用於治療炎性疾病的被取代的蝶啶類的製作方法

2023-06-06 00:25:16 2

專利名稱：用於治療炎性疾病的被取代的蝶啶類的製作方法
技術領域：
本發明是關於適合用於治療下列的新穎蝶啶類呼吸系統或腸胃不適或疾病、關節、皮膚或眼睛的炎症、周圍或中樞神經系統疾病或癌症，以及包含這些化合物的藥物組合物。
現有技術自現有技術已知蝶啶類是具有抗增殖活性的活性物質。Merz等人於Journal of Medicinal Chemistry 1998，41，4733-4743中闡述了無位置異構體的7-苄氨基-6-氯-2-哌嗪基-4-吡啶烷蝶啶及其衍生物的製備。據顯示，所製備的化合物可抑制腫瘤細胞的生長。德國專利DE 3540952闡述了在6位上經一個選自氟、氯或溴的滷素原子取代的2-哌嗪基-蝶啶類。據顯示，這些化合物能在活體外抑制腫瘤細胞及人類血小板的活性。德國專利DE 3323932號公開了在4位上帶有一個二烷基氨基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基或1-氧橋硫代嗎啉基的2-哌嗪基-蝶啶類。據顯示，這些化合物能在活體外抑制腫瘤細胞及人類血小板的活性。德國專利DE 3445298闡述了在2、4、6及7位上帶有多個不同取代基的蝶啶類，同時在蝶啶骨架上帶有一2-哌嗪基的化合物適合用作腫瘤生長抑制劑以及具有抗凝血及抑制癌腫轉移特性的抑制劑。美國專利US 2,940,972公開經三-及四取代的蝶啶衍生物，同時概括闡述這些蝶啶類具有重要的藥理學特性，即冠狀動脈擴張、鎮靜、退熱及鎮痛作用的作用。
自現有技術中已知的磷酸二酯酶4抑制劑據了解會引起副作用，例如噁心及嘔吐(Doherty，1999，Curr.Op.Chem.Biol.，Aug，3，(4)466-73)。這發明提及的物質可特別優選地適用於治療上述疾病，因其在一用於測試噁心及嘔吐的動物模型中未引起這些副作用(S.Murinus，Yamamoto K.等人，Physiol.Behav.，2004，10月30日，83(1)，151-6)。
本發明的目的是提供適用於預防或治療呼吸系統或腸胃不適的疾病或關節、皮膚或眼睛的炎性疾病、周圍或中樞神經系統疾病或癌症的新穎化合物，特別是其特徵在於副作用較小(特別是嘔吐及噁心)的化合物。

發明內容
令人驚奇地，現已經發現式1蝶啶類適合用於治療炎性疾病。因此，本發明是關於式1化合物 其中R1表示飽和的或不飽和的可包含氮原子及另一個選自氮、硫及氧的原子的五-、六-或七-員雜環；R2表示可包含氮原子及另一個選自氮、硫及氧的原子的五-、六-或七-員雜環；R3表示式1a基團， 其中A表示任選地包含一個或多個雜原子的單環雜環或雙環；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一個或多個R3.3取代的C1-4-亞烷基，m表示0、1、2；R3.1各自獨立地表示C1-4-烷基、芳基、COOR3..1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-滷代烷基、SO2R3.1.1、SO2NH2、滷素、C1-6-滷代烷基、C1-6-烷基-CONH2、O-C1-6-烷基-NH2、O-C3-6-環烷基、O-C1-4-亞烷基-C3-6-環烷基；R3.1.1表示H、C1-4-烷基；R3.1.2表示H、C1-4-烷基；或R3.1與A的兩個原子一起形成5-或6-員碳環或包含或多個氧或氮原子的5-或6-員雜環；
R3.2表示H、C1-6-烷基；R3.3各自獨立地表示C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH、C3-6-環烷基、C3-6-環烷基-OH、O-C1-6-烷基、COOH、COO-C1-6-烷基、CONH2；R3.3與Y的一或多個碳原子一起形成具有3、4、5或6個碳原子的碳環；及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R1表示飽和的或不飽和的五-或六-員雜環，其可包含氮原子及另一個選自氮及硫的原子；R2表示個五-或六-員雜環，其可包含一個或兩個氮原子；及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R1表示飽和的或不飽和的五-或六-員雜環，其可包含氮原子且任選地另外一個硫原子；R2包含兩個氮原子的六-員雜環；及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3表示式1a基團，其中A表示任選地包含1、2或3個雜原子的單雜環或雙雜環；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一個或多個R3.3取代的C1-4-亞烷基，m表示0、1、2；R3.1各自獨立地表示C1-4-烷基、芳基、COOR3..1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-滷代烷基、SO2R3.1.1、SO2NH2、滷素、C1-6-滷代烷基、C1-6-烷基-CONH2、O-C1-6-烷基-NH2、O-C3-6-環烷基、O-C1-4-亞烷基-C3-6-環烷基；R3.1.1表示H、C1-4-烷基；R3.1.2表示H、C1-4-烷基；
