羧酸醯胺的製備方法

2023-06-05 19:40:16 2

專利名稱:羧酸醯胺的製備方法
本發明涉及通過羧酸2-苯並噻唑基硫酯，醯化氨基製備羧酸醯胺的方法。該方法包括胺以酸加成鹽形式起反應。
胺與2-苯並噻唑基硫酯的醯化是一種已知的製造羧酸醯胺的方法。在這種方法中，所用的胺是以游離鹼形式，常常添加有機鹼，通常為叔胺加於反應混合物，以便加速反應過程。在使用胺的酸加成鹽作為原材料的情況下，至少需添加1當量有機鹼，脫除為叔胺於反應混合物，使加成鹽轉化成反應形式，即成為游離鹼。
意想不到的是發現胺的酸加成鹽可直接與羧酸2-苯並噻唑基硫酸反應，即為游離反應形式，也就是游離胺，不必預先中和胺的酸加成鹽與有機鹼。下文實施例的論述按照本發明的方法，不限制在特殊的2-苯並噻唑基硫酯或特殊的胺的酸加成鹽，更何況這是一般的應用。
根據本發明方法，通常當胺以游離鹼形式不十分穩定時很有利，對於7-氨基-頭孢菌素衍生物尤其如此。用本發明方法可製造出高產率高純度的7-醯氨基-頭孢菌素衍生物。
本發明目的是提供胺與羧酸2-苯並噻唑基硫酸的醯化方法，該方法包括胺以酸加成鹽形式起反應，以及使用這種方法製造羧酸醯胺，特別是有抗菌作用的7-醯氨基-頭孢菌素衍生物。
正如已敘述的，根據本發明的方法不限制在特殊的胺，例如，6-氨基-青黴素衍生物或者甚至是單一的脂肪族胺，脂環族胺或芳香族胺例如苯胺，同樣可成功地醯化。
本發明方法可以在任何惰性有機溶劑中進行，其中原材料至少部份可溶，考慮到的溶劑如下所列滷化低級烴類例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳，低級N，N-二烴基脂肪酸醯胺例N，N-二甲基乙醯胺和N，N-二甲基甲醯胺，低級醇類如甲醇和乙醇，低級二烴基醚類如二乙基醚、二甲基醚和叔丁基甲基醚，低級環醚類如四氫呋喃和二噁烷，低級鏈烷二醇的單或二烷基醚像乙二醇二乙醚和乙二醇一甲醚，低二烷基酮類例如丙酮和甲基、乙基酮、二甲亞碸以及上述溶劑的混合物等。
滷化低級烷烴，特別是氯化低級烴，低級醇和低級N，N-二烷基脂肪酸醯胺是較好的溶劑。二氯甲烷是最佳溶劑。
按本發明的方法可以在較寬的溫度範圍內進行，例如在大約0℃至60℃內進行。該反應最好在大約15℃至30℃進行。在最佳實施例中，反應是在室溫下進行的。
考慮到酸加成鹽不僅帶有無機酸而且帶有有機酸，最好使用帶有芳族磺酸或脂肪族磺酸或礦物酸的酸加成鹽。在最佳實施例中，使用帶有對甲苯磺酸或鹽酸的酸加成鹽。
對於胺，最好使用通式Ⅰ的化合物
式中R1表示氫或用於保護頭孢菌素的4-羧基的基團，R2表示氫或用於頭孢菌素3位的基團。在最佳實施例中，使用上述化學式Ⅰ的胺，式中R1表示氫或-A-OCOR基，A表示低級亞烷基，R表示低級烷基或低級烷氧基，R2表示氫、滷素、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈烷基烷氧基、低級疊氮烷基、低級氨基甲醯基烷氧基或-CH-S-Q、-CH＝CH-S-Q或-CH-Q′基，Q表示通過碳原子結合的雜環基，以及Q′表示通過氮原子結合的含N雜環基，雜環基是用於頭孢菌素的基團。
對於羧酸2-苯並噻唑基硫脂，最好使用通式Ⅱ的化合物
式中R3表示低級烷基、低級鏈烯基、低鏈烷醇基或-A′-COOR′基，A′表示低級亞烷基，R′表示用於頭孢菌素化學的羧基保護基，Q″表示通過碳原子結合的芳香雜環基，由此，芳香雜環基是用於7-氧亞氨基乙醯氨基-頭孢菌素的基團。
在最佳實施例中，使用上述化學式Ⅱ的化合物，式中R3表示甲基或-A′-COOR′基，A′表示亞甲基或2，2-丙烯，R表示叔丁基，以及Q″表示2-氨基-4-噻唑基或2-呋喃基在化學式Ⅰ胺的酸加成鹽與化學式Ⅱ的化合物反應中，首先得到通式Ⅲ的化合物
式中R1、R2、R3和Q″如上述含義，或者氨基能夠形成鹽的情況下，則表示相應的酸加成鹽。這些化合物是已知的，具有抗菌性能，或者可以根據已知方法轉化成有抗菌作用的化合物。
在最佳實施例中，按照本發明製造的有抗菌作用的7-醯氨基-頭孢菌素衍生物是通式Ⅳ的化合物，及其在藥物上可接受的鹽類
式中R4表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或-A′-COOH基，以及R1、R2、A′和Q″如上述含義。
