壽命延長劑的製作方法

2023-06-06 08:55:51

專利名稱：壽命延長劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及由能夠作為甜味料使用的糖組合物構成的壽命延長劑。更加具體而言，涉及由含有能夠作為甜味料使用的D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖的糖組合物構成的壽命延長劑。
背景技術：
不僅是日本，在各發達國家老齡化慢慢成為深刻的社會問題。在關係到壽命和老化的控制的因素中，最能夠延長壽命的是熱量限制，現在在從線蟲到哺乳類的大範圍的生物種中已經確認了其效果(例如，非專利文獻I )。但是，熱量限制是減少每天的進食，因而是 不現實的方法。關於壽命延長有很多研究，但是還不能說完全解釋清楚了。延緩老化現象效果和延長壽命效果不能認為是相同的意思，例如人們對於在動物實驗中發現了延緩老化現象效果的維生素E，因而期待其對小鼠或大鼠具有壽命延長效果而進行了研究，但是現在還沒有發現維生素E具有明確的壽命延長效果(專利文獻I)。關於壽命延長有幾篇報告，例如有報導來自水果(蘋果)的多酚能預防心力衰竭或者充血性心カ衰竭，延長充血性心力衰竭的模型鼠的壽命(專利文獻2)。進ー步，報導有含有α-亞麻酸及亞油酸的特定物性的油脂組合物可以延長腦卒中易發鼠的壽命(專利文獻3)。這些的壽命延長效果被認為是在特定的疾病的模型鼠、攝取了高熱量食物的鼠等中具有的效果，是通過預防或者治療特定疾病或者病的狀態，來延長壽命的效果。作為能夠延長正常的個體的壽命的組合物報告有以特定的殼聚糖(專利文獻4)、過氧化物酶(專利文獻5)、以及活性炭(專利文獻6)作為有效成分的組合物。但是活性炭不是能吸收到生物體內的化合物，根據專利文獻6，該殼聚糖或過氧化物酶的壽命延長效果也不顯著。現有技術文獻[專利文獻][專利文獻I]日本特開平8-176006[專利文獻2]日本特開2007-197374號公報[專利文獻3]日本特開2005-210978號公報[專利文獻4]日本特開2005-289839號公報[專利文獻5]日本特開平5-124980號公報[專利文獻6]日本特開2010-208969號公報[專利文獻7]日本特開2002-17392號公報[專利文獻8]國際公開W02008/142860號公報[專利文獻9]日本特許第3333969號公報[專利文獻10]國際公開W02010/113785號公報[專利文獻11]日本特開2007-91696號公報
[非專利文獻][非專利文獻I]郭島陽一，《老化生物學》，MedicalSciencesInternational, Ltd. (2000) p287[非專利文獻 2] The 3rd Symposium of International Society of RareSugars.[非專利文獻 3] Sulston, J. E. and Brenner, S. (1974)Genetics77, 95-104[非專利文獻 4]Piper，M.D.W. and Bartke1A. , Cell Metab 8,99-104(2008)[非專利文獻 5] Colman, R. J. et al.，Science 325，20ト204 (2009)[非專利文獻 6] Hei lboronn, L. K. and Ravussin E. , Am J Clin Nutr78, 361-369(2003)[非專利文獻 7] Ingram, D. K. et al.，Aging Cel 15，97-108 (2006)[非專利文獻 8] Braeckman, B. P. and Vanfletren J. R. , ExpGerontol42, 90-98(2007)

發明內容