R3.2表示H、C1-6-烷基；R3.3各自獨立地表示C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH、C3-6-環烷基、C3-6-環烷基-OH、O-C1-6-烷基、COOH、COO-C1-6-烷基、CONH2；R3.3與Y的一或兩個碳原子共同形成具有3、4、5或6個碳原子的碳環；及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基團，其中A表示五-、六-或七員芳族雜環或非芳族雜環，或由8、9或10個原子構成的任選地包含1、2或3個雜原子的芳族環或非芳族雙環；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一個或多個R3.3取代的C1-4-亞烷基，m表示0、1或2；R3.1各自獨立地表示C1-4-烷基、芳基、COOR3..1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-滷代烷基、SO2R3.1.1、SO2NH2、滷素；R3.1.1表示H、C1-6-烷基；R3.1.2表示H、C1-6-烷基；R3.2表示H、C1-6-烷基；R3.3各自獨立地表示C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH、C3-6-環烷基、O-C1-6-烷基、COOH、COO-C1-6-烷基、CONH2；R3.3與Y的一或多個碳原子一起形成具有3、5或6個碳原子的碳環；及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基團，其中A表示包含1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子的五-、六-或七-員芳族雜環或非芳族雜環；或任選地包含1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子的由8、9或10個原子構成的芳族或非芳族雙環；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一個或多個R3.3取代的C1-2-亞烷基，m表示0、1或2；R3.1各自獨立地表示C1-4-烷基、芳基、COOH、COO-C1-4-烷基、CONH2、CN、NH2、NHCO-C1-4-烷基、OH、O-C1-4-烷基、O-C1-4-滷代烷基、SO2-C1-4-烷基、SO2NH2、滷素；R3.2表示H、C1-4-烷基；R3.3表示H、C1-4-烷基、C1-4-烷基-OH、C3-6-環烷基、O-C1-4-烷基、COOH、COO-C1-4-烷基、CONH2；R3.3與Y的一個或多個碳原子一起形成具有3、5或6個碳原子的碳環；及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基團，其中A表示包含1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子的五-、六-或七-員芳族雜環；或任選地包含1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子的由8、9或10個原子構成的芳族或非芳族雙環；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一或多個R3.3取代的C1-2-亞烷基，m表示0、1或2；R3.1各自獨立地表示甲基、乙基、丙基、Ph、COOH、COOMe、SO2Me、CONH2、CN、NH2、NHCOMe、OH、OMe、OEt、OCF3、OCHF2、SO2NH2、F、Cl、Br；R3.2表示H、C1-4-烷基；R3.3表示H、甲基、乙基、丙基、丁基、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH2)2OH、環丙基、COOH、COOMe、COOEt、COOPr、CONH2、OMe、OEt、OPr；R3.3與Y的一個或多個碳原子共同形成具有3、5或6個碳原子的碳環；及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基團，其中A表示包含1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子的五-、六-或七-員芳族雜環；或任選地包含1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子的由8、9或10個原子構成的芳族或非芳族雙環；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一或多個R3.3取代的C1-2-亞烷基，m表示0、1或2；R3.1各自獨立地表示甲基、異丙基、叔丁基；OMe、OEt、F、Cl、Br、CN；R3.2表示H；R3.3表示H、甲基、異丙基、叔丁基、環丙基、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH2)2OH、COOH、COOMe、CONH2、OMe，及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基團，其中A表示包含1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子的五-、六-或七-員雜環芳族環；或任選地包含1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子的由8、9或10個原子構成的芳族或非芳族雙環；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一或多個R3.3取代的C1-2-亞烷基，m表示0、1或2；R3.1表示甲基、異丙基、叔丁基；R3.2表示H、甲基；R3.3表示H、甲基；
