Iml中含愈創木酚甘油醚50 μ g的溶液，照分光光度法測定，該溶 液在274nm、2Mnm及203nm的波長處有最大吸收。量取複方氫溴酸右美沙芬糖漿1ml，置 50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取1ml，置IOOml量瓶中，加水稀釋至刻 度，照分光光度法測定，該溶液在274nm及225nm的波長處有最大吸收。因複方氫溴酸右 美沙芬糖漿中愈創木酚甘油醚的含量為20mg/ml，氫溴酸右美沙芬的含量為3mg/ml，宜選 擇氫溴酸右美沙芬的最大吸收波長為檢測波長。把^Onm做為有關物質的檢測波長較為妥 當。為了考證在280nm處檢測有關物質的可行性，特選擇在^0nm、278nm及274nm檢測同 一個樣品，經試驗本品複方氫溴酸右美沙芬糖漿在274nm波長處測定有關物質的數量低於 280nm的檢測值，在278nm波長處檢測結果與^Onm基本一致，因此我們選擇波長^Onm為 測定波長。3. 2. 4流動相的選擇以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑(色譜柱4. 6mm X 200mm)；流速為0.8 1. 5ml/min ；檢測波長為280nm ；分別以甲醇-水(68 32)、甲醇-水-冰醋酸 (68 32 2)、甲醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸鈉(500 800 200 400 1 6 0.2 幻為流動相，取供試液20 μ L注入色譜儀，根據試驗結果，前兩種流動相中未加 入離子對試劑，氫溴酸右美沙芬的檢出量很低，選用甲醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸鈉(500 800 200 400 1 6 0. 2 3)為流動相，保留時間較為合適，氫溴酸右美沙芬、愈 創木酚甘油醚與有關物質及相關輔料峰都能很好的分離，適用於複方氫溴酸右美沙芬糖漿 的雜質檢查。所以我們將甲醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸鈉(500 800 200 400 1 6 0.2 幻確定為複方氫溴酸右美沙芬糖漿有關物質測定的流動相。3. 3專屬性試驗
3. 3. 1輔料的幹擾試驗取處方量的輔料置IOOml量瓶中，加流動相適量使溶解並 稀釋至刻度，取續濾液20 μ 1注入液相色譜儀中記錄色譜圖，表明輔料不幹擾有關物質的 測定，為更好地考察複方氫溴酸右美沙芬糖漿的有關物質，在以下計算有關物質時，輔料峰 除去不計。3. 3. 2高溫破壞試驗量取複方氫溴酸右美沙芬糖漿anl，置IOml量瓶中，於90°C 水浴中放置2小時，冷卻至室溫，用流動相稀釋至刻度，濾過，取續濾液20 μ 1注入色譜儀 中，記錄色譜圖。3. 3. 3強酸破壞試驗量取複方氫溴酸右美沙芬糖漿anl，置IOml量瓶中，加 lmol/L鹽酸溶液anl，超聲使溶解，在60°C水浴加熱半小時，用lmol/L氫氧化鈉溶液中和， 用流動相稀釋至刻度，濾過，取續濾液20 μ 1注入色譜儀，記錄色譜圖。3. 3. 4強鹼破壞試驗量取複方氫溴酸右美沙芬糖漿anl，置IOml量瓶中，加 0. lmol/L氫氧化鈉溶液lml，搖勻，用lmol/L鹽酸溶液中和，用流動相稀釋至刻度，濾過，取 續濾液20 μ 1注入色譜儀，記錄色譜圖。3. 3. 4強光照射破壞試驗量取複方氫溴酸右美沙芬糖漿anl，置IOml量瓶中，在 陽光下放置12小時，加流動相稀釋至刻度，濾過，取續濾液20 μ 1注入色譜儀，記錄色譜圖。3. 3. 5氧化破壞試驗量取複方氫溴酸右美沙芬糖漿anl，置IOml量瓶中，加入 30%過氧化氫1滴，放置20分鐘，加流動相稀釋至刻度，濾過，取續濾液20 μ 1注入色譜儀， 記錄色譜圖。對比看出，經過高溫、酸、鹼、陽光照射及氧化破壞試驗，複方氫溴酸右美沙芬糖漿 中氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚的主峰與降解產物的雜質峰均能較好的分離，輔料對 測定無幹擾，結果表明此色譜條件能檢測複方氫溴酸右美沙芬糖漿的降解產物，專屬性好。 因降解產物基本在氫溴酸右美沙芬保留時間的兩倍以內出現，因此記錄色譜圖至氫溴酸右 美沙芬主峰保留時間的2倍。3. 4溶液穩定性試驗精密量取複方氫溴酸右美沙芬糖漿1ml，置50ml量瓶中，加流動相適量，加流動相 稀釋至刻度，搖勻，濾過作為供試溶液；分別於0、2、4、8、12、M小時，取供試溶液20μ 1注入 色譜儀中，記錄色譜圖，記錄時間為氫溴酸右美沙芬主峰保留時間的2倍。結果見表1。表1複方氫溴酸右美沙芬糖漿有關物質測定的穩定性考察結果