在最佳實施例中，亞甲基(6R，7R)-7-氨基-3-〔(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯用作胺，(2)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酸2-苯並噻唑基硫酯用作2-苯並噻唑基硫酯，得到亞甲基(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)-乙醯氨基〕-3-〔(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯的酸加成鹽。
本發明範圍的術語「低級」表示帶有至多7個，最好是4個碳原子的殘餘物或化合物。「烷基」為取單獨的或組合的例如由烷氧基、亞烷基(alkylene)、亞烷基(alkylidene)和疊氮烷基組合，「烷基」是直鏈飽和烴殘基或支鏈飽和烴殘基例如甲基、乙基、異丙基和仲丁基。「鏈烯基」是直鏈不飽和烴殘基和支鏈不飽和烴殘基例如烯丙基。「鏈烷基」是直鏈脂肪酸殘基，或支鏈脂肪酸殘基例如乙醯基。
「芳香雜環基」最好是雜原子那樣的含1個氧原子或硫原子和/或1～4個氮原子的單環芳香雜環基，它們最好為5元或6元環，並可以有任意取代，因此可考慮氨基和低烷基作為取代基。芳香雜環基的例子是2-呋喃基、2-氨基-4-噻唑基和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基。
「雜環基」最好是單環或二環。單環特別指5元和6元部分不飽和的或芳雜環基，最好含有如1個氧原子或硫原子和/或1～4個氮原子那樣的雜原子。二環特別指8元至10元部分不飽和的或芳雜環基，最好含有如1個氧原子或硫原子和/或1～5個氮原子那樣的雜原子。這些基團最好不被取代，或者由羥基、氧代、低級烷基和/或低級烷氧基取代。
「含N雜環基」最好是飽和的、部分不飽和的以及芳雜環基，含有如多至4個氮原子那樣的雜原子。它們最好為5元或6元，並且可由5元或6元的環烷或苯環增環。它們最好不被取代，或由低級烷基或氨基甲醯基取代。通過氮原子結合含N雜環基，也可以是四價取代。含N雜環基的例子是5-甲基-2-四唑基和吡啶鎓-1-基。
下述實施例更詳細說明本發明，但不限制本發明。
實施例1a)8.77克(6R，7R)-7-氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸懸浮在60毫升丙酮內，在20～25℃下於15分鐘內，在攪拌下，用6.3克1，8-二氮雜雙環-〔5，4，0〕十-碳-7-烯(DBU)進行處理。在15℃時，將10.6克新戊醯羥甲基碘加到所形成的溶液中，該混合物在不冷卻的情況下攪拌15分鐘。接著加入250毫升乙酸正丁酯，吸濾結晶出來的DBU氫碘化物，用50毫升乙酸正丁酯漂洗。黃色濾液用120毫升飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，並經帶槽紋過濾器過濾。在35℃下，用水泵真空裝置蒸餾出100毫升溶劑。該溶液經再過濾，並在攪拌下，用8.4克對甲磺酸水(1/1)進行處理，於是結晶出產品。攪拌30分鐘後，吸濾出該產品，用乙酸正丁酯和正己烷洗滌，在35℃下用水泵真空裝置乾燥過夜，得到18.5克(92.36%)白色晶體的亞甲基(6R，7R)-7-氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯對-甲苯磺酸鹽白色結晶(C14H20N2O5S·C7H8SO3，分子量500.581)。
微量分析 計算值 實際值C 50.39 50.45H 5.64 5.78N 5.60 5.44b)10.02克亞甲基(6R，7R)-7-氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯對-甲苯磺酸鹽溶於100毫升二氯甲烷，再用7.0克S-(2-苯並噻唑基)-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸(Z)-鄰-甲基肟處理該溶液，在20～25℃下攪拌1.5小時。生成的溶液每次用50毫升5%的乙酸鈉溶液洗滌兩次，用50毫升水通過帶槽紋過濾器過濾一次，在30℃下用水泵真空裝置蒸發。殘餘物溶於100毫升異丙醇和4.5毫升溶有5.2克當量鹽酸的異丙醇中，該混合物在20～25℃下攪拌15分鐘，於是產生大量結晶，再在30分鐘內滴入100毫升正己烷，同時進行攪拌，濾出結晶的材料，用異丙醇/正己烷(1∶1)和正己烷洗滌後，在40℃下用水泵真空裝置乾燥過夜，得到10.25克(93.5%)無色晶體的亞甲基(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙醯氨基〕-3-甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯鹽酸化物。該材料在40℃下溶於50毫升乙醇，然後滴入30毫升正己烷，該混合物在攪拌同時，結晶15分鐘，在滴加20毫升正己烷後，吸濾出該產品，用乙醇/正己烷(1∶1)和正己烷洗滌，在40℃下用水泵真空裝置乾燥，得到8.9克(86.8%)所需要的產品(C20H25N5O7S2·HCl;分子量548.029)。