及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基團，其中A表示個包含一或兩個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子的五-、或六-員芳族雜環；或任選地包含一或兩個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子的由9或10個原子構成的芳族或非芳族雙環；X表示NR3.2、O；Y表示任選地經一或多個R3.3取代的C1-2-亞烷基，m表示0、1、2；R3.1表示甲基；R3.2表示H；R3.3表示H，及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基團，其中A表示噻吩基、呋喃基、吡唑、吡啶基、異唑、噻唑、苯並咪唑基、苯並[b]噻吩、2，3-二氫苯並[1，4]二烯(dioxine)、1，2，3，4-四氫化萘、唑；X表示NR3.2、O；Y表示任選地經一個或多個R3.3取代的C1-2-亞烷基，m表示0、1、2；R3.1表示甲基；R3.2表示H，R3.3表示H，及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3表示選自下列的基團
及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
使用的術語及定義在本申請的範圍內，當定義可能的取代基時，其也可用一結構式的形式表示。取代基結構式中的星號(*)應理解為與該分子的其它部分結合的位點。因此，舉例而言，基團N-哌啶基(I)、4-哌啶基(II)、2-甲苯基(III)、3-甲苯基(IV)及4-甲苯基(V)是如下所示
若在取代基結構式中無星號(*)，則各氫原子可自該取代基去除且由此得到的價鍵可用作與分子的其他部分結合的位點。因此，舉例而言，VI可代表2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基及苄基。
醫藥上可接受的酸加成鹽是指例如選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽(hydrosulphate)、磷酸鹽(hydrophosphate)、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對甲苯磺酸鹽的這些鹽，優選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及甲烷磺酸鹽。
術語「C1-6-烷基」(也包括其是其他基團的部分基團)具有支鏈的及沒有支鏈的包含1至6個碳原子的烷基，且術語「C1-4-烷基」指具有支鏈的及無支鏈的包含1至4個碳原子的烷基。優選具有1至4個碳原子的烷基。實例包括甲基、乙基、正丙基、異-丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基。以下縮寫也可任選地用於上述基團Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。除非另有說明，否則，定義的丙基、丁基、戊基及己基包括所討論基團的所有可能的異構物形式。因此，舉例而言，丙基包括正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、仲丁基及叔丁基等。
術語「C1-4-亞烷基」(也包括其是其他基團的部分基團)指具有支鏈的及無支鏈的包含1至4個碳原子的亞烷基。實例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、1-甲基亞乙基、亞丁基、1-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞乙基或1，2-二甲基亞乙基。除非另有說明，否則，定義的亞丙基及亞丁基包括所討論基團的包含相同數目碳原子的所有可能的異構體形式。因此，舉例而言，丙基也包括1-甲基亞乙基且亞丁基包括1-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基。若該碳鏈通過一個可與亞烷基鏈的一個或兩個碳原子一起形成個具有3、4、5或6個碳原子的碳環的基團取代，則因此以下是作為這些環的實例而包括在內 術語「C3-6-環烷基」(也包括其是其他基團的部分基團)指包含3至6個碳原子的環烷基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基或環己基。除非另有說明，否則，環烷基可通過一個或多個選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴及碘的基團取代。
在本發明範圍內的滷素表示氟、氯、溴或碘。除非有相反說明，氟、氯及溴是優選的滷素。
術語「C1-6-滷代烷基」(也包括其是其他基團的部分基團)指具有支鏈的及無支鏈的具有1到6個碳原子的烷基，它是被一個或多個滷素原子取代。術語「C1-4-烷基」指具有支鏈的及無支鏈的具有1至4個碳原子的烷基，其是被一個或多個滷素原子取代。優選具有1至4個碳原子的烷基。實例包括CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3。
術語「芳基」(也包括其是其他基團的部分基團)指具有6或10個碳原子的芳環系統。實例包括苯基或萘基，優選的芳基是苯基。除非另有說明，否則，芳基可被一個或多個選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴及碘的基團取代。
術語「雜環」或「het」指五-、六-或七-員飽和或不飽和雜環，其可包含1、2或3個選自氧、硫及氮的雜原子，同時該環可經碳原子或經氮原子(若存在)連接至分子。以下是五-、六-或七-員飽和或不飽和雜環的實例 除非另外提及，雜環可具有酮基。其實例包括
或任選地包含一或多個雜原子的雙環。