發明所要解決的問題本發明的目的在於提供ー種即使以接近於食物的形式持續地使用也安全並且能夠有效地延長壽命的壽命延長劑，通過使動物攝取D-阿洛酮糖、D-阿洛糖等作為甜味料使用的稀有糖從而能夠使壽命延長的物質。已知通過限制攝取熱量的節食能夠延長線蟲類、蒼蠅、老鼠、猴子等的動物的壽命。另外，也已知限制攝取熱量的節食可以延緩與老化相關的疾病的發病，例如，糖尿病、癌、阿爾茨海默病等，使人類的壽命延長。但是，在現實中，很難長時間持續進行限制攝取熱量的節食，因此，需求能起到模擬限制攝取熱量的節食並具有同樣效果的方法。本發明以提供通過與現有的壽命延長方法相同的機制來解決問題的有用方法為目的。解決問題的方法本發明者們發現以能夠作為甜味料使用的稀有糖作為有效成分的組合物能夠有助於壽命延長，從而完成了本發明。S卩，本發明的要點在於以下的(I) (6)的壽命延長劑。(I) ー種壽命延長劑，其特徵在於以能夠作為甜味料使用的稀有糖作為有效成分。(2)如上述(I)中所述的壽命延長劑，其中，稀有糖為D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖。(3)如上述(I)中所述的壽命延長劑，其中，稀有糖為含有D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖的糖組合物。(4)如上述(3)中所述的壽命延長劑，其中，所述稀有糖為相對於糖含量含有0. 5^17. 0%的D-阿洛酮糖以及0. 2^10. 0%的D-阿洛糖的糖組合物。(5)如上述(4)中所述的壽命延長劑，其中，所述稀有糖是將D-葡萄糖和/或D-果糖作為原料糖，轉化至相對於總糖含量D-阿洛酮糖為0. 5^17. 0%以及D-阿洛糖為
0.2 10. 0%的混合糖。(6)如上述(4)或(5)中所述的壽命延長劑，其中，所述稀有糖為能夠作為甜味料使用的含有稀有糖的異構糖。(7)如上述(I) (6)中任一項所述的壽命延長劑，其中，通過生成超氧化物歧化酶(SOD)以及過氧化氫酶或者增強其活性來達到壽命延長。(8)如上述(I) (7)中任一項所述的壽命延長劑，其中，通過與限制攝取熱量狀態下的壽命延長相同的機制來達到壽命延長。發明效果通過本發明可以提供一種將能夠作為甜味料使用的稀有糖，優選為D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖作為有效成分，並且即使以接近於食物的形式持續地使用也安全且能夠有效地延長壽命的壽命延長劑。更為具體地說，本發明可以提供ー種壽命延長劑，其特徵在於，由能夠作為甜味料 使用的糖組合物構成，該糖組合物是將D-葡萄糖和/或D-果糖作為原料糖，轉化至相對於總糖含量D-阿洛酮糖為O. 5^17. 0%以及D-阿洛糖為O. 2^10. 0%的混合糖，含有該D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖作為有效成分。本發明可以提供一種通過生成超氧化物歧化酶(SOD)以及過氧化氫酶或者增強其活性從而達到壽命延長的壽命延長劑。另外，還可以提供一種通過與限制攝取熱量的節食相同的機制來達到壽命延長的壽命延長劑。


[圖I]表示針對線蟲N2，用含有O.25%D-阿洛酮糖的組合物處理時的生存率的圖。[圖2]表示針對線蟲N2，用含有O.5%D-阿洛糖的組合物處理時的線蟲生存率的圖。[圖3]表示針對線蟲N2，用含有O.5% (w / V)的D-阿洛酮糖的組合物處理時的生存率的圖。[圖4]表示用線蟲mev-Ι，用含有O.25% (w / V)的D-阿洛酮糖的組合物處理時的生存率的圖。[圖5]表示在線蟲N2和mev-Ι中SOD基因表達受D-阿洛酮糖影響的圖。[圖6]表示在線蟲N2和mev-Ι中SOD活性受D-阿洛酮糖的影響的圖。[圖7]表示在線蟲N2和mev-Ι中過氧化氫酶基因表達受D-阿洛酮糖影響的圖。[圖8]表示在線蟲N2中過氧化氫酶活性受D-阿洛酮糖影響的圖。[圖9]表示通過D-阿洛酮糖壽命延長機制的圖。