微量分析 計算值 實際值C 43.83 43.85H 4.78 4.86N 12.78 12.83實施例2a)22.3克(6R，7R)-7-氨基-3-乙醯羥甲基-8-氧代-5-硫代-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸懸浮在120毫升丙酮中，隨後在20～25℃下於攪拌同時，用12.6克1，8-二氮雜雙環-〔5，4，0〕十-碳-7-烯(DBU)在15分鐘內處理該懸浮液。在15℃下，把21.2克新戊醯羥甲基碘加到所形成的溶液中，在不冷卻的情況下將該混合物再攪拌15分鐘，加入500毫升乙酸正丁酯，隨後吸濾出結晶的DBU氫碘化物，用100毫升乙酸正丁酯洗滌。黃色濾液每次用250毫升飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，並通過帶槽紋過濾器過濾。在35℃下用水泵真空裝置蒸出200毫升溶劑，所得溶液經再過濾，並且在攪拌同時用16.8克對甲苯磺酸·水(1/1)處理，於是結晶出產品。攪拌30分鐘後，吸濾出該產品，用乙酸正丁酯和正己烷洗滌，在35℃下用水泵真空裝置乾燥過夜，得到38.7克(86.6%)無色晶體的亞甲基(6R，7R)-3-(乙醯氧甲基)-7-氨基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯對甲苯磺酸鹽(C16H22N2O7S·C7H8SO3;分子量558.617)。
微量分析 計算值 實際值C 49.45 49.52H 5.41 5.55N 5.01 4.95b)在60毫升二氯甲烷中，5.58克亞甲基(6R，7R)-3-(乙醯氧甲基)-7-氨基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸脂對甲苯磺酸鹽和3.5克S-(2-苯並噻唑基)-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸(Z)-鄰-甲基肟在20～25℃下攪拌2小時。生成的溶液用30毫升5%乙酸鈉溶液洗滌兩次，並用30毫升水通過常槽紋過濾器過濾一次，在40℃下用水泵真空裝置蒸發。殘餘物溶於50毫升乙酸乙酯和2.5毫升溶有5.2克當量鹽酸的異丙醇中，又加入100毫升醚，於是分離樹脂狀材料，傾出清液層，樹脂溶於50毫升乙酸乙酯，緩慢地加入醚使之結晶，吸濾出產品後用醚和石油醚洗滌，在30℃下用水泵真空裝置乾燥過夜，得到3.7克(61%)米色晶體的亞甲基3-(乙醯氧甲基)-(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙醯氨基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯鹽(C22H27N5O9S2·HCl;分子量606.065)。
微量分析 計算值 實際值C 43.60 43.81H 4.66 4.72N 11.56 11.58實施例3a)11.5克(6R，7R)-7-氨基-3-疊氮甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸懸浮在250毫升二氯甲烷。在20～25℃下於攪拌同時，用6.5克1，8-二氮雜雙環〔5，4，0〕十-碳-7-烯(DBU)處理該懸浮液。攪拌15分鐘後，將10.9克新戊醯羥甲基碘加到深色懸浮液，該混合物在20～25℃下攪拌20分鐘後加入200毫升水，形成的乳濁液藉助濾劑過濾，有機相被分離，每次用100毫升水洗滌兩次，再用250毫升乙酸丁酯處理，在25℃下，用水泵真空裝置蒸出250毫升溶劑，溶液通過帶槽紋過濾器過津，在攪拌同時，用7.6克對甲苯磺酸水(1/1)處理濾液。攪拌30分鐘後，吸濾出結晶的材料，用乙酸正丁/酯和低沸點石油醚洗滌，在35℃下，用水泵真空裝置乾燥過夜，得到11.5克(53.1%)米色晶體的亞甲基(6R，7R)-7-氨基-3-(疊氮甲基)-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯對甲苯磺酸鹽(C14H19N5O5S·C7H8SO3;分子量541.594)。