術語「雙環」指任選地可包含一或多個選自氧、硫及氮的雜原子的八、九或十員雙環。該環可經該環的碳原子或經該環的氮原子(若存在)連接至分子。以下是雙環的實例 以下可作為包含一或多個(優選一個、兩個或三個)雜原子的雙環實例吡咯嗪(pyrrolizine)、吲哚、中氮茚(indolizine)、異吲哚基、吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、苯並咪唑基、苯並呋喃、苯並吡喃、苯並噻唑、苯並異噻唑基、吡啶並嘧啶、蝶啶、嘧啶並嘧啶， 實施例本發明化合物可由文獻中已知方法，例如德國專利DE 3540952中所述而製備。另外，下文所闡述的兩步方法是用於下文所示的化合物5。
化合物5-步驟1將0.093毫升(0.986毫摩爾)噻吩甲醇及55毫克(1.375毫摩爾)氫化鈉置於5毫升四氫呋喃中並在環境溫度下攪拌0.5小時。然後將該混合物冷卻至0℃並添加300毫克(0.985毫摩爾)2，6，7-三氯-4-吡咯烷-1-基-蝶啶。在環境溫度下攪拌混合物16小時，然後與水混合併用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機相，乾燥並蒸發至幹。
產量327毫克(＝87％理論值)化合物5-替代步驟1將8.21毫升(16.42毫摩爾)2M二異丙基醯胺鋰置於100毫升四氫呋喃中並添加1.55毫升(16.44毫摩爾)噻吩甲醇。在環境溫度下攪拌混合物0.1小時，然後將冷卻其至-10℃。添加5.00克(16.42毫摩爾)2，6，7-三氯-4-吡咯烷-1-基-蝶啶，然後在此溫度下攪拌混合物2小時並在環境溫度下攪拌16小時。在另外添加0.5eq噻吩甲醇鹽(在四氫呋喃中用二異丙基醯胺鋰去質子化)後，在環境溫度下攪拌該混合物2小時。然後將該反應混合物與800毫升水混合，並將四氫呋喃蒸餾去除。用二氯甲烷/甲醇9∶1對水性殘餘物進行萃取，用水洗滌有機相，乾燥並蒸發至幹。殘餘物通過層析法純化並自乙醚中結晶。產量1.82克(＝29％理論值)化合物5-步驟2將347毫克(0.908毫摩爾)2，6-二氯-4-吡烷-1-基-7-(噻吩-3-基甲氧基)-蝶啶溶解於20毫升二烷中，添加0.225毫升(1.29毫摩爾)二異丙基乙胺及280毫克(3.25毫摩爾)哌嗪(溶於二烷)。在80℃下攪拌該反應混合物16小時，然後蒸發濃縮。殘餘物通過層析法純化。
產量163毫克(＝42％理論值)實施例281-噻吩-3-基-環丙醇將1.37毫升(10.00毫摩爾)噻吩-3-甲酸乙基酯及0.29毫升(1.00毫摩爾)四異丙氧基鈦置於5毫升乙醚中，在1小時內逐滴添加21.20毫升(21.20毫摩爾)乙基溴化鎂(格氏試劑的四氧呋喃溶液)在15毫升乙醚中的混合物，同時應保持溫度不超過20℃。攪拌該反應混合物1.5小時，然後用10％硫酸進行水解。用乙醚萃取水相，乾燥合併的有機相，並蒸發至幹。殘餘物經層析法純化。產量0.330克(＝24％理論值)實施例301-呋喃-3-基-環丙醇將2.50克(17.66毫摩爾)呋喃-2-甲酸乙酯及0.52毫升(1.77毫摩爾)四異丙氧基鈦置於56毫升乙醚中，在1小時內逐滴添加12.48毫升(37.44毫摩爾)乙基溴化鎂(格氏試劑的四氧呋喃溶液)在28毫升乙醚中的混合物，同時應保持溫度不超過20℃。攪拌該反應混合物1.5小時，然後用180毫升10％硫酸水解。用乙醚萃取水相，乾燥合併的有機相，並蒸發至幹。殘餘物經層析法純化。產量0.650克(＝30％理論值)實施例311-噻吩-3-基-環丙醇將2.00毫升(14.88毫摩爾)噻吩-2-甲酸乙基酯及0.44毫升(1.45毫摩爾)四異丙氧基鈦置於56毫升乙醚中，在1小時內逐滴添加10.51毫升(31.54毫摩爾)乙基溴化鎂(格氏試劑的四氧呋喃溶液)在28毫升乙醚中的混合物，同時應保持溫度不超過20℃。攪拌該反應混合物1.5小時，然後用180毫升10％硫酸進行水解。用乙醚萃取水相，乾燥合併的有機相，並蒸發至幹。殘餘物經層析法純化。產量0.300克(＝14％理論值)實施例331-呋喃-3-基-環丙醇將2.50克(17.84毫摩爾)呋喃-3-甲酸乙基酯及0.53毫升(1.82毫摩爾)四異丙氧基鈦置於56毫升乙醚中，在1小時內逐滴添加12.61毫升(37.82毫摩爾)乙基溴化鎂(格氏試劑(Grignardreagent)於四氫呋喃中)在28毫升乙醚中的混合物，同時應保持溫度不超過20℃。攪拌該反應混合物1.5小時，然後用180毫升10％硫酸進行水解。用乙醚萃取水相，乾燥合併的有機相，並蒸發至幹。殘餘物經層析法純化。產量1.05克(＝47％理論值)實施例24噻唑-2-基-甲醇將0.20毫升(2.28毫摩爾)2-噻唑甲醛置於10毫升乙醇中，添加0.172克(4.55毫摩爾)硼氫化鈉。回流下攪拌該反應混合物16小時，然後經蒸發濃縮。用水及乙酸乙酯萃取殘餘物，用水洗滌有機相。合併的水相用氯化鈉飽和並用乙酸乙酯萃取。乾燥有機相併蒸發至幹。
產量0.146克(＝56％理論值)實施例34異唑-3-基-甲醇將0.039克(1.03毫摩爾)硼氫化鈉溶於4毫升四氫呋喃及0.13毫升甲醇中，在冰冷卻下於0至5℃逐滴添加0.100克(1.03毫摩爾)異唑-3-甲醛在6毫升四氫呋喃中的溶液。在環境溫度下攪拌該反應混合物16小時，然後經蒸發濃縮。殘餘物用水及乙酸乙酯萃取。用氯化鈉溶液洗滌有機相、乾燥並蒸發至幹。產量0.110克(＞100％理論值)前體用於合成本發明式1化合物的前體通常可購得。然而，用於製備化合物17的前體必須專門製備。
化合物17的前體噻唑-2-基-甲醇在環境溫度下將0.20毫升(2.28毫摩爾)2-噻唑甲醛置於10毫升乙醇中，添加172毫克(4.55毫摩爾)硼氫化鈉並隨後回流下攪拌混合物16小時。接著蒸發濃縮該反應混合物，用水及乙酸乙酯萃取殘餘物。水相用氯化鈉飽和並再次用乙酸乙酯萃取。乾燥有機相併蒸發至幹。產量146毫克(＝56％理論值)以下概述通過上述合成方法之一製備的化合物，其以實施例方式表示。