具體實施例方式本發明涉及將能夠作為甜味料使用的稀有糖作為有效成分的壽命延長劑，例如，作為稀有糖可以列舉D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖。本發明的壽命延長劑，可以通過增強超氧化物歧化酶(S0D)、以及過氧化氫酶的生成而延長動物的壽命。SOD是將超氧根離子(· 02_)歧化為氧和過氧化氫的氧化還原酶。活性中心上具有銅(II)離子和鋅(II)離子(Cu，ZnSOD)、或者錳(III)離子(MnSOD)以及鐵(III)離子(FeSOD)這樣的ニ價或者三價的金屬離子的酶，多數局部存在於細胞質(Cu，ZnSOD)和線粒體(MnSOD)中，具有減少氧化應激(Oxidative stress)的作用。SOD在人體中(所有的哺乳動物和大部分的脊椎動物也是)有3種，SODl存在於細胞質中，S0D2存在於線粒體中，S0D3存在於細胞外空間中。SODl和S0D3的活性中心上含有銅和鋅，而S0D2的活性中心上具有錳。在線蟲中有5種SOD，SOD-I、-5存在於細胞質中，S0D-2、-3存在於線粒體中，S0D-4存在於細胞外空間。過氧化氫酶是將過氧化氫歧化為氧和水的氧化還原酶。在活性中心上具有鐵
(III)離子。在微生物、動植物等好氧性生物中廣泛分布，而在動物中多存在於肝、腎細胞中的被稱為過氧化物酶體的小細胞器中、或者紅血球中。在線蟲中有2種過氧化氫酶，CTL-I存在於細胞質中，CTL-2存在於過氧化物酶體中。由此可見，因為SOD和過氧化氫酶在動物中是共有的，所以認為本發明對於廣範 圍的動物都可以發揮作為壽命延長劑的作用效果。在本發明中，針對野生型C. clegans N2和氧敏感性突變種的mev-Ι進行測定壽命的試驗時，在N2中，用0.5% (w / V)的D-阿洛酮糖延長了 17%的壽命，在mev-Ι中通過實時定量RT-PCR測定，線粒體內定為的Mn-S0D(sod-3)基因的表達量為I. 7倍。對於SOD酶的活性度，在N2和mev-Ι中分別為I. 5倍和I. 3倍。另外，在N2中通過O. 5% (w / v)的D-阿洛酮糖，細胞質內定為和過氧化物酶體過氧化氫酶(分別為ctl-l、ctl-2)的基因表達量兩者都達到I. 5倍。由此可見，D-阿洛酮糖通過增強氧化應激耐性來發揮壽命的延長作用。而報導有在限制攝取熱量狀態下線蟲的壽命延長是通過胰島素/IGF信號通路所調節的抗氧化蛋白質(S0D，過氧化氫酶等)的誘導而產生的(非專利文獻8)。稀有糖對SOD和過氧化氫酶產生的動作與限制攝取熱量的節食是通過同樣的過程進行的，兩者顯示相同的結果。因此認為通過攝取D-阿洛酮糖來延長壽命是通過圖9中記載的機制產生的。作為具有類似於攝取熱量限制劑的作用效果的化合物，例如有2-去氧-D-葡萄糖阻礙糖酵解途徑，葡萄酒的多酚白藜蘆醇活化去こ醯化酶，免疫抑制劑雷帕黴素抑制T0R，抗糖尿病劑甲福明活化AMPK。但是這些化合物因為毒性大或者效果低不充分等理由而沒有實用化。另ー方面，可以作為可食性的甜味料使用的本發明的稀有糖則具有對人體不產生影響並且作用也大的特性因而容易實用化。以下對本發明的稀有糖構成的壽命延長劑進行詳細地說明。[稀有糖]在糖的基本單元的單糖中，相對於在自然界中大量存在的以D-葡萄糖為代表的「天然型單糖」，在自然界中只是微量存在的單糖被定義為「稀有糖」。單糖一共有59種，其中天然型單糖為7種，稀有糖確認為有52種。稀有糖的存在量非常少，例如D-阿洛糖相比於D-葡萄糖其存在量就非常少。現在能大量生產的稀有糖為D-阿洛酮糖和D-阿洛糖。D-阿洛酮糖是屬於稀有糖的分類為己酮糖的阿洛酮糖的D體，是六碳糖(C6H12O6X這樣的D-阿洛酮糖包括從自然界中提取的，通過化學或者生物合成法合成的，不管用什麼方法得到的都可以。D-阿洛糖(D-allohexose)是分類為醛醣(己醛醣)的阿洛糖的D體，熔點為178°C的六碳糖(C6H12O6)15近年來，有在專利文獻7中所記載的，在含有D-阿洛酮糖的溶液中使D-木糖異構酶(D-Xylose isomerase)作用，從D-阿洛酮糖生成D-阿洛糖的製法。如上面所述，D-阿洛酮糖、D-阿洛糖為天然中微量存在的單糖，沒有關於這些稀有糖對人的毒性的報告，認為其對動物的毒性低。綜上，D-阿洛酮糖的甜味高級爽ロ，沒有糖精那樣的苦和澀以及伴隨的不快感，幾乎和果糖的甜味類似。甜味度為蔗糖的約70%。而且D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖為無熱量的，是健康而且優選作為甜味料使用的稀有糖。[作為壽命延長劑的含有稀有糖作為有效成分的能夠作為甜味料使用的糖組合物