微量分析 計算值 實際值C 46.57 47.02H 5.03 5.18N 12.93 12.49b)5.42克亞甲基(6R，7R)-7-氨基-3-(疊氮甲基)-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-羧酸酯新戊酸酯對甲苯磺酸鹽懸浮在50毫升二氯甲烷中，再用3.5克S-(2-苯並噻唑基)-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸(Z)-鄰-甲基肟處理懸浮液，並在20～25℃下攪拌2小時。所形成的溶液每次用50毫升5%乙酸鈉溶液洗滌兩次，用50毫升水洗滌一次，通過帶槽紋過濾器過濾，在30℃下用水泵真空裝置蒸發。殘餘物溶於50毫升乙酸乙酯和2.5毫升溶有5.2克當量鹽酸的異丙醇中。在攪拌同時加入150毫升醚，吸濾出非晶形的分離材料，在50毫升乙酸乙酯中得到的該材料溶液，在攪拌同時注入150毫升醚中，吸濾出非晶形分離材料，用醚和低沸點石油醚洗滌，在30℃、高真空中乾燥過夜，得到5.0克(84.75%)米色非晶形固體的亞甲基(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-)甲氧亞氨基)乙醯氨基〕-3-(疊氮甲基)-8-氧代-5-硫代-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2羧酸酯新戊酸酯鹽酸鹽(C20H24N8O7S2·HCl;分子量589.042)。
微量分析 計算值 實際值C 40.78 40.84H 4.28 4.35N 19.02 18.74實施例4a)15.6克7-氨基-3-〔〔〔5-甲基-1，3，4-硫雜吡唑-2-基)硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸懸浮在250毫升二氯甲烷，在20～25℃下於攪拌同時，用6.5克1，8-二氮雜雙環〔5，4，0〕十-碳-7-烯(DBU)處理該懸浮液。攪拌15分鐘後，加入10.9克新戊醯羥甲基碘，在20～25℃下再攪拌20分鐘，添加250毫升水，藉助濾劑過濾乳濁液，有機相被分離，用250毫升水洗滌，用500毫升乙酸正丁/酯進行處理。該混合物在35℃用水泵真空裝置濃縮到400毫升體積，經過過濾，濾液在攪拌的同時，用7.6克對甲苯磺酸·水(1/1)處理，攪拌30分鐘後，吸濾出結晶材料，用乙酸正丁酯和低沸點石油醚洗滌，在35℃下用水泵真空裝置乾燥過夜。得到的材料(12.0克米色晶體)溶於100毫升二氯甲烷，得到的溶液用250毫升乙酸乙酯處理，在30℃下用水泵真空裝置濃縮到150毫升體積，吸濾出結晶的材料，用乙酸乙酯和低沸點石油醚洗滌，在30℃下用水泵真空裝置乾燥過夜，得到8.2克(32.5%)白色晶體的亞甲基(6R，7R)-7-氨基-3-〔〔(5-甲基-1，3，4-硫雜吡唑-2-基)硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯對甲苯磺酸鹽(C17H22N4O5S3·C7H8SO3;分子量630.764)。
微量分析 計算值 實際值C 45.70 45.79H 4.79 4.83N 8.88 18.74b)6.3克亞甲基(6R，7R)-7-氨基-3-〔〔(5-甲基-1，3，4-硫雜吡唑-2-基)硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯對甲苯磺酸鹽溶於60毫升二氯甲烷。該溶液用3.5克S-(2-苯並噻唑基)-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸(Z)-鄰-甲基肟處理，在20～25℃下攪拌2小時，每次用50毫升5%乙酸鈉溶液洗滌兩次，用50毫升水洗滌一次，經帶槽紋過濾器過濾，在30℃下用水泵真空裝置蒸發。殘餘物溶於100毫升乙酸乙酯，在攪拌同時加入2.5毫升溶有5.2克當量鹽酸的異丙醇，吸濾出分離的鹽酸鹽，用乙酸乙酯和低沸點石油醚洗滌，在30℃下用水泵真空裝置乾燥過夜，得到的材料(6.2克)溶於30毫升丙酮，該溶液在攪拌同時，注入150毫升醚中，吸濾出的非晶形分離材料用醚和石油醚洗滌，在40℃、高真空中乾燥過夜，得到5.0克(73.7%)米色非晶形固體的亞甲基(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲基亞氨基)乙醯氨基〕-3-〔〔(5-甲基-1，3，4-硫雜吡唑-2-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯鹽酸鹽(C23H27N7O7S4·HCl;分子量678.212)。