適應症如人們所發現，式1化合物的特徵在於其在治療領域中的廣泛應用。特別是其中本發明式1化合物因其作為PDE4抑制劑的醫藥功效而其應用性明顯。實施例包括呼吸系統或腸胃疾病或不適、關節、皮膚、或眼睛的炎性疾病、癌症、以及周圍或中樞神經系統的疾病。
特別應提及者是伴有氣道的粘液產生增加、炎症及/或阻塞性疾病的氣道及肺部疾病的預防及治療。實施例包括急性、過敏性或慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)，咳嗽，肺氣腫，過敏性或非過敏性鼻炎或鼻竇炎，慢性鼻炎或鼻竇炎，哮喘病，肺泡炎，農民疾病(Farmer’s disease)，高反應性氣道，傳染性支氣管炎或肺炎，小兒哮喘病，支氣管擴張，肺纖維化，ARDS(急性成人呼吸窘迫綜合症)，支氣管水腫，肺水腫，由多種原因例如，由抽吸、吸入有毒氣體引起的支氣管炎肺炎或間質性肺炎，或由心衰竭、輻射、化學療法、囊性纖維化或粘稠物阻塞症引起的支氣管炎、肺炎或間質性肺炎、或α1-抗胰蛋白酶缺乏。
也值得特別提及的是腸胃道的炎性疾病的治療。實施例包括膽囊炎症中的急性或慢性炎性變化、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、炎性假息肉、幼年性息肉、深層囊性結腸炎、腸壁囊樣積氣症、膽管及膽囊疾病(例如膽結石及礫巖狀結塊)，對於關節炎性疾病(例如類風溼性關節炎)或皮膚及眼睛的炎性疾病的治療。
也優先提及的是癌症的治療。實施例包括所有形式的急性及慢性白血病(例如急性淋巴性及急性骨髓樣白血病、慢性淋巴性及慢性骨髓樣白血病、及骨瘤(例如骨肉瘤)及所有類型的神經膠質瘤(例如少突神經膠質細胞瘤及成膠質細胞瘤)。
也優先提及的是周圍或中樞神經系統疾病的預防及治療。其實施例包括抑鬱症、雙相性或躁狂性抑鬱症、急性及慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、急性及慢性多發性硬化或急性及慢性疼痛以及由中風、缺氧或顱腦損傷引起的腦損傷。
特別優選，本發明是關於式1化合物在製備一種藥物的用途，其用於治療上部及下部呼吸道(包括肺)的炎性或阻塞性疾病，例如過敏性鼻炎、慢性鼻炎、支氣管擴張症、囊性纖維化、特發性肺纖維化、纖維化肺泡炎、COPD、慢性支氣管炎、慢性鼻竇炎、哮喘病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎，特別是COPD、慢性支氣管炎及哮喘症。
最佳的是使用式1化合物治療炎性及阻塞性疾病，例如COPD、慢性支氣管炎、慢性鼻竇炎、哮喘病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎，特別是COPD、慢性支氣管炎及哮喘病。
也優選的是使用式1化合物治療周圍或中樞神經系統疾病，例如抑鬱症、雙相性或躁狂性抑鬱症、急性及慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿爾茨海默氏病、帕金森氏症、急性及慢性多發性硬化或急性及慢性疼痛以及由中風、缺氧或顱腦損傷引起的腦損傷。
本發明另一突出的方面是副作用降低。這意味，在本發明範圍內，能夠投予一種劑量的藥物組合物而不會引起患者嘔吐(優選噁心且最佳為不舒服)。特別優選的是，在疾病的每一階段皆能給予一種治療有效量的物質且不會引起嘔吐或噁心。
聯用式1化合物可單獨使用亦可與其他本發明式1活性物質聯合使用。若需要，本發明式1化合物也可與其他藥理學活性物質組合使用。就此目的而言，優選使用選自(舉例而言)下列的活性物質倍他米美類(Betamimetika)藥物、抗膽鹼能藥劑、腎上腺皮質類固醇、其他PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動劑、H1-抗組織胺類、PAF-拮抗劑及PI3-激酶抑制劑或其雙重或三重組合，舉例而言如下列的組合倍他米美類藥物與腎上腺皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑，抗膽鹼能藥劑與倍他米美類藥物、腎上腺皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑，腎上腺皮質類固醇與PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑，PDE4-抑制劑與EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑，EGFR-抑制劑與LTD4-拮抗劑。
本發明也包括各個選自上文所提及種類的化合物之一的三種活性物質的組合。
給藥形式本發明的另一方面是關於用於治療呼吸道疾病的藥物，其包含一種或多種上述式1的蝶啶類，且其與一種或多種選自倍他米美類藥物、抗膽鹼能藥劑、腎上腺皮質類固醇、PI3-激酶抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動劑、H1-抗組胺類或PAF-拮抗劑的另外活性物質，優選為倍他米美類藥物、抗膽鹼能藥劑或腎上腺皮質類固醇，一同或相繼組合使用以同時、依序或分開投藥。
適合的投藥形式例如片劑、膠囊、溶液、糖漿劑、乳劑或可吸入粉劑或氣霧劑。在各情況下，醫藥上有效的化合物在全部組合物中的含量範圍為0.1至90重量％，優選為0.5至50重量％，即，以足以達到下文規定的劑量範圍的量。
口服給藥可以是一種片劑、粉劑、裝於膠囊(例如硬明膠膠囊)內的粉劑、溶液或懸浮液。當通過吸入投藥時，活性物質組合物可以粉劑、水性溶液或水性乙醇溶液提供或使用一推進劑氣體調配物提供。
因此，優選的藥物組合物的特徵在於按上文優選實施方案的一或多種式1化合物的含量。