I]作為壽命延長劑的含有稀有糖作為有效成分的能夠作為甜味料使用的糖組合物的具體方式是，果糖的比例為2(Γ80重量份，葡萄糖和阿洛酮糖的合計比例為8(Γ20重量份 左右，在以葡萄糖和阿洛酮糖的合計為100重量份的情況下，阿洛酮糖為5重量份以上，優選為10重量份以上的比例的，與砂糖的甜味度和味質相近並且預防肥胖等生活習慣病的甜味料(專利文獻8)。該甜味料是其成分的果糖、葡萄糖、阿洛酮糖的混合物，由混合各成分而得到。果糖、葡萄糖是天然界中一般存在的單糖，除了從天然界中分離得到之外，果糖還可以通過將葡萄糖用葡萄糖異構酶處理得到的果糖葡萄糖液糖後從果糖葡萄糖液糖等中分離得到。另夕卜，葡萄糖通過水解澱粉製造得到。而阿洛酮糖是在天然界中只存在很少的稀有糖的ー種，可以通過用己酮糖3-差向異構酶處理葡萄糖得到。此製造方法可以通過各構成成分的混合得到，也可以通過以葡萄糖作為原料使葡萄糖異構酶作用製造得到果糖葡萄糖液糖向其中添加D-阿洛酮糖得到，也可以通過在上述得到的果糖葡萄糖液糖中進ー步使D-己酮糖3_差向異構酶作用，將果糖的一部分轉化為D-阿洛酮糖從而得到。進ー步還可以在葡萄糖溶液中使葡萄糖異構酶和D-己酮糖3-差向異構酶同時作用,在同一個エ序中製造葡萄糖、果糖、D-阿洛酮糖在上述特定範圍內的新甜味料。在成本方面，將葡萄糖的葡萄糖異構酶處理(異構化)エ序和D-己酮糖3-差向異構酶處理工序直接連接的製造法、以及用葡萄糖異構酶和D-己酮糖3-差向異構酶的混合酶系從葡萄糖一次性製造目標糖組合物的方法在成本方面有利。D-阿洛酮糖的配合比例優選為，與果糖(和葡萄糖和阿洛酮糖的合計)的比為8(Γ20重量份2(Γ80重量份。果糖為80份以上的話甜味増加相反厚實的ロ感降低。或者在果糖為20份以下的時候有感覺到甜味感不夠的傾向。另外，在以葡萄糖和阿洛酮糖的合計量為100重量份的情況下，阿洛酮糖為5重量份以上的比例時可以成為具有砂糖的甜味度和味質的甜味料，為10重量份以上的比例時則顯示預防肥胖的效果。在以果糖葡萄糖液糖、葡萄糖、或者澱粉作為起始原料的情況下，製造方法可以有各種方法。例如，(I)從澱粉或者葡萄糖製作果糖葡萄糖液糖，進ー步使己酮糖3-差向異構酶作用，製作阿洛酮糖。(2)在分解澱粉得到的分解葡萄液糖中使葡萄糖異構酶和己酮糖3_差向異構酶以混合酶的狀態作用。(I)使用連續化裝置的方法(分解果糖葡萄糖液糖I己酮糖3-差向異構酶)
( I)分解果糖葡萄糖液糖液的製作分解果糖葡萄糖液糖是按照規定方法，用玉米、馬鈴薯或者甘蔗等的澱粉為原料，通過固定化或者分批方式使用α-澱粉酶、糖化酶、葡萄糖異構酶等的酶進行製造。澱粉原料和使用的酶的種類不限定於上述。另外也可以根據必要通過氧分解製造葡萄糖液，使用鹼進行異構化。(2)從果糖葡萄糖液糖液中製造D-阿洛酮糖將生成的分解異構糖液連續地用差向異構酶作用，生成葡萄糖和果糖、阿洛酮糖的混合糖液。(II)使用混合酶的方法(分解葡萄糖液糖4葡萄糖異構酶+己酮糖3-差向異構酶)將含有異構酶和差向異構酶的固定化酶填充於適當的柱中使分解葡萄糖液糖連續地流入，分取反應液。另外，在此情況下，也可以起始物質不用葡萄糖而用澱粉，使用進ー步組合了 α-澱粉酶、糖化酶的混合酶系。在製造本發明的糖組合物的時候，葡萄糖異構酶是作用於葡萄糖，將葡萄糖的一部分轉化為果糖的酶，可以使用精製酶，也可以是生產該酶的微生物。進ー步己酮糖3-差向異構酶是將果糖等己酮糖的3位OH異構化的酶，已知有D-塔格糖3-差向異構酶和D-己酮糖3-差向異構酶(專利文獻9 :可以從屬於假單胞菌屬的細菌中得到的D-己酮糖3-差向異構酶、以及非專利文獻2)。另外，也可以是精製酶、或者是固定了該酶生產微生物的固定化酶、固定化微生物。另外，在通常使用的由42重量份果糖和58重量份葡萄糖作為構成糖的異構糖中，使塔格糖3-差向異構酶作為己酮糖3-差向異構酶作用，則生成葡萄糖58重量份、果糖34重量份、阿洛酮糖8重量份。然而使葡萄糖異構酶和塔格糖3-差向異構酶的混合酶作用於葡萄糖的話，意外地得到了葡萄糖41重量份、果糖48重量份、阿洛酮糖11重量份的混合物。並得知任何的混合物與現有的果糖葡萄糖液糖相比甜味度、甜味質和砂糖接近。另外，通過向這些混合物中進ー步添加葡萄糖可以調整甜味度和味質。[作為壽命延長劑的含有稀有糖作為有效成分的能夠作為甜味料使用的糖組合物
