一種含三氮哩的喳哩琳酮席夫鹼及其製備方法

2023-06-06 03:04:16

專利名稱：一種含三氮哩的喳哩琳酮席夫鹼及其製備方法
技術領域：
本發明提供了一種喹唑啉酮席夫鹼及其製備方法，屬於有機合成技術領域。
背景技術：
喹唑啉(酮)類化合物是一類具有良好生物活性的含氮雜環化合物，其在抗菌[1]、抗炎[2]、抗高血壓[3]和抗癌[4]等方面都顯示出優良的活性。此類結構化合物具有優異的藥理活性，引起了醫藥研究人員的極大興趣。對以喹唑啉酮類化合物為基礎的衍生物研究成為熱點，特別是含有其他雜環片段的喹唑啉酮類衍生物，因其結構的可變性和其衍生物具有廣譜的生物活性，在醫藥和農藥領域有著廣泛的應用。有些已經進入了臨床使用階段，如經典的用於晚期結、直腸癌的治療抗葉酸劑雷替曲塞(raltitrexed) [5_6]中就含有喹唑啉酮結構片段。I, 2，3-三氮唑化合物是一類非常重要的化合物，具有芳香環的穩定性以及很好的生物兼容性，將不同底物的藥效團通過三氮唑環連結成為一個分子，其產物可通過氫鍵和偶極作用來提高與生物靶點的結合能力，而且具有比咪唑更低的毒性[7]。此類化合物在生物醫藥、農藥、材料、催化等領域被廣泛應用。已有眾多的三唑衍生物作為抗菌[8]、抗腫瘤[9]、抗炎症_、抗高血壓[n]等藥物廣泛應用於臨床。席夫鹼也是一種具有特殊的生理活性藥效基團，如抑菌、殺菌、抗腫瘤、抗病毒等方面都具有獨特的藥用效果。本方法合成的含1，2，3-三氮唑的喹唑啉酮席夫鹼類化合物，將三者有機有序的結合在一起，在有機化學、材料科學、生物醫學、醫藥和農藥中間體等領域都有著十分重要的應用前景。參考文獻[I] Pereira M F, Chevrot R，Rosenfeld E et al. J. Enzym.1nhib. Med.Chem. 2007，22，577.
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發明內容
本發明目的在於提供一種含三氮唑的喹唑啉酮席夫鹼及其製備方法，其結構是
3-(4- ((4-氯甲基)-1H-1，2，3-三氮唑)苯亞甲胺基-2-甲基_7_氟-4 (3H)-喹唑啉酮。其合成路線如下
權利要求
1.式(I)所示含三氮唑的喹唑啉酮席夫鹼
2.一種製備如權利要求1所述的式(I)含三氮唑的喹唑啉酮席夫鹼的方法，包括下述步驟 步驟(I) :7_氟-2-甲基-4(3H)-3，1-苯並噁嗪酮的製備 將2-氨基-4-氟苯甲酸和乙酸酐，攪拌條件下進行反應，冷卻至室溫後，冷卻析出固體，抽濾，所得固體用石油醚或正己烷打漿，乾燥得7-氟-2-甲基-4(3H)-3，1-苯並噁嗪酮； 步驟⑵2-甲基-3-氨基-7-氟-4 (3H)-喹唑啉酮的製備 將步驟(I)所得的7-氟-2-甲基-4 (3H)-3，1-苯並噁嗪酮加入到反應器中，以乙醇為溶劑，加入水合肼，進行反應，反應液恢復到室溫，析出固體後，抽濾，所得固體用乙醇重結晶，乾燥得2-甲基-3-氨基-7-氟-4 (3H)-喹唑啉酮； 步驟(3) :4_疊氮基苯甲醛的製備 將4-硝基苯甲醛加入到反應器中，加入溶劑，加入疊氮鈉，進行反應，反應液恢復到室溫，加入乙醚，用水洗，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，分出有機相，有機相干燥除水後，蒸發除去乙醚，得4-疊氮基苯甲醛； 步驟⑷4-((4-氯甲基)-111-1，2，3-三氮唑)苯甲醛的製備 將步驟(3)所得的4-疊氮基苯甲醛加入到盛有溶劑的反應器中，依次加入3-氯丙炔、抗壞血酸鈉、催化劑，反應在氮氣保護下進行反應，再抽濾除去不溶物；殘餘物用乙酸乙酯溶解，水洗，再用飽和食鹽水洗滌，分出有機相，有機相干燥除水後，蒸發除去乙酸乙酯，所得固體通過重結晶或柱層析提純得4- ((4-氯甲基)-1H-1, 