特別優選的是式1化合物是口服，且也特別佳的是其是每天投予一次或兩次。適合的片劑可通過(例如)將活性物質與已知賦形劑混合而獲得，賦形劑可以例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖；崩解劑，例如玉米澱粉或藻酸；粘合劑，例如澱粉或明膠；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或滑石粉；及/或延遲釋放劑，例如羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、或聚乙酸乙烯基酯。片劑亦可包含多層。
包衣片劑可相應地通過使用通常用於片劑塗層的物質(例如可力酮或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石粉、二氧化鈦或糖)以類似於片劑方式對生產的核芯進行塗覆而製備。為達到延遲釋放或防止不相容，核芯也可由多層組成。同樣地，該片劑的包衣可由多層組成以達到延遲釋放，可使用上述用於片劑的賦形劑。
包含本發明活性成份或活性物質組合物的糖漿可另外包含一種增甜劑(例如糖精、環己氨磺酸、甘油或糖)及一種味道改良劑(例如芳香物質，如香草醛或柑桔提取物)。其也可包含懸浮助劑或增稠劑，例如羧甲基纖維素鈉；溼潤劑，例如脂肪醇與環氧乙烷的縮合產物；或保存劑，例如對羥基苯甲酸酯。
包含一或多種活性物質或活性物質組合物的膠囊可通過(例如)將這些活性物質與惰性載劑(例如乳糖或山梨醇)混合併將其封裝至明膠膠囊內而製備。
適合的栓劑可通過，例如，與提供用於此目的的載劑(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而製得。
可使用的賦形劑包括例如，水；醫藥上可接受的有機溶劑，例如石蠟(例如石油餾份)；植物油(例如花生油或芝麻油)；單-或多官能醇類(例如乙醇或甘油)；載劑，例如天然礦物粉(例如高嶺土、粘土、滑石粉、白堊)，合成礦物粉(例如高度分散的矽酸及矽酸鹽類)；糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)；乳化劑(例如木質素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。
對於口服而言，片劑除上述載劑外當然還可包含諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣等添加劑及諸如澱粉優選馬鈴薯澱粉、明膠及諸如此類的各種添加劑。此外，同時可在片劑製程中使用諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉等潤滑劑。當為水性懸浮液時，活性物質除上文所提及的賦形劑外還可與各種口味改良劑或顏料組合。
也優選的是通過吸入給藥式1化合物，特別優選的是其每天給藥一次或兩次。為此目的，式1化合物應以適於吸入的形式提供。可吸入的藥物劑型包括可吸入粉劑、包含推進劑的計量氣霧劑或不含推進劑的可吸入溶液，其任選地以與生理上可接受的習用賦形劑的混合物形式存在。
在本發明範圍內，術語「不含推進劑的可吸入溶液」也包括濃縮物或無菌即用可吸入溶液。在本說明範圍所使用的藥物劑型將在下面更詳細地闡述。
可吸入粉劑若式1活性物質是以與生理上可接受賦形劑的混合物形式存在，則製備本發明可吸入粉劑可使用以下生理上可接受賦形劑單糖類(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖類(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡-及多糖類(例如葡聚糖)、多元醇類(例如山梨醇、甘露糖醇、木糖醇)、鹽類(例如氯化鈉、碳酸鈣)或這些賦形劑彼此間的混合物。優選使用單糖類或二糖類，然而使用乳糖或葡萄糖更佳，特別是(但並非唯一的)呈其水合物形式。就本發明目的而言，乳糖是特別優選的賦形劑，然而乳糖單水合物最佳。通過研磨及微粉化及通過最終將這些組份混合在一起來製備本發明可吸入粉劑的方法可由現有技術已知。
包含推進劑的可吸入氣霧劑可依照本發明使用的包含推進劑的可吸入氣霧劑可包含溶解於推進劑氣體中或以分散形式的1。可用於製備本發明吸入氣霧劑的推進劑氣體可由現有技術中已知。適當的推進劑氣體選自烴(例如，正丙烷、正丁烷或異丁烷)及滷代烴(例如，優選為甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷的氟化衍生物)。上文提及的推進劑氣體可單獨或以其混合物形式使用。特別優選的推進劑氣體選自TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)、TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物的氟化烷烴衍生物。在本發明使用範圍內使用的含推進劑的吸入氣霧劑也可包含其他成份，例如共溶劑、穩定劑、表面活化劑、抗氧化劑、潤滑劑及pH調節劑。所有這些成份都是現有技術中所熟知的。不含推進劑的可吸入溶液本發明式1化合物優選用於製備不含推進劑的可吸入溶液及可吸入懸浮液。用於此目的的溶劑包括水性溶液或醇性溶液，優選乙醇溶液。該溶劑可以是單獨的水或水與乙醇的混合物。用適合的酸將該溶液或懸浮液調整至pH值為2至7，優選2至5。該pH值可使用選自無機酸或有機酸的酸進行調節。特別適合的無機酸的實施例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特別適合的有機酸的實施例抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。優選的無機酸為鹽酸及硫酸。也可使用一種已經與該活性物質之一形成酸加成鹽的酸。在有機酸中，抗壞血酸、富馬酸及檸檬酸較佳。若需要，也可使用上述酸的混合物，特別是除了其酸化性質外還具有其他性質例如作為調味劑、抗氧化劑或絡合劑的酸，舉例而言，如檸檬酸或抗壞血酸。根據本發明，特別優選的是使用鹽酸調整pH值。