2]作為含有D-阿洛酮糖和D-阿洛糖的糖組合物可以舉出含有稀有糖的異構糖。現在即使在實用化的糖的混合物中，被稱為「異構糖」的由D-葡萄糖和D-果糖構成的液糖在飲食品等的製造中原本就是利用頻率很高的液糖。在異構糖中有葡萄糖果糖液糖、果糖葡萄糖液糖、高果糖液糖等，但是現在，這些都是通過葡萄糖異構酶將D-葡萄糖(葡萄糖)轉化為D-果糖(果糖)的異構化反應在エ業上實用化了，因此總稱為異構糖。以特定的己糖所具有的生理作用為目標，以得到含有特定的己糖的糖組合物為目的而製造得到的混合糖是新型的糖組合物。例如，在作為以生理效果優異的D-阿洛酮糖以及D-阿洛糖為目標己糖，從作為以D-葡萄糖和D-果糖為主要成分的混合糖而廣泛採用的「異構糖」來製造含有D-阿洛酮糖以及D-阿洛糖的轉化型的異構化糖的情況下，製造得到的含有規定量的目標己糖的，與原料糖不同的糖組成的混合糖為新型的糖組合物。
根據目標功能的種類和程度、使用方式、使用量等來決定相對於糖含量的目標己糖的含量，以得到其為目標在最適的製造條件下處理可以製造目標組成的混合糖。具體而言，作為原料糖，將以D-葡萄糖和D-果糖為主要成分的混合糖，即異構糖、或者由D-葡萄糖和/或D-果糖構成的原料糖液，通過用存在選自鹼性離子交換樹脂、鹼以及鈣鹽中的ー種以上物質的體系進行處理，使之發生將原料糖的D-葡萄糖和D-果糖轉化為目標的D-阿洛酮糖和D-阿洛糖的平衡反應，即異構化反應，可以製造具有和原料的異構糖不同的糖組成的D-阿洛酮糖和D-阿洛糖的糖組合物，糖組合物的組成為，相對於糖含量含有
0.5^17. 0%的D-阿洛酮糖和O. 2^10. 0%的D-阿洛糖(參照專利文獻10)。該己糖組合物的特徵在於同時含有D-阿洛酮糖和D-阿洛糖，並且作為優選舉出了由含有相對於糖含量為
1.(Γ15. 0%的D-阿洛酮糖和O. Γ8. 0%的D-阿洛糖的組成構成的己糖組合物，作為最優選舉出了由含有2. 5^8. 0%左右的D-阿洛酮糖和I. 5^5. 0%的D-阿洛糖的組成構成的己糖組合物。D-阿洛酮糖和D-阿洛糖共存的己糖組合物具有顯著的效果，相對於單獨使用D-阿洛酮糖或D-阿洛糖的效果具有不可預期的相乘效果。例如，可以發揮在生理效果上的優異·效果。所述相乘效果特別是在體重減少率、體脂肪減少率和攝食量減少率中顯示特異性的效果。進ー步，在攝取含有D-阿洛酮糖以及D-阿洛糖的糖組合物的情況下，還確認了血糖值的減少、胰島素值的降低。關於由糖組合物導致的胰島素值的降低，是至今為止在單獨攝取D-阿洛酮糖或D-阿洛糖的試驗中尚未發現的效果。在糖組合物發揮上述優異效果中，關於D-阿洛酮糖和D-阿洛糖相對於總糖的比例，D-阿洛酮糖為O. 5^15. 0%，進ー步優選為I. (Γ15. 0%，最優選為2. 5^8%的範圍。另外，D-阿洛糖為O. 2^10. 0%，進ー步優選為O. 4^8. 0%，最優選為I. 5^5. 0%的範圍。作為D-阿洛酮糖和D-阿洛糖的總量為O. 7^25. 0%，進ー步優選為I. Γ23. 0%，最優選為4. (Γ13. 0%的範圍。該糖組合物可以根據喜好與蔗糖、糖醇、阿斯巴甜和甜菊糖等甜味料並用。另外，為了賦予厚實的ロ感等還可以與甜味度低的水溶性食物纖維(聚葡萄糖、菊粉或難消化糊精等)、進ー步還可以根據目標和喜好與其它的生理活性成分並用混合後使用。[本發明的壽命延長劑的使用和用途]本發明的壽命延長劑可以在醫藥品或者準醫藥品、口腔用組合物、化妝品、食品、保健用食品、患者用食品、食品原料、保健用食品原料、患者用食品原料、食品添加劑、保健用食品添加剤、患者用食品添加剤、飲料、保健用飲料、患者用飲料、飲料水、保健用飲料水、患者用飲料水、藥劑、製劑原料、飼料、患畜和/或患獸用飼料中使用。