微量分析 計算值 實際值C 40.73 40.48H 4.16 4.15N 14.46 14.10實施例5a)12.15克(6R，7R)-7-氨基-3-(5-甲基-2H-四唑-2-基)-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸懸浮在60毫升丙酮，懸浮液在20～25℃下於15分鐘內，在攪拌同時用6.3克1，8-氮雜雙環〔5，4，0〕十-碳-7-烯(DBU)處理。將10.6克新戊醯羥甲基碘在15℃下加到所形成的溶液中，在不冷卻的情況下，該混合物攪拌15分鐘。接著加入250毫升乙酸正丁酯，吸濾出結晶的DBU氫碘化物，用50毫升乙酸正丁酯洗滌。黃色濾液每次用125毫升飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，並經帶槽紋的過濾器過濾。在35℃下用水泵真空裝置蒸出100毫升溶劑，溶液經再過濾，在攪拌同時用8.4克對甲苯磺酸·水(1/1)處理，攪拌30分鐘後，吸濾出結晶的材料，用乙酸正丁酯洗滌。得到的材料懸浮在200毫升乙酸正丁酯中，在攪拌的同時用20毫升溶有5.2克當量鹽酸的異丙醇處理，於是得到溶液產品。該溶液經1小時攪拌，產生結晶，吸濾出結晶的鹽酸鹽用乙酸正丁酯和正己烷洗滌，在35℃下用水泵真空裝置乾燥過夜，得到13.9克(77.75%)白色晶體的亞甲基(6R，7R)-7-氨基-3-〔5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯鹽酸鹽(C16H22N6O5S·HCl;分子量446.91)。
微量分析 計算值 實際值C 43.00 43.05H 5.19 5.20N 18.81 18.62
S 7.17 7.43Cl 7.93 7.66b)4.46克亞甲基(6R，7R)-7-氨基-3-〔(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯鹽酸鹽溶於50毫升二氯甲烷。該溶液用4.79克S-(2-苯並噻唑基)-2-氨基-α-〔(Z)-〔1-(叔-丁氧基羰基-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕-4-噻唑-硫代乙酸酯處理，在20～25℃下攪拌3小時，在30℃下用水泵真空裝置蒸發。殘餘物溶於50毫升乙酸乙酯，溶液在攪拌同時，用200毫升醚處理，從而分離樹脂，出清液，樹脂溶於50毫升乙酸乙酯，該溶液在攪拌同時注入300毫升醚，吸濾出非晶形分離材料，用酯和低沸點石油醚洗滌，在30℃下，用水泵真空裝置乾燥過夜，得到6.55克(86.4%)米色非晶形固體的亞甲基(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-(叔-丁氧羰基)-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙醯氨基〕-3-〔(5-甲基-2H-四唑-2-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯鹽酸鹽(C29H39N9O9S2·HCl;分子量758.266)。
微量分析 計算值 實際值C 45.94 45.73H 5.32 5.56N 16.63 16.37實施例64.46克亞甲基(6R，7R)-7-氨基-3-〔(5-甲基-2H-四唑-2-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕-八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯鹽酸鹽溶於60毫升二氯甲烷。該溶液用4.5克S-(2-苯並噻唑基)-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸(Z)-鄰-〔(叔丁氧基羰基)-甲基〕肟處理，該混合物在20～25℃下攪拌3小時，在30℃下用水泵真空裝置蒸發該溶液。殘餘物溶於50毫升乙酸乙酯，溶液在攪拌同時，用200毫升醚處理，吸濾出非晶形分離材料，用醚洗滌。得到的材料溶於30毫升乙酸乙酯，在攪拌同時，該溶液注入300毫升醚，吸濾出非晶形分離材料，用醚和低沸點石油醚洗滌，在40℃下用水泵真空裝置乾燥過夜，得到6.2克(84.9%)米色非晶形固體的亞甲基(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔叔丁氧基羰基)甲氧亞氨基〕乙醯氨基〕-3-〔5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯鹽酸鹽(C27H35N9O9S2·HCl;分子量730.212)。