也可將共溶劑及/或其他賦形劑添加至用於本發明目的的不含推進劑的可吸入溶液中。優選共溶劑是那些包含羥基或其他極性基團的，例如醇類-尤其是異丙醇，二醇類-尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇，二醇醚，甘油，聚氧乙二醇類及聚氧乙烯脂肪酸酯類。術語賦形劑及添加劑在本文中代表任何非活性物質但可與活性物質調配在一起或調配於藥理上適宜的溶劑中以改良活性物質調配物的性質特性的藥理上可接受物質。優選地，這些物質不具有藥理作用或者-在期望治療方面-沒有明顯的或至少無不期望的藥理作用。這些賦形劑及添加劑包括例如，表面活性劑如大豆卵磷脂、油酸、山梨醇酯如聚山梨醇酯、聚乙烯基吡咯烷酮、其他穩定劑、絡合劑、抗氧化劑及/或防腐劑，其保證成延長成品藥物組合物的存儲壽命、調味劑、維生素類及/或其他現有技術中已知的添加劑。這些添加劑也可包括可藥用鹽如氯化鈉作為等滲劑。優選的賦形劑包括抗氧化劑如抗壞血酸，但其前提條件為其並不用於調整pH值、維生素A、維生素E、生育酚類及人體內產生的維生素或原維生素類。可使用保存劑來防止調配物受到病原體汙染。適合的保存劑是現有技術中已知的，特別是現有技術中熟知濃度的氯化十六烷基吡啶、氯苄烷銨或苯甲酸或苯甲酸鹽類如苯甲酸鈉。
對於上述治療形式，提供一種用於治療呼吸道疾病的藥物的即用封裝，其包括一隨附說明書，其中包含諸如呼吸道疾病、COPD或哮喘病、一種蝶啶及一種或多種選自上述組合的成份等詞語。
權利要求
1.式1化合物， 其中R1表示飽和的或不飽和的可包含氮原子及另一個選自氮、硫及氧的原子的五-、六-或七-員雜環；R2表示可包含氮原子及另一個選自氮、硫及氧的原子的五-、六-或七-員雜環；R3表示式1a基團， 其中A 表示任選地包含一個或多個雜原子的單環雜環或雙環；X 表示NR3.2、O、S；Y 表示被一或多個R3.3取代的C1-4-亞烷基，m 表示0、1、2；R3.1各自獨立地表示C1-4-烷基、芳基、COOR3..1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-滷代烷基、SO2R3.1.1、SO2NH2、滷素、C1-6-滷代烷基、C1-6-烷基-CONH2、O-C1-6-烷基-NH2、O-C3-6-環烷基、O-C1-4-亞烷基-C3-6-環烷基；R3.1.1表示H、C1-4-烷基；R3.1.2表示H、C1-4-烷基；或R3.1與A的兩個原子一起形成5-或6-員碳環或包含或多個氧或氮原子的5-或6-員雜環；R3.2表示H、C1-6-烷基；R3.3各自獨立地表示C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH、C3-6-環烷基、C3-6-環烷基-OH、O-C1-6-烷基、COOH、COO-C1-6-烷基、CONH2；R3.3與Y的一或多個碳原子形成具有3、4、5或6個碳原子的碳環；及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
2.如權利要求1的式1化合物，其中R1表示飽和的或不飽和的五-或六-員雜環，其可包含氮原子及另一個選自氮及硫的原子；R2表示可包含或兩個氮原子的五-或六-員雜環；及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
3.如權利要求1或2的式1化合物，其中R1表示飽和的或不飽和的五-或六-員雜環，其可包含氮原子且任選地另外包含硫原子；R2表示包含兩個氮原子的六-員雜環；及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
4.如權利要求1至3中之一的式1化合物，其中R3是通式1a的基團，其中A 表示五-、六-或七員芳族雜環或非芳族雜環，或由8、9或10個原子構成的任選地包含1、2或3個雜原子的芳族或非芳族雙環；X 表示NR3.2、O、S；Y 表示被一個或多個R3.3取代的C1-4-亞烷基，m 表示0、1或2；R3.1各自獨立地表示C1-4-烷基、芳基、COOR3..1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-滷代烷基、SO2R3.1.1、SO2NH2、滷素；R3.1.1表示H、C1-6-烷基；R3.1.2表示H、C1-6-烷基；R3.2表示H、C1-6-烷基；R3.3各自獨立地表示C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH、C3-6-環烷基、O-C1-6-烷基、COOH、COO-C1-6-烷基、CONH2；R3.3與Y的一或兩個碳原子形成具有3、5或6個碳原子的碳環；及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
5.如權利要求1至4之一的式1化合物，其中R3是通式1a的基團，其中A 表示包含1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子的五-、六-或七-員芳族雜環或非芳族雜環；或任選地包含1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子的由8、9或10個原子構成的芳族或非芳族雙環；X 表示NR3.2、O、S；Y 表示被一個或多個R3.3取代的C1-2-亞烷基，m 表示0、1或2；R3.1各自獨立地表示C1-4-烷基、芳基、COOH、COO-C1-4-烷基、CONH2、CN、NH2、NHCO-C1-4-烷基、OH、O-C1-4-烷基、O-C1-4-滷代烷基、SO2-C1-4-烷基、SO2NH2、滷素；R3.2表示H、C1-4-烷基；R3.3表示H、C1-4-烷基、C1-4-烷基-OH、C3-6-環烷基、O-C1-4-烷基、COOH、COO-C1-4-烷基、CONH2；R3.3與Y的一個或兩個碳原子形成具有3、5或6個碳原子的碳環；及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