在將本發明的壽命延長劑用於食品中的時候，可以調製成其原本的形態，用水等稀釋後的形態、懸浮在油等中的形態、乳液狀形態的食品，或者調製成添加了食品業界中一般使用的載體的形態等的食品。飲料的形態為非酒精飲料或者酒精飲料。作為非酒精飲料可以列舉,例如碳酸類飲料、果汁飲料、果汁(nectars)飲料等非碳酸類飲料、清涼飲料、運動飲料、茶、咖啡、可可等，另外在酒精飲料的形態下可以列舉啤酒、發泡酒、「第三啤酒」、清酒、梅酒、葡萄酒、香檳、利口酒、燒酒摻蘇打水(shochu mixed with soda water)、藥用酒等的形態。本發明的壽命延長劑作為食品原料或者食品添加劑的使用形態，有片劑、膠囊劑、溶解於飲料等中的粉末或者顆粒等的固形劑、果凍等半固形體、飲料水等液體、稀釋使用的高濃度溶液等。作為任意的成分可以適當配合在通常食品中添加的維生素類、碳水化合物、色素、香料等。食品可以以液狀或者固態的任意的形態食用。可以作為用明膠等外包膠囊化了的軟膠囊劑食用。膠囊例如可以通過向原料明膠中加水溶解，井向其中加入增塑劑(甘油、D-山梨糖醇等)調製成明膠膜而製作得到。作為營養輔助食品或者功能性食品的例子，例如可以列舉配合了糖類、脂肪、微量元素、維生素類、化學藥劑、香料等的流質食品、半消化態營養食品、要素膳、保健飲料、膠囊齊U、經腸營養劑等加工形態。在上述各種食品中，例如為了優化營養平衡、風味，運動飲料、營養保健飲料等的飲食品中還可以進ー步配合胺基酸、維生素類、礦物質類等的營養添加劑或組合物、香辛料、香料、色素等。本發明的壽命延長劑可以應用於家畜、家禽、寵物類的飼料中。例如，可以在乾式狗食、乾式貓食、溼式狗食、溼式貓食、半溼式狗食、養雞用飼料、牛、豬等的家畜用飼料中配合。飼料本身可以按照常用方法調製。 由此本法明的壽命延長劑也可以用於人以外的動物，例如牛、馬、豬、羊等家畜用哺乳類，雞、鵪鶉、鴕鳥等家禽類，爬蟲類，鳥類或者小型哺乳類等寵物類，養殖魚類等。發揮本發明的壽命延長劑的壽命延長效果的藥劑，既可以單獨使用，也可以配合一般的賦形劑、穩定劑、保存劑、粘合劑、崩解劑等適當的添加剤，選擇液剤、顆粒劑、細粒劑、散剤、片劑、膠囊劑、丸剤、軟膏劑、貼劑、散粉劑、噴霧劑或者注射劑等適當的劑型進行製劑，以經ロ的、經鼻的、經皮的或者經靜脈的方式進行給藥。可以將適合於經ロ給藥、經鼻給藥、經皮給藥或者靜脈給藥的醫藥用的有機或者無機的固體、半固體或者液體的載體，溶解劑或者稀釋劑用於將本發明的組合物調製成藥劑中。水、明膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、動·植物油、苄醇、膠、聚亞烷基ニ醇、石油樹月旨、椰子油、羊毛脂、或者醫藥用的其他載體全部都可以作為含有本發明的組合物藥劑的載體使用。另外，還可以適當將穩定劑、溼潤劑、乳化劑以及用於改變滲透壓、或者維持配合劑的適當的PH的鹽類作為輔助藥劑使用。另外，本發明的壽命延長劑也可以用於化妝品中。近年來，在化妝品等的製劑化中，開始使用可溶性膜。例如作為保持有香料等的芳香膜等，以轉換心情、口臭預防等為目的，使用了可食性的可溶性膜。另外，因為出現了將保持有保溼劑等的化妝品用膜作為面膜使用、或者將其溶解於水作為乳液使用的想法，所以也可以加以利用劑。進一步,作為食品、醫藥品等的包裝材料，或者作為保持食品、醫藥品等的有效成分的載體，有提出適用於這些用途的顯示優異的溶解性和膜特性的可溶性膜(專利文獻
11)，因此也可以加以利用。由此，本法明的壽命延長劑可以適用於飲食品、食品添加劑、醫藥品、準醫藥品、ロ腔用組合物、化妝品、飼料等種種的用途。通過實施例進ー步詳細地說明本發明，但是本發明不受實施例的任何限定。[實施例I]實驗D_阿洛酮糖和D-阿洛糖的線蟲壽命延長效果(a)實驗方法(I)實驗動物使用線蟲秀麗隱杆線蟲(Caenorhabditis elegans)的野生型N2株。
