一種含福莫特羅的吸入噴霧劑的製作方法

2023-06-25 16:17:21

專利名稱：：一種含福莫特羅的吸入噴霧劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種含福莫特羅的溶液，使用時藉助手動泵、超聲噴霧、空氣壓縮機等壓力將內容物呈霧狀釋出，是用於肺部吸入的製劑。
背景技術：
：慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全世界發病率正在穩定上升的一種呼吸系統疾病，患有COPD的大多數病人是通過吸菸患上的肺疾病。根據吸菸的趨勢，全世界到2020年它將上升至最流行疾病第五位。刀2—腎上腺受體激動劑由於具有很強的促進支氣管擴張作用而成為多年來治療哮喘的一線藥物。福莫特羅是由腎上腺素衍生的N—醯苯胺，是一個選擇性"2—腎上腺素能受體激動劑。對於可逆性阻塞性呼吸疾病的患者來說，福莫特羅具有支氣管擴張的效果。其作用持續時間長，在吸入後，僅13分鐘療效即開始顯現，其支氣管擴張的效果可明顯持續12小時之久。此外，福莫特羅對呼吸道選擇性高，還具有抗變態反應作用及肺水腫抑制作用，對支氣管哮喘等慢性閉塞性肺疾病有效性高。CN1187044C公開了一種可儲存的含福莫特羅的活性物質濃縮液。福莫特羅以高濃度濃縮形式溶解或懸浮在藥理上合適的液體中而得到的溶液或懸浮液。該濃縮液不適合於直接給藥，尤其不適合於直接吸入。使用前必須將該濃縮液用可接受的液體稀釋而轉換成藥物製劑，該藥物製劑可藉助於噴霧器而轉化成可吸入的製劑。CN1399540A公開了一種包含福莫特羅的氣霧劑組合物。該發明提供了一種乾粉形式的藥物組合物，用於吸入治療慢性阻塞性肺病。該乾粉可通過裝入膠囊後置於乾粉吸入裝置中吸入使用，也可存在於適用於輸送單位劑量的多劑量乾粉吸入器的貯庫中。CN1638730A公開了一種福莫特羅超細製劑。該發明提供了一種通過pMDI給藥的藥用氣溶膠溶液製劑，包括福莫特羅作為活性成分、HFA推進劑和適量的助溶劑，其中所述活性成分完全溶解在推進劑一助溶劑體系中。CN1243435A公開了一種注入堆積密度為0.280.38g/ml的含福莫特羅的吸入用新配方。該發明提供的是一種乾粉劑組合物，其中包含福莫特羅和一種載體物質，這兩種物質都呈微細形式。該配方可用任何已知乾粉吸入器給藥，可以是單劑量或多劑量吸入器，還可以是一種呼吸驅動千粉吸入器。由於福莫特羅在溶液中的穩定性差，故多以粉末吸入的方式給藥。霧化吸入溶液霧化後呈霧滴狀，較乾粉吸入製劑，吸收快、療效迅速。CN1187044C雖公開了二種可儲存的含福莫特羅的活性物質濃縮液，但使用不方便，需稀釋^才可使用。另外，噴霧劑較氣霧劑不含拋射劑，可避免對大氣環境的汙染和對呼吸道的刺激。本發明提供了一種含福莫特羅的溶液，使用時可藉助手動泵、超聲噴霧、空氣壓縮機等壓力將內容物呈霧狀釋出，用於肺部吸入給藥。本發明的優點在於不含拋射劑，福莫特羅溶液可以長期穩定的儲存，並且霧化後直接吸入給藥，使用方便。
發明內容申請人發現福莫特羅原料對熱不穩定，水溶液中穩定性差。目前福莫特羅的製劑多採用粉末的形式吸入給藥。本發明的目的在於，製備不含拋射劑的福莫特羅溶液，活性成分在其中可以長期穩定的存在。使用時，無需稀釋直接用霧化裝置將溶液霧化後吸入給藥即可。本發明提供的不含拋射劑的福莫特羅溶液，所述福莫特羅為游離鹼形式及其藥理上可接受的鹽形式或水合物形式。本發明提供的福莫特羅溶液，所述藥理上可接受的鹽形式選自福莫特羅與鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、苯甲酸、甲酸或丙酸成的鹽形式。本發明提供的福莫特羅溶液，含有2.5pg/ml15ttg/ml的福莫特羅。本發明提供的福莫特羅溶液，選用水、乙醇或二者的混合物為溶劑。本發明提供的福莫特羅溶液，pH值為3.07.0。本發明提供的福莫特羅溶液，採用甘氨酸一鹽酸緩衝液、鄰苯二甲酸一鹽酸緩衝液、磷酸氫二鈉一檸檬酸緩衝液、檸檬酸一氫氧化鈉—鹽酸緩衝液、檸檬酸一檸檬酸鈉緩衝液、乙酸一乙酸鈉緩衝液、PBS緩衝液或硼酸一硼砂緩衝液作為緩衝體系。本發明提供的福莫特羅溶液，本發明提供的福莫特羅溶液，醛合次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉。本發明提供的福莫特羅溶液，本發明提供的福莫特羅溶液，本發'明提供的福莫特羅溶液，本發明提供的福莫特羅溶液，霧等壓力將其呈霧狀釋出給藥。具體實施例方式實施例l處方組成名稱含有滲透壓調節劑。含有抗氧劑，包括抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、甲抗氧劑優選抗壞血酸。含有絡合劑，包括EDTA或其鹽。絡合劑優選乙二胺四乙酸-鈣二鈉。'其特徵在於可通過手動泵、空氣壓縮、超聲噴組成福莫特羅檸檬酸鈉氯化鈉5mg2g9g4g加水至2000ml製備方法取處方量檸檬酸、檸檬酸鈉、氯化鈉溶於滅菌注射用水中，攪拌溶解後，加入處方量福莫特羅，攪拌使溶解，加滅菌注射用水至全量，用垂熔玻璃濾球過濾，即得1000支。pH值為5.0。實施例2處方組成名稱組成酒石酸福莫特羅乙酸鈉氯化鈉抗壞血酸加水至22mg19g3g50mg2000ml製備方法取處方量乙酸鈉、氯化鈉、抗壞血酸溶於滅菌注射用水中，攪拌溶解後，加入處方量酒石酸福莫特羅，攪拌使溶，用3mol/L乙酸溶液調節pH值至4.0，再加水至全量，用垂熔玻璃濾球過濾，即得1000支。實施例3'tableseeoriginaldocumentpage6製備方法取處方量磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、氯化鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸-鈣二鈉溶於滅菌注射用水中，攪拌溶解後，加入處方量福莫特羅，攪拌使溶，再加水至全量，用垂熔玻璃濾球過濾，即得1000支。pH值為6.5。福莫特羅吸入溶液的霧滴分布測定參考中國藥典2005版附錄XH吸入噴霧劑的霧滴分布測定法，測定本發明實施例一的霧滴分布。結果霧滴藥物量為每噴主藥含量標示量的52%，符合中國藥典的要求。穩定性研究長期試驗將製備的實施例一的福莫特羅溶液於6'C士2'C的條件下放置9個月，分別於0、3、6、9個月取樣分析，結果見下表。tableseeoriginaldocumentpage7穩定性試驗結果表明，本發明的福莫特羅溶液長期放置9個月，性狀、pH值、有關物質、含量均沒有顯著變化。說明本發明的福莫特羅溶液有良好的穩定性。權利要求1.一種不含拋射劑的福莫特羅溶液，其特徵在於所述福莫特羅為游離鹼形式及其藥理上可接受的鹽形式或水合物形式。2.如權利要求1所述的福莫特羅溶液，其特徵在於所述藥理上可接受的鹽形式選自福莫特羅與鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、苯甲酸、甲酸或丙酸成的鹽形式。3.如權利要求1所述的福莫特羅溶液，其特徵在於含有2.5tig/ml15pg/ml的福莫特羅。4.如權利要求1所述的福莫特羅溶液，其特徵在於選用水、乙醇或二者的混合物為溶劑。5.如權利要求1所述的福莫特羅溶液，其特徵在於其pH值為3.07.0。6.如權利要求1所述的福莫特羅溶液，其特徵在於採用甘氨酸一鹽酸緩衝液、鄰苯二甲酸一鹽酸緩衝液、磷酸氫二鈉一檸檬酸緩衝液、檸檬酸—氫氧化鈉一鹽酸緩衝液、檸檬酸一檸檬酸鈉緩衝液、乙酸一乙酸鈉緩衝液、PBS緩衝液或硼酸一硼砂緩衝液作為緩衝體系。7.如權利要求1所述的福莫特羅溶液，其特徵在於含有滲透壓調節劑。8.如權利要求17任一項所述的福莫特羅溶液，其特徵在於含有抗氧劑，包括抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉。9.如權利要求18任一項所述的福莫特羅溶液，其特徵在於含有絡合劑，包括EDTA或其鹽。10.如權利要求19任一項所述的福莫特羅溶液，其特徵在於可通過手動泵、空氣壓縮、超聲噴霧等壓力將其呈霧狀釋出給藥。全文摘要本發明涉及一種含福莫特羅的溶液，使用時可藉助手動泵、超聲噴霧、空氣壓縮機等壓力將內容物呈霧狀釋出，用於肺部吸入給藥。文檔編號A61P11/00GK101548943SQ20081010332公開日2009年10月7日申請日期2008年4月3日優先權日2008年4月3日發明者揚宋申請人:北京德眾萬全藥物技術開發有限公司