時間(小時)02481224平均值RSD (%)雜質峰的峰面 積和12186.812294.6512236.612234.912011.3512119.712180.670.83氫溴酸右美沙 芬和愈創木酚 甘油醚主峰峰 面積和31370403132031312852831201303129182311007931261650.31通過圖譜和表可以看出，在M小時內供試液中主峰面積和及雜質峰面積的和的 RSD分別為0. 83%和0. 31%，說明該溶液在24小時內穩定。3. 5最低檢出量的測定精密稱取氫溴酸右美沙芬約5. Omg，置50ml量瓶中，加流動相適量，超聲使溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過。精密量取Iml續濾液置IOml量瓶 中，加流動相稀釋至刻度。再精密量取Iml置IOOml量瓶中，加流動相稀釋至刻度。取20 μ 1 溶液注入色譜儀中，記錄色譜圖，氫溴酸右美沙芬的最低檢出量為1. 6ng(S/N = 3)。精密稱取愈創木酚甘油醚約5. Omg，置50ml量瓶中，加流動相適量，超聲使溶解， 加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過。精密量取Iml濾液置IOml量瓶中，加流動相稀釋至刻度。 再精密量取Iml置IOOml量瓶中，加流動相稀釋至刻度。取20 μ 1溶液注入色譜儀中，記錄 色譜圖，愈創木酚甘油醚的最低檢出量為1. 6ng(S/N = 3)。3. 6耐用性試驗檢測條件如前，分別將柱溫升至30°C、流速變為1. 2ml/min、流動相比例調整為甲 醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸鈉(500 800 200 400 1 6 0.2 3)，檢測複方氫 溴酸右美沙芬糖漿的有關物質，結果表明測定條件發生微小變化時，測定結果沒有變化。3. 7有關物質測定方法照高效液相色譜法。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲 醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸鈉(500 800 200 400 1 6 0. 2 3)為流動相； 檢測波長為280nm ；流速為0. 8 1. 5ml/min。愈創木酚甘油醚主峰的理論塔板數不低於 2000，氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚峰與相鄰雜質峰的分離度應符合規定。精密量取本品10ml，加流動相適量，稀釋製成每Iml中約含氫溴酸右美沙芬 0. 06mg和愈創木酚甘油醚0. 4mg的溶液作為供試品溶液，搖勻，濾過；精密量取供試品溶 液1ml，置IOOml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；在上述色譜條件下，取 對照溶液20 μ 1注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的 20-25% ；再取供試品溶液和對照溶液各20μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至氫溴酸右美 沙芬峰保留時間的2倍。供試品溶液如顯雜質峰，各雜質峰面積之和不得大於對照溶液的 主峰面積和(1.0% )。3. 8有關物質檢查見表2。表2有關物質檢查結果
批號201002012010020220100203對照製劑有關物質(％)0. 350. 330. 330. 384所屬的含量測定包括4. 1照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)色譜條件4. 1. 1儀器及試藥島津LC-IOAT高效液相色譜儀SPD-IOA紫外檢測儀島津UV-2450紫外分光光度計4. 1.2色譜條件的選擇4. 1. 2. 1 柱 C184. 1. 2. 2 流速 0. 8 1. 5ml/min4. 1. 2. 3測定波長的選擇稱取氫溴酸右美沙芬原料適量，將其製成每Iml中含氫溴酸右美沙芬50 μ g的溶液，照分光光度法測定，該溶液在278nm及203nm的波長處有最大吸收；稱取愈創木酚甘油 醚原料適量，將其製成每Iml中含愈創木酚甘油醚50 μ g的溶液，照分光光度法測定，該溶 液在274nm、2Mnm及203nm的波長處有最大吸收。量取複方氫溴酸右美沙芬糖漿1ml，置 50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取1ml，置IOOml量瓶中，加水稀釋至刻 度，照分光光度法測定，該溶液在274nm及225nm的波長處有最大吸收。因複方氫溴酸右 美沙芬糖漿中愈創木酚甘油醚的含量為20mg/ml，氫溴酸右美沙芬的含量為3mg/ml，宜選 擇氫溴酸右美沙芬的最大吸收波長為檢測波長。