(2)培養基在線蟲的培養中使用complete S液體培養基(非專利文獻3)。在培養基中添加D-阿洛酮糖或者D-阿洛糖，至其濃度為O. 25% (14mM)、0. 5% (28mM)。作為餌食添加大腸桿菌E. coli 0P50株至其濃度為30mg溼重/mL。為了排除生殖細胞對壽命的影響，添加細胞分裂抑制物質2』 -脫氧-5-氟尿苷至40 μ M0(3)線蟲的生存率和平均壽命的測定將4天齡的年輕成蟲用於生存率和平均壽命的測定中。將調製的液體培養基分別分注於10個直徑為3. 5cm的塑料盤中各2mL。向每ー個盤中移入10條線蟲(共計100條)在20°C下培養。第3天之前每天移植到新的培養基中，之後則每2 3天移植到新的培養基中。在移植的時候進行觀察，記錄生存數。(b)實驗結果 (I)隨天數推移的線蟲生存率在添加O. 25%,O. 5%的D-阿洛酮糖、O. 5%的D-阿洛糖吋，隨天數推移線蟲生存率的變化如圖I和圖2所示。另外，對照群的線蟲生存率的變化也示於圖I和圖2。(2)壽命延長效果從天數推移和線蟲生存率計算的平均壽命的比較結果如下。I)用O. 25%的D-阿洛酮糖處理時的平均壽命為18. 9天(對照例為15. 8天)，平均壽命延長了 20%。2)用O. 5%的D-阿洛糖處理時的平均壽命為15. 8天(對照例為12. 5天)，平均壽命延長了 26%。(C)關於結果由以上結果可以確認通過以稀有糖作為有效成分的組合物進行的處理，平均壽命最多延長了 26%。[實施例2]使用線蟲秀麗隱杆線蟲(Caenorhabditis elegans)的野生型N2株,除了將D-阿洛酮糖的濃度調至O. 5% (w / V)以外其他都和實施例I同樣的方法培養並測定壽命。將表示用含有D-阿洛酮糖的組合物處理時的線蟲N2的生存率的圖示於圖3中，D-阿洛酮糖濃度為O. 5%的平均壽命為27天，較之沒有D-阿洛酮糖的對照例的23天，壽命延長了。[實施例3]除了使用線蟲秀麗隱杆線蟲(Caenorhabditis elegans)的氧敏感性突變種mev-Ι，將D-阿洛酮糖的濃度調至O. 25%以外其他都和實施例I同樣的方法培養，測定壽命。將表示用含有D-阿洛酮糖的組合物處理時的線蟲mev-Ι的生存率的圖示於圖4中，D-阿洛酮糖濃度為O. 25%的平均壽命為16天，較之沒有D-阿洛酮糖的對照例的12天，壽命延長了。[實施例4]使用線蟲秀麗隱杆線蟲(Caenorhabditis elegans)的野生型N2株和氧敏感性突變種mev-Ι，在D-阿洛酮糖的濃度為O. 5% (w / v)的液體培養基IOmL中進行培養。培養基分注於直徑為IOcm的塑料盤中，每個盤中放入約1000條線蟲。除了上述以外其他都和實施例I同樣的方法進行培養，培養第6天採集樣品比較SOD的mRNA基因的表達並示於圖5。測定線粒體的Mn-SOD、細胞漿的Cu/Zn-SOD的RNA基因水平。顯示兩線蟲的SOD基因的表達都増大了。[實施例5]使用線蟲秀麗隱杆線蟲(Caenorhabditis elegans)的野生型N2株和氧敏感性突變種mev-Ι，和實施例4同樣的方法飼養。在飼養的第7天採集樣品測定裂解液中的SOD的活性，示於圖6。可見通過D-阿洛酮糖兩線蟲的SOD活性都増加了。[實施例6]
使用線蟲秀麗隱杆線蟲(Caenorhabditis elegans)的野生型N2株和氧敏感性突變種mev-Ι,和實施例4同樣的方法飼養。在飼養的第6天採集樣品比較過氧化氫酶的mRNA 基因的表達，示於圖7。測定細胞漿的ctl-Ι、過氧化物酶體的ctl-2的RNA基因水平。顯示兩線蟲的SOD基因的表達都増大了。[實施例7]使用線蟲秀麗隱杆線蟲(Caenorhabditis elegans)的野牛.型N2株，和實施例4同樣的方法飼養。在飼養的第7天採集樣品測定裂解液中過氧化氫酶的活性，示於圖8中。可知由於D-阿洛酮糖，兩線蟲的過氧化氫酶的活性都増加了。[實施例8]用D-阿洛酮糖給鼠餵食探討其生育狀態。(實驗方法)將24隻3周齡的雄性Wistar系大鼠分成4群(姆群6隻)，使之自由攝取(I)在CE-2 (CLEA Japan, Inc.