2，3-三氮唑)苯甲醛；所述的催化劑為碘化亞銅或五水硫酸銅； 步驟(5) :3-(4-((4-氯甲基)-lH-l，2，3-三氮唑)苯亞甲胺基_2_甲基-7-氟-4 (3H)-喹唑啉酮的製備 將步驟⑷所得的4-((4-氯甲基)-lH-l，2，3-三氮唑)苯甲醛加入到盛有溶劑的反應器中，加入步驟⑵所得的2-甲基-3-氨基-7-氟-4(3H)_喹唑啉酮，進行反應，再蒸發除去溶劑後，將得到的固體通過柱層析或乙醇重結晶提純得到3-(4-((4-氯甲基)-lH-l，2，3-三氮唑)苯亞甲胺基-2-甲基-7-氟-4 (3H)-喹唑啉酮。
3.根據權利要求2所述的製備式(I)含三氮唑的喹唑啉酮席夫鹼的方法，其特徵在於所述的步驟(I)中，所述2-氨基-4-氟苯甲酸與乙酸酐的摩爾比為1:10 1:15 ;反應溫度為100 140°C ;反應時間為0. 5 1. 5小時。
4.根據權利要求2所述的製備式(I)含三氮唑的喹唑啉酮席夫鹼的方法，其特徵在於所述的步驟⑵中，反應溫度為60 80°C ;反應時間為2 4小時；所述7_氟-2-甲基-4(3H)-3，1-苯並噁嗪酮與水合肼的反應原料摩爾比為1:3 1:5。
5.根據權利要求2所述的製備式(I)含三氮唑的喹唑啉酮席夫鹼的方法，其特徵在於所述的步驟(3)中，4-硝基苯甲醛與疊氮鈉的摩爾比為1:2 1:4 ;反應溫度是25 80°C;反應時間是8 24小時；溶劑是六甲基磷醯三胺、N，N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸中的任一種。
6.根據權利要求2所述的製備式(I)含三氮唑的喹唑啉酮席夫鹼的方法，其特徵在於所述的步驟⑷中，所述4-疊氮基苯甲醛與3-氯丙炔的摩爾比為1:1 1:1. 2 ;4_疊氮基苯甲醛與抗壞血酸鈉的摩爾比為1:0.1 1:0. 5 ;4_疊氮基苯甲醛與催化劑的摩爾比為1:0.1 1:0. 5 ;反應溫度是室溫；反應時間是3 5小時；溶劑是乙腈、叔丁醇、六甲基磷醯三胺、N，N- 二甲基甲醯胺或二甲亞碸中的任一種。
7.根據權利要求2所述的製備式(I)含三氮唑的喹唑啉酮席夫鹼的方法，其特徵在於所述的步驟(5)中，所述4-((4-氯甲基)-111-1，2，3-三氮唑)苯甲醛與2-甲基-3-氨基-7-氟-4 (3H)-喹唑啉酮的摩爾比為1:1 1:1. 2 ;反應溫度是60 160°C ;反應時間是5 8小時；溶劑是甲醇、乙醇、N，N- 二甲基甲醯胺、乙腈或甲苯中的任一種。
8.如權利要求1所述的含三氮唑的喹唑啉酮席夫鹼在抗腫瘤方面的應用。
9.根據權利要求8所述的含三氮唑的喹唑啉酮席夫鹼在抗腫瘤方面的應用，其特徵在於所述的腫瘤為肺癌腫瘤。
全文摘要
本發明屬於藥物合成技術領域，具體涉及一種含三氮唑的喹唑啉酮席夫鹼及製備方法。化學結構是3-(4-((4-氯甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)苯亞甲胺基-2-甲基-7-氟-4(3H)-喹唑啉酮。製備方法是以2-氨基-4-氟苯甲酸為原料合成喹唑啉酮、以4-硝基苯甲醛為原料合成了三氮唑，之後通過醛與胺反應生成3-(4-((4-氯甲基)-1H-1,2,3-三氮唑)苯亞甲胺基-2-甲基-7-氟-4(3H)-喹唑啉酮。本方法合成的含1,2,3-三氮唑的喹唑啉酮席夫鹼類化合物，將喹唑啉酮、三氮唑、席夫鹼官能團有機有序的結合在一起，在生物醫學、醫藥等領域都有著十分重要應用前景；本發明方法合成路線構思新穎、原料易得、操作簡單、成本低，有較好的應用前景，易於工業化生產。
文檔編號A61P35/00GK103059001SQ201210469118
公開日2013年4月24日 申請日期2012年11月19日 優先權日2012年11月19日
發明者劉霞 申請人:江蘇廣播電視大學