微量分析 計算值 實際值C 44.41 44.32H 4.97 5.18N 17.26 17.00實施例726.1克亞甲基(6R，7R)-7-氨基-3-〔(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕-八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯鹽酸鹽溶於260毫升二氯甲烷。該溶液用20.44克S-(2-苯並噻唑基)-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸(Z)-鄰-甲基肟處理，在20～25℃下攪拌2小時，接著在30℃下，用水泵真空裝置蒸發。殘餘物溶於350毫升丙酮，該溶液在攪拌同時結晶1.5小時，吸濾出的產品用丙酮和亞己烷洗滌，在35℃下用水泵真空裝置乾燥過夜，得到的材料(33.15克無色晶體)溶於100毫升甲醇，該溶液再用100毫升乙醇處理，接著用130毫升正己烷處理，在20～25℃下結晶30分鐘，再在約30分鐘內於攪拌同時，滴入70毫升正己烷，吸濾該混合物，得到的材料用乙醇/正己烷(1∶1)洗滌，在35℃下用水泵真空裝置乾燥過夜，得到29.5克(80.16%)白色晶體的亞甲基(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙醯氨基〕-3-〔(5-甲基-2H-四唑-2-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕-八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯鹽酸鹽(C22H27N9O7S2·HCl;分子量630.095)。
微量分析 計算值 實際值C 41.94 42.02H 4.48 4.40N 20.01 20.14實施例83.25克亞甲基(2S，5R，6R)-6-氨基-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮雜雙環〔3，2，0〕庚烷-2-羧酸酯新戊酸酯鹽酸鹽溶於30毫升二氯甲烷。該溶液用3.1克S-(2-苯並噻唑基)-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸(Z)-鄰-甲基肟處理，在20～25℃下攪拌2小時，得到的溶液經帶槽紋的過濾器過濾，溶液在攪拌同時注入200毫升異丙醚，吸濾出非晶形分離材料用異丙醚洗滌，並且溶於250毫升乙酸正丁酯。然後，該溶液在30℃下用水泵真空裝置濃縮到100毫升體積，在攪拌同時加入100毫升醚，吸濾出分離的材料。用醚和低沸點石油醚洗滌，在40℃、高真空中乾燥過夜，得到3.7克(76%)黃色非晶形固體的亞甲基(2S，5R，6R)-6-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲基亞氨基)乙醯氨基〕-3，3-二甲基-7-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔3，2，0〕庚烷-2-羧酸酯新戊酸酯鹽酸鹽。
微量分析 計算值 實際值(無水)C 43.67 43.39H 5.13 5.13N 12.79 12.911.3克鹽酸苯胺懸浮在50毫升二氯甲烷，懸浮液用3.5克S-(2-苯並噻唑基)-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸(Z)-鄰-甲基肟處理，在20～25℃下攪拌1.5小時，於是得到一種溶液，從中結晶出所要求的產品，吸濾出的該產品用二氯甲烷洗滌，在30℃下用水泵真空裝置乾燥，得到的材料(3.1克米色晶體)在加熱情況下，溶於31毫升甲醇。該溶液冷卻到20℃，用30毫升醚處理，吸濾出結晶的材料，用甲醇/醚(1∶1)和醚洗滌，在40℃、高真空中乾燥過夜，得到2.35克(75.1%)米色晶體的2-氨基-4-N-噻唑乙醛醯苯胺(Z)-鄰-甲基肟鹽酸鹽。(C12H12N4O2S·HCl;分子量312.775)。