把^Onm做為有關物質的檢測波長較為妥 當。為了考證在280nm處檢測有關物質的可行性，特選擇在280nm、278nm及274nm檢測同 一個樣品，經試驗本品複方氫溴酸右美沙芬糖漿在274nm波長處測定有關物質的數量低於 280nm的檢測值，在278nm波長處檢測結果與^Onm基本一致，因此我們選擇波長^Onm為 測定波長。4. 1.2. 4流動相的選擇以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑(色譜柱4. 6mm X 200mm)；流速為0.8 1. 5ml/min ；檢測波長為280nm ；分別以甲醇-水(68 32)、甲醇-水-冰醋酸 (68 32 2)、甲醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸鈉(500 800 200 400 1 6 0.2 幻為流動相，取供試液20 μ L注入色譜儀，根據試驗結果，前兩種流動相中未加 入離子對試劑，氫溴酸右美沙芬的檢出量很低，選用甲醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸鈉(500 800 200 400 1 6 0. 2 3)為流動相，保留時間較為合適，氫溴酸右美沙芬、愈 創木酚甘油醚與有關物質及相關輔料峰都能很好的分離，適用於複方氫溴酸右美沙芬糖漿 的雜質檢查。所以我們將甲醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸鈉(500 800 200 400 1 6 0.2 幻確定為複方氫溴酸右美沙芬糖漿有關物質測定的流動相。4. 1. 3線性試驗精密稱取氫溴酸右美沙芬及愈創木酚甘油醚對照品適量，加流動相溶解並定量稀 釋製成每Iml含0. Img氫溴酸右美沙芬及0. 67mg愈創木酚甘油醚得溶液；精密量取上述溶 液8、6、5、4、3ml分別置IOml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，作為線性試驗1、2、3、4、5號溶 液，再精密量取5號溶液lmldml，分別置IOOml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，作為線性試 驗6、7號溶液，分別精密量取1-7號線性試驗溶液20 μ 1注入色譜儀中，結果見表3、4。表3愈創木酚甘油醚含量測定的線性試驗結果
權利要求
1.一種複方氫溴酸右美沙芬糖漿的質量控制方法，所述製劑的主要成分為氫溴酸右美 沙芬1 5g、愈創木酚甘油醚10 30g。其特徵在於所述的質量控方法包括性狀、鑑別、 有關物質和含量測定，其中性狀包括為棕黃色澄清液體；鑑別包括對氫溴酸右美沙芬和愈 創木酚甘油醚的鑑別，有關物質檢查包括氫溴酸右美沙芬、愈創木酚甘油醚和輔料的檢查， 含量測定包括對氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚為對照品的含量測定方法。
2.按照權利要求1所述複方氫溴酸右美沙芬糖漿的質量控制方法，其特徵在於本制 劑對於氫溴酸右美沙芬的鑑別為取本品15 35ml，用氯仿提取兩次，每次12 ^ml,合 並氯仿液，濾過，濾液置80°C水浴上蒸乾，加2mol/L硫酸溶液1. 2 2. 8ml使殘渣溶解， 加新鮮配製的硝酸汞溶液(取硝酸汞700mg，加水細1使溶解，再加硝酸鈉lOOmg，混勻，濾 過)0. 6 1.細1，不顯色，加熱15分鐘後有淡黃色出現(不明顯)。
3.按照權利要求1所述複方氫溴酸右美沙芬糖漿的質量控制方法，其特徵在於本制 劑對於愈創木酚甘油醚的鑑別為取本品1 10ml，用氯仿提取兩次，每次12 40ml，合併 氯仿液，濾過，濾液置80°C水浴上蒸乾，殘渣加甲醛1 3滴和硫酸1 5滴混合，顯深紫紅 色。
4.按照權利要求1所述複方氫溴酸右美沙芬糖漿的質量控制方法，其特徵在於 本製劑對於有關物質的檢查方法色譜條件用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲 醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸鈉(500 800 200 400 1 6 0. 2 3)為流動相； 檢測波長為^Onm ；流速為0. 8 1. 5ml/min。愈創木酚甘油醚主峰的理論塔板數不低於 2000。
5.按照權利要求1所述複方氫溴酸右美沙芬糖漿的質量控制方法，其特徵在於本制 劑對於含量測定方法包括色譜條件用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸鈉 (500 800 200 400 1 6 0. 2 3)為流動相；檢測波長為^Onm ；流速為0. 8 1. 5ml/min ；氫溴酸右美沙芬的拖尾因子應小於2. 5。測定方法精密量取本品5 15ml，置 50 IOOml量瓶中，用少量流動相洗出移液管內壁附著液，洗液併入量瓶中，加流動相稀釋 至刻度，搖勻，用0. 45um微孔濾膜濾過；精密量取續濾液5 15ml置25 IOOml量瓶中， 加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20μ 1注入色譜儀中，記錄色譜圖； 另取精密稱取氫溴酸右美沙芬對照品(預先按中國藥典2000年版二部附錄水分測定法測 定後，以無水物計)，加流動相溶解並定量稀釋製成每Iml中約含0. 3 0. 9mg的溶液 』另 精密稱取愈創木酚甘油醚對照品10 30mg，置25 IOOml量瓶中，加流動相適量使溶解， 精密加氫溴酸右美沙芬對照品溶液2. 5 10ml，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶 液，同法測定。按外標法以峰面積計算，其中氫溴酸右美沙芬的結果應乘以1.0511，即得
6.按照權利要求1和2所述複方氫溴酸右美沙芬糖漿的質量控制方法，其特徵在於 本製劑對於氫溴酸右美沙芬的鑑別為取本品25ml，用氯仿提取兩次，每次20ml，合併氯仿 液，濾過，濾液置80°C水浴上蒸乾，加2mol/L硫酸溶液2ml使殘渣溶解，加新鮮配製的硝酸 汞溶液(取硝酸汞700mg，加水細1使溶解，再加硝酸鈉lOOmg，混勻，濾過)1ml，不顯色，加 熱15分鐘後有淡黃色出現(不明顯)。
7.按照權利要求1和3所述複方氫溴酸右美沙芬糖漿的質量控制方法，其特徵在於 本製劑對於愈創木酚甘油醚的鑑別為取本品5ml，用氯仿提取兩次，每次20ml，合併氯仿液，濾過，濾液置80°C水浴上蒸乾，殘渣加甲醛1滴和硫酸3滴混合，顯深紫紅色。
8.按照權利要求1和4所述複方氫溴酸右美沙芬糖漿的質量控制方法，其特徵在 於本製劑對於有關物質的檢查方法色譜條件用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲 醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸鈉(678 320 2 0. 9)為流動相；檢測波長為^Onm ；流速 為l.Oml/min。愈創木酚甘油醚主峰的理論塔板數不低於2000。
9.按照權利要求1、4、5和8所述複方氫溴酸右美沙芬糖漿的質量控制方法，其特徵在 於本製劑對於含量測定方法包括色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-水-冰醋 酸-辛烷磺酸鈉(678 320 2 0.9)為流動相；檢測波長為280nm ；流速為1. Oml/min ； 氫溴酸右美沙芬的拖尾因子應小於2. 5。測定方法精密量取本品10ml，置IOOml量瓶中，用少量流動相洗出移液管內壁附著 液，洗液併入量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，用0. 45um微孔濾膜濾過；精密量取續濾 液IOm置50ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μ 1注入 色譜儀中，記錄色譜圖；另取精密稱取氫溴酸右美沙芬對照品(預先按中國藥典2000年版 二部附錄水分測定法測定後，以無水物計)，加流動相溶解並定量稀釋製成每Iml中約含 0. 6mg的溶液；另精密稱取愈創木酚甘油醚對照品20mg，置50ml量瓶中，加流動相適量使溶 解，精密加氫溴酸右美沙芬對照品溶液5ml，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液， 同法測定。按外標法以峰面積計算，其中氫溴酸右美沙芬的結果應乘以1.0511，即得。
全文摘要
本發明是一種複方氫溴酸右美沙芬製劑的質量控制方法，所述質量控制方法包括性狀、鑑別、有關物質和含量測定，其中性狀包括為棕黃色澄清液體；鑑別包括對氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚的鑑別，有關物質檢查包括氫溴酸右美沙芬、愈創木酚甘油醚和輔料的檢查，含量測定包括對氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚為對照品的含量測定方法。本發明保證了一種複方氫溴酸右美沙芬製劑質量檢測標準的準確性和先進性，可有效的控制一種複方氫溴酸右美沙芬製劑的質量，是生產出來的藥物質量可靠、穩定，保證藥物的治療效果。
文檔編號G01N30/02GK102062761SQ20101057984
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月1日 優先權日2010年12月1日
發明者程雪翔 申請人:程雪翔