一種苦參素磷脂複合物及其製備方法和應用的製作方法
2023-06-06 02:03:11 2
專利名稱：一種苦參素磷脂複合物及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種苦參素磷脂複合物及其製備方法和應用。
背景技術：
苦參素是氧化苦參鹼(Oxymatrine，0M)與極少量氧化槐果鹼(Oxysophocarpine) 的混合鹼，是我國自主開發完成，享有完全智慧財產權的純天然生物鹼類藥物。OM的理化性質本品為白色或類白色的結晶性粉末；無臭，味苦；在水、乙醇、氯仿中易溶，在丙酮中溶解，在乙醚中微溶。OM在體外具有直接抗HBV活性，在體內能降低B型肝炎病毒轉基因小鼠肝臟內 HbsAg和HbcAg的含量。採用重組HCV基因(PBK-HCV)轉染的人肝癌細胞用OM處理後可呈劑量依賴性地抑制細胞內HCV-RNA水平升高。OM對細胞分泌HBeAg的抑制率高於對HBsAg 的抑制率。對B型肝炎病毒Ofepatitis B virus, HBV)有清除或抑制其複製的功能。抗 HBV時，靶向性高，靶位明顯，還具有抗炎、免疫抑制等作用，能減輕肝臟的炎症反應，有利於肝細胞功能的恢復。此外，OM能快速殺死HIV-I病毒，從而具有防治愛滋病的作用。臨床實驗表明，OM對慢性B肝療效較好，能改善症狀，促進肝功能恢復，對B肝病毒複製有一定抑制作用。其HCV-RNA轉陰率接近國外重組a-2b幹擾素。OM對慢性B型肝炎輕-中度病例有較好的療效，而且其安全性良好。OM對損傷的肝細胞具有較好的保護作用，存在最佳劑量性關係，並且具有降低轉氨酶作用。OM能抑制膠原活動，防止纖維化，通過抗脂質過氧化而保護肝細胞，抑制肝星狀細胞活化，從而抑制纖維生成。OM能保護肝細胞免受損傷，延緩DEN誘發大鼠肝癌的形成。 OM不僅具有穩定細胞膜，激活細胞膜腺苷酸環化酶，誘導肝細胞微粒體代謝酶以及清除自由基等作用，對脂多糖加氨基半乳糖誘導的小鼠暴髮型肝衰竭也有保護作用。研究表明OM可阻斷撤除苯巴比妥鈉誘導的小鼠肝細胞凋亡，提示其在保肝作用中，有著阻斷肝細胞凋亡的機制參與，同樣OM對脂多糖加氨基半乳糖誘導的小鼠暴髮型肝衰竭有保護作用，為臨床應用OM治療重型肝炎及重度黃膽型肝炎提供了分子免疫學依據。OM已經被確定為治療病毒性肝炎重點推廣工程藥物，並大量應用於臨床。目前國內外上市的OM製劑主要有注射劑、輸液、速釋膠囊、軟膠囊和片劑。此外一些新型製劑包括磷脂複合物、白蛋白微球、膜劑都得到了廣泛的研究和開發。針對苦參素，亟需開發藥效優異，適合應用的劑型。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種具有優異的生物利用度的苦參素磷脂複合物及其製備方法和應用。本發明涉及一種苦參素磷脂複合物的製備方法，其包括如下步驟在反應溶劑中， 將苦參素和磷脂進行反應，即可。其中，所述的磷脂的種類可為藥學領域可用的各種磷脂，優選天然卵磷脂或大豆磷脂。所述的苦參素與磷脂的用量比較佳的為質量份數比1 1 1 5，更佳的為1 1 1 3。本發明優選質量比1 5的苦參素與大豆磷脂，或質量比1 3的苦參素與卵磷脂。
其中，所述的苦參素在反應溶劑中的濃度較佳的為10-30mg/ml，更佳的為20mg/ ml。所述的反應溶劑較佳的為二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃，更佳的為氯仿。所述的反應溫度較佳的為30-60°C，更佳的為40°C。所述的反應時間較佳的為0. 5-6h，更佳的為池。
本發明還涉及由上述方法製得的苦參素磷脂複合物。
本發明還進一步涉及上述苦參素磷脂複合物在製備抑制B型肝炎病毒的藥物中的應用。其中，所述的抑制B型肝炎病毒的藥物可為預防或治療B型肝炎的藥物。所述的藥物中，苦參素磷脂複合物可作為唯一活性成分，根據需要也可與其他活性成分聯合使用。 其中，所述的其他活性成分為不影響苦參素磷脂複合物藥效的其他活性成分，如其他具有B型肝炎病毒抑制活性的成分。