微量分析 計算值 實際值(無水)C 46.08 46.20H 4.19 4.20N 17.91 17.983.64克1-〔〔(6R，7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-3-基〕甲基吡啶鎓氫氧化物內鹽二鹽酸鹽溶於250毫升甲醇，再加入5.74克S-(2-苯並噻唑基)-2-氨基-α-〔(Z)-〔1-(叔丁氧羰基)-1-甲基乙氧基〕-亞氧基〕-4-噻唑-硫代乙酸酯和150毫升二氯甲烷。該混合物在20～25℃下攪拌2小時，得到的黃色溶液在30℃下，用水泵真空裝置蒸發。殘餘物用100毫升丙酮研製，吸濾出的固體用丙酮洗滌，在25℃下用真空乾燥，得到的材料(5.6克米色非晶形固體)分布在50毫升水和50毫升二氯甲烷之間，水相被分離，用二氯甲烷洗滌兩次，在高真空中凍幹過夜，得到4.2克62.2%米色凍幹的1-〔〔6R，7R)-7-〔(Z)-(2-氨基)-4-噻唑基)-2-〔〔1-(叔丁氧羰基)-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕-乙醯氨基〕-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-3-基〕甲基〕吡啶鎓氫氧化物內鹽二鹽酸鹽(C26H30N6O7S2·2HCl;分子量675.603)。
微量分析 計算值 實際值(無水)C 46.22 46.29H 4.77 4.68N 12.44 12.51S 9.49 9.43Cl 10.50 10.48實施例113.09克(6R，7R)-7-氨基-3-乙酸基甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸鹽酸鹽溶於50毫升N，N′-二甲基-乙醯胺中。該溶液用4.2克S-(2-苯並噻唑基)-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸(Z)-鄰-甲基肟處理，在20～25℃下攪拌30分鐘，接著在35℃、高真空中蒸發。殘餘物溶於25毫升丙酮，該溶液在攪拌同時，注入200毫升醚中，濾出的分離材料用醚洗滌，在30℃下用水泵真空裝置乾燥。得到的材料(6.5克淺黃色非晶形固體)在25℃下，置於100毫升異丙醇與2毫升溶有5克當量鹽酸的異丙醇中攪拌1小時，從而產生結晶，吸濾出的晶體用異丙醇和低沸點石油醚洗滌，在30℃、高真空中乾燥過夜，得到3.55克(72.15%)米色晶體的(6R，7R)-3-(乙酸基甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲基亞氨基)乙醯氨基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸鹽酸鹽(C16H17N5O7S2·HCl0.3異丙醇;分子量509.95)。
微量分析 計算值 實際值(無水)C 39.81 40.18H 4.03 4.20N 13.73 13.77實施例123.75克(6R，7R)-7-氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸鹽酸鹽溶於75毫升N，N′-二甲基乙醯胺。該溶液用6.3克S-(2-苯並噻唑基)-2-氨基-4-噻唑-硫代乙醛酸(Z)-鄰-甲基肟處理，在20～25℃下攪拌30分鐘，接著在35℃、高真空中蒸發。殘餘物用500毫升二氯甲烷研製，吸濾出的分離材料用二氯甲烷和醚洗滌，在25℃下用水泵真空裝置乾燥。得到的材料(6.3克幾乎是無色的非晶形固體)在20～25℃下，置於1002升異丙醇與3毫升溶有5克當量鹽酸的異丙醇中攪拌2小時，從而產生結晶。吸濾出的晶體用異丙醇和醚洗滌，並且懸浮在40毫升乙醇中。懸浮液在50℃下攪拌30分鐘，然後冷卻到20℃，吸濾出的固體用乙醇和正己烷洗滌，在30℃、高真空中乾燥過夜，得到2.4克(37%)無色晶體的(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙醯氨基〕-3-甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸鹽酸鹽(C14H15N5O5S2·HCl;分子量433.885)。