6.如權利要求1至5中之一的式1化合物，其中R3是通式1a的基團，其中A 表示包含1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子的五-、六-或七-員芳族雜環或非芳族雜環；或任選地包含1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子的由8、9或10個原子構成的芳族或非芳族雙環；X 表示NR3.2、O、S；Y 表示被一或多個R3.3取代的C1-2-亞烷基，m 表示0、1或2；R3.1各自獨立地表示甲基、乙基、丙基、Ph、COOH、COOMe、SO2Me、CONH2、CN、NH2、NHCOMe、OH、OMe、OEt、OCF3、OCHF2、SO2NH2、F、Cl、Br；R3.2表示H、C1-4-烷基；R3.3表示H、甲基、乙基、丙基、丁基、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH2)2OH、環丙基、COOH、COOMe、COOEt、COOPr、CONH2、OMe、OEt、OPr；R3.3與Y的一個或多個碳原子形成具有3、5或6個碳原子的碳環；及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
7.如權利要求1至6中之一的式1化合物，其中R3是通式1a的基團，其中A 表示包含1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子的五-、六-或七-員芳族雜環或非芳族雜環；或任選地包含1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫的雜原子的由8、9或10個原子構成的芳族或非芳族雙環；X 表示NR3.2、O、S；Y 表示被一或多個R3.3取代的C1-2-亞烷基，m 表示0、1或2；R3.1表示甲基、異丙基、叔丁基；R3.2表示H、甲基；R3.3表示H、甲基；及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
8.如權利要求1至7中之一的式1化合物，其中R3是通式1a的基團，其中A 表示噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、異唑、噻唑、苯並咪唑基、苯並[b]噻吩、2，3-二氫苯並[1，4]二烯、1，2，3，4-四氫化萘、唑；X 表示NR3.2、O；Y 表示任選地經一或多個R3.3取代的C1-2-亞烷基，m 表示0、1、2；R3.1表示甲基；R3.2表示H，R3.3表示H，及其可藥用鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
9.如權利要求1至8中之一的化合物，其作為藥物。
10.如權利要求1至8中之一的化合物在製備用於治療可通過抑制PDE4酶進行治療的疾病的藥物中的用途。
11.如權利要求1至8中之一的化合物在製備用於治療呼吸道或腸胃不適或疾病、以及關節、皮膚或眼睛的炎性疾病、癌症、以及周圍或中樞神經系統疾病的藥物中的用途。
12.如權利要求1至8中之一的化合物在製備用於預防及治療伴有氣道的粘液產生量增加、炎症及/或阻塞性疾病的呼吸道或肺部疾病的藥物中的用途。
13.如權利要求1至8中之一的化合物在製備用於治療胃腸道炎性疾病的藥物中的用途。
14.如權利要求1至8中之一的化合物在製備用於治療諸如COPD、慢性鼻竇炎、哮喘病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎等炎症及阻塞性疾病的藥物中的用途。
15.如權利要求1至8中之一的化合物在製備用於預防及治療諸如抑鬱症、雙相性或躁狂性抑鬱症、急性及慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿爾茨海默氏病、帕金森氏症、急性及慢性多發性硬化或急性及慢性疼痛以及由中風、缺氧或顱腦損傷引起的腦損傷等周圍或中樞神經系統疾病的藥物中的用途。
16.如權利要求1至8中之一的化合物在製備用於治療癌症諸如急性及慢性白血病、急性淋巴性及急性骨髓性白血病、慢性淋巴性及慢性骨髓性白血病，以及骨瘤諸如骨肉瘤等，以及各種類型神經膠質瘤諸如少突神經膠質細胞瘤及成膠質細胞瘤等的藥物中的用途。
17.如權利要求9至16中之一的用途，其中治療的副作用降低。
18.如權利要求9至16中之一的用途，其中降低的副作用選自嘔吐及噁心。
全文摘要
本發明是關於適合用於治療下列的新穎蝶啶類呼吸系統或腸胃不適或疾病，關節、皮膚或眼睛的炎症，周圍或中樞神經系統疾病或癌症，以及包含這些化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/519GK101065382SQ200580040828
公開日2007年10月31日 申請日期2005年11月25日 優先權日2004年11月29日
發明者多米尼克·馬蒂雷斯, 于爾根·麥克, 霍斯特·多林格, 彼得·尼科勞斯, 伯吉特·瓊 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司