製造)中添加了 2. 5%果糖的飼料(CE-2-F)、(2)在CE-2中添加了 2. 5%D-阿洛酮糖的飼料(CE-2-P)、(3)含有異構糖的飼料(來自異構糖的糖28. 5%+澱粉28. 5% (w / w) =HFCS), (4)含有「含稀有糖的糖漿」 (Rare Sweet Co.，ltd製造)的飼料(來自「含稀有糖的糖漿」的糖28. 5%+澱粉28. 5% RSS)的各飼料和水，飼養10個月。飼養結束之後，測定各大鼠的體重進行解剖，測定以腦為首的各臟器的重量。測定值以平均值土標準差表示，進行了 t檢驗。(結果)飼養結束時的大鼠體重(g)如下，CE-2-F群452±11，CE-2-P群436± 12，HFSC群417 ± 12，RSS群391 ± 17，確認了 CE-2-F群和CE-2-P群之間、HFSC群和RSS群間的各群之間的顯著體重減少。另ー方面，對於各臟器的重量，在CE-2-F群和CE-2-P群之間、HFSC群和RSS之間分別進行比較，確認了腦重量和肌肉重量中沒有顯著差。綜上所述，即使在經過了 10個月的長期飼養時，含有D-阿洛酮糖或者D-阿洛糖等的稀有糖「含稀有糖的糖漿」能夠抑制肥胖，而另一方面觀察不到老年期經常觀察到的腦重量以及肌肉量的減少，所以暗示了抑制老化所伴隨的腦萎縮和肌肉量的降低的可能性。[產業上的利用可能性]根據本發明發現了天然微量存在的單糖(稀有糖)的新特性，開發了其新的用途。根據本發明可以提供ー種含有能夠作為甜味料使用的稀有糖，優選為含有D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖的，簡便攝取並且安全的，能夠以接近通常食物的形式攝取的壽命延長劑。通過本發明可以提供用近年來開發的從自然界中大量存在的單糖生產稀有糖的方法所得到的稀有糖的新用途，因此在產業上的利用可能性大 。
權利要求
1.一種壽命延長劑，其特徵在於， 以能夠作為甜味料使用的稀有糖作為有效成分。
2.如權利要求I所述的壽命延長劑，其中， 所述稀有糖為D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖。
3.如權利要求I所述的壽命延長劑，其中， 所述稀有糖為含有D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖的糖組合物。
4.如權利要求I所述的壽命延長劑，其中， 所述稀有糖為含有D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖的糖組合物，並且所述稀有糖是相對於糖含量含有O. 5^17. 0%的D-阿洛酮糖以及O. 2^10. 0%的D-阿洛糖的糖組合物。
5.如權利要求I所述的壽命延長劑，其中， 所述稀有糖為含有D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖的糖組合物，並且所述稀有糖是將D-葡萄糖和/或D-果糖作為原料糖，轉化至相對於總糖含量D-阿洛酮糖為O. 5^17. 0%以及D-阿洛糖為O. 2 10. 0%的混合糖。
6.如權利要求I所述的壽命延長劑，其中， 所述稀有糖為含有D-阿洛酮糖和/或D-阿洛糖的糖組合物，所述稀有糖是將D-葡萄糖和/或D-果糖作為原料糖，轉化至相對於總糖含量D-阿洛酮糖為O. 5^17. 0%以及D-阿洛糖為O. 2^10. 0%的，並且能夠作為甜味料使用的含有稀有糖的異構糖。
全文摘要
本發明提供壽命延長劑，所述壽命延長劑能夠簡便攝取且安全、並且能夠以接近通常的食物的形式攝取；所述壽命延長劑的特徵在於含有能夠作為甜味料使用的稀有糖作為有效成分。本發明還提供壽命延長方法。
文檔編號A61K8/60GK102836166SQ20121021411
公開日2012年12月26日 申請日期2012年6月25日 優先權日2011年6月24日
發明者佐藤正資, 大隈一裕, 何森健 申請人:國立大學法人香川大學, 松谷化學工業株式會社, 株式會社希少糖生產技術研究所