上述各優選條件，在符合本領域常識的基礎上，任意組合，即可得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於本發明的苦參素磷脂複合物的生物利用度可達 328. 57%以上。本發明的製備方法工藝簡單，適於工業化生產，複合率可達80.2%，具有良好的應用前景。
圖1為大鼠灌胃苦參素磷脂複合物20mg/kg後的藥-時曲線圖(n = 6)。
圖2為大鼠灌胃苦參素125mg/kg後苦參素的藥-時曲線圖(n = 6)。
具體實施方式
下面用實施例來進一步說明本發明，但本發明並不受其限制。
下列實施例中，複合率計算公式為
複合率=(苦參素初始投藥量-未反應的苦參素的量)/苦參素初始投藥量 X 100%
實施例1
稱取苦參素lOOmg，大豆磷脂500mg，於四氫呋喃中反應，苦參素濃度為30mg/ml， 反應溫度50°C，反應時間lh，減壓除去四氫呋喃，乾燥即得苦參素磷脂複合物產物。將所得到產物加入四氫呋喃，充分溶解其中未反應的磷脂及生成的苦參素磷脂複合物，去除上清液，收集沉澱，再用少量四氫呋喃洗滌沉澱，乾燥並稱重，得未反應的苦參素的量。苦參素的初始投藥量與未反應的苦參素的量的差值即為與磷脂複合的苦參素的量，計算得苦參素與磷脂的複合率為67%。
實施例2
稱取苦參素lOOmg，卵磷脂300mg，於四氫呋喃溶劑中反應，苦參素濃度為20mg/ ml，反應溫度40°C ；反應時間池，減壓除去反應溶劑，乾燥即得苦參素磷脂複合物產物。同實施例1的方法，測得苦參素與磷脂的複合率為80. 2%。
效果實施例1
將實施例2製得的苦參素磷脂複合物和苦參素，分別給予大鼠口服灌胃(苦參素磷脂複合物20mg/kg，n = 6 ；苦參素125mg/kg，n = 6)。灌胃後藥-時數據如圖1_2及表1 所示。表 權利要求
1.一種苦參素磷脂複合物的製備方法，其特徵在於其包括如下步驟在反應溶劑中， 將苦參素和磷脂進行反應，即可。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的苦參素與磷脂的質量比為1 1 1 5。
3.如權利要求2所述的方法，其特徵在於所述的苦參素與磷脂的質量比為1 1 1 3。
4.如權利要求1 3任一項所述的方法，其特徵在於所述的磷脂為天然卵磷脂或大豆磷脂。
5.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的苦參素與磷脂為質量比1 5的苦參素與大豆磷脂，或質量比1 3的苦參素與卵磷脂。
6.如權利要求4所述的方法，其特徵在於所述的苦參素在反應溶劑中的濃度為 10-30mg/ml，較佳的為20mg/ml ；和/或所述的反應溫度為30_60°C，較佳的為40°C;和/或所述的反應的時間為0. 5-6h，較佳的為池；和/或所述的反應溶劑為二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃。
7.如權利要求1 6任一項所述的方法製得的苦參素磷脂複合物。
8.如權利要求7所述的苦參素磷脂複合物在製備抑制B型肝炎病毒的藥物中的應用。
9.如權利要求8所述的應用，其特徵在於所述的抑制B型肝炎病毒的藥物為預防或治療B型肝炎的藥物。
全文摘要
本發明公開了一種苦參素磷脂複合物，其為包含苦參素和磷脂的複合物。本發明還公開了一種製備苦參素磷脂複合物的方法，其包括如下步驟在反應溶劑中，將苦參素和磷脂進行反應，即可。本發明還公開了該苦參素磷脂複合物在製備抑制B型肝炎病毒的藥物中的應用。本發明的苦參素磷脂複合物的生物利用度可達328.57％以上。本發明的製備方法工藝簡單，適於工業化生產，複合率可達80.2％。
文檔編號A61K31/4375GK102451470SQ20101051337
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月20日 優先權日2010年10月20日
發明者劉蘇, 李楠, 楊耀傑, 秦晶, 陸偉根 申請人:上海現代藥物製劑工程研究中心有限公司