微量分析 計算值 實際值(無水)C 38.76 39.16H 3.72 3.71N 16.14 16.22實施例132.23克亞甲基(6R，7R)-7-氨基-3-〔(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕-八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯鹽酸鹽溶於50毫升二氯甲烷。該溶液用2.71克(S)-(2-苯並噻唑基)-硫代苯甲酸酯處理，在20～25℃下攪拌24小時，在30℃下用水泵真空裝置蒸發。把殘餘物用25毫升醚研製1小時，吸濾出的該產品用醚洗滌，該材料溶於40毫升二氯甲烷，再加入80毫升異丙醚，在30℃下用水泵真空裝置蒸出該溶劑，吸濾出的晶體用異丙醚洗滌，在30℃、高真空中乾燥過夜，得到1.2克(46.7%)白色晶體的亞甲基(6R，7R)-7-苯甲醯氨基-3-〔(5-甲基-2H-四唑-2-基)-甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯(C23H26N6O6S;分子量514.557)。
微量分析 計算值 實際值(無水)C 53.69 53.40H 5.09 5.26N 16.33 16.2權利要求
1.胺與羧酸2-苯並噻唑基硫酯的醯化方法，該方法包括胺以酸加成鹽形式起反應。
2.根據權利要求
1所述的方法，其中胺是7-氨基頭孢菌素衍生物或6-氨基青黴素衍生物。
3.根據權利要求
2所述的方法，其特徵在於胺是通式Ⅰ的化合物
式中R1表示氫或用於包含頭孢菌素4-羧基的基團，R2表示氫或用於頭孢菌素3位的基團。
4.根據權利要求
3所述的方法，其中R1表示氫或-A-OCOR基，A表示低級亞烷基，R表示低級烷基或低級烷氧基，R2表示氫、滷素，低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈烷醇基氧烷基、低級疊氮烷基、低級氨基甲醯基氧烷基或-CH2-S-Q、-CH＝CH-S-Q或-CH2-Q1基，Q表示通過碳原子結合的雜環基，以及Q′表示通過氮原子結合的含N雜環基。
5.根據權利要求
2～4的任一項所述的方法，其中苯並噻唑基硫酯是通式Ⅱ的化合物
式中R3表示低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈烷醇基或-A′-COOR′基，A′表示低級亞烷基，R′表示用於頭孢菌素化學的羧基保護基，Q″表示通過碳原子結合的芳香雜環基。
6.根據權利要求
5所述的方法，其中R3表示甲基或-A′-COOR′基，A′表示亞甲基或2，2-丙烯，R′表示叔丁基，以及Q″表示2-氨基-4-噻唑基或2-呋喃基。
7.根據權利要求
2所述的方法，其中亞甲基(6R，7R)-7-氨基-3-〔(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯用作胺，而(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲基亞氨基)乙酸2-苯並噻唑基硫酯用作苯並噻唑基硫酯。
8.根據權利要求
2～7的任一項所述的方法，其中使用帶有芳族磺酸或脂族磺酸或礦物酸的酸加成鹽。
9.根據權利要求
8所述的方法，其中使用帶有對甲苯磺酸或鹽酸的酸加成鹽。
10.根據權利要求
1～9的任一項所述的方法，其中低級醇、囟化低級烴或低級N，N-二烷基脂肪酸醯胺用作溶劑。
11.根據權利要求
1～10的任一項所述的方法，其中反應在15～30℃溫度範圍內進行。
12.根據權利要求
1～11的任一項所述的方法是用於製造有抗菌作用的7-醯氨基-頭孢菌素衍生物。
13.根據權利要求
1～11的任一項所述的方法是用於製造通式Ⅳ的化合物
式中R4表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或-A′-COOH基，R1和R2的含義示於權利要求
3或4，以及A′和Q″的含義示於權利要求
5或6。
14.根據權利要求
1～11的任一項所述的方法是用於為製造亞甲基(6R，斤R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲基亞氨基)-乙醯氨基〕-3-〔(5-甲基-2H-四唑-2-基)-甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環〔4，2，0〕八-2-烯-2-羧酸酯新戊酸酯。
專利摘要
揭示了一種通過用羧酸2—苯並噻唑基硫酯，醯化氨基製造羧酸胺的方法。該方法包括胺以酸加成鹽形式起反應。本方法通常在胺以游離鹼形式不十分穩定時很有利，對於7—氨基—頭孢菌素衍生物尤其如此。用新穎的方法可製造出高產率的高純度7—醯氨基—頭孢菌素衍生物。
文檔編號C07D277/74GK87100860SQ87100860
公開日1987年8月26日 申請日期1987年2月6日
發明者安德烈·弗倫邁耶, 厄斯·韋斯 申請人:霍夫曼—拉羅奇有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan