預防或治療呼吸系統疾病的藥物組合物的製作方法

2023-06-26 09:48:06 2

專利名稱：：預防或治療呼吸系統疾病的藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種預防或治療呼吸系統疾病的藥物組合物和方法。更具體地說，本發明涉及一種藥物組合物和一種預防或治療呼吸系統疾病的方法，包括作為活性組分的2，3-二氫苯並呋喃衍生物或2，3-二氫苯並噻吩衍生物，以及2，3-二氫苯並呋喃衍生物或2，3-二氫苯並噻吩衍生物在製備這樣的藥物組合物中的用途。
背景技術：
：近年來，由環境的汙染物比如汽車排出的廢氣，工業煙道氣和香菸煙霧誘導的呼吸系統疾病比如慢性阻塞性肺病和哮喘逐年流行。以煙霧為代表的包含在環境汙染物中的化學物質，通過在呼吸過程中與氣道接觸而損害氣道，被認為是與這些疾病的發生/發展密切相關的。通過大量包含在香菸煙霧中的氧化劑比如活性氧或過氧化物等等引起的氧化緊張是細胞損傷的重要因素之一。(RahmanI，MacNeeW，Roleofoxidants/antioxidantsinsmoking-inducedlungdiseases.FreeRadicalBiolMed21669-681，1966；GilmourMI，DanielsM，McCrillisRC，WinsettD，SelgradeMK，Airpollutant-enhancedrespiratorydiseaseinexperimentalanimals.EnvironHealthPerspect109(suppl4)619-622，2001)。實驗還表明香菸煙霧不僅誘導細胞損傷而且加速細胞因子比如IL-8，G-CSF和MCP-1的產生(MasubuchiT，KoyamaS，SatoE，TakamizawaA，KuboK，SekiguchiM，NagaiS，IzumiT，Smokeextractstimulateslungepithelialcellstoreleaseneutrophilandmonocytechemotacticactivity.AmJPathol1531903，1998；MioT，RombergerDJ，ThompsonAB，RobbinsRA，HeiresA，RennardSI，Cigarettesmokeinducesinterleukin-8releasefromhumanbronchialepithelialcells.AmJRespirCritCareMed1551770，1997)而加重炎症反應。還有報導說香菸煙霧可誘導LDL的氧化作用(VruwinkKG，GershwinME，SachetP，HalpernG，DavisPA，JInvestAllergolClinImmunol6294，1996；YamaguchiY，MatsunoS，KagotaS，HaginakaJ，KunitomoM，Oxidantsincigarettesmokeextractmodifylow-densitylipoproteinintheplasmaandfacilitateatherogenesisintheaortaofWatanabeheritablehyperlipidemicrabbits.Atherosclerosis156109，2001)。抗氧化劑比如維生素E預計可有效治療或預防這些疾病，因為這些炎症反應被認為是對氧化緊張的應答(MacNeeW，Oxidativestressandlunginflammationinairwaysdisease.EuJPharmacol429195，2001；CentanniS，SantusP，MarcoFD，FumagalliF，ZariniS，SalaA，Thepotentialroleoftocopherolinasthmaandallergies.BioDrugs1581，2001)。事實上，據報導維生素E可抑制由肺泡上皮細胞中的氧化緊張引起的細胞損傷，以及可抑制炎症性細胞因子比如IL-8的產生(WuD，KogaT，MartinKR，MeydaniM，Atherosclerosis147297，1999)。然而，據報導維生素E對於慢性阻塞性肺病是臨床上無效的(RautalahtiM，VirtamoJ，HaukkaJ，HeinonenOP，SundvallJ，AlbanesD，HuttunenJK，Theeffectofalpha-tocopherolandbeta-carotenesupplementationonCOPDsymptoms.AmJRespirCritCareMed1561447，1997)。這或許因為維生素E是起抗氧化劑的作用，但有時在某些狀況中還起到氧化促進劑的作用。這可通過以下報導得到支持，據報導儘管在其中氧化緊張似乎起重要作用的動脈硬化病變中發生了氧化作用，但所給予的大量維生素E仍以未消耗狀態殘存下來(SuarnaC，DeanRT，MayJ，StockerR，Humanatheroscleroticplaquecontainsbothoxidizedlipidsandrelativelylargeamountsofa-tocopherolandascorbate.ArteriosclerThrombVascBiol151616，1995)。而且，為產生細胞損傷抑制效果需要將維生素E長時間預處理(例如，在WuD，KogaT，MartinKR，MeydaniM，Atherosclerosis147297，1999中要進行20小時的預處理)。這樣，在達到維生素E所作用的病變之前維生素E可能被生物學氧化緊張或新陳代謝影響，從而不能達到足夠的改善呼吸系統疾病的病徵的效果。用這種方法，維生素E作為預防或治療呼吸系統疾病的藥劑不是十分有效的，因此，需要開發預防或治療呼吸系統疾病的替代藥劑。
發明內容本發明提供一種藥物組合物和一種預防或治療呼吸系統疾病的方法。作為解決上述問題的廣泛研究的結果，我們發現了一種式(1)代表的化合物具有對於呼吸系統疾病極好地預防或治療效果。因此，本發明提供一種預防或治療呼吸系統疾病的藥物組合物，包括作為活性組分的式(1)代表的化合物其中X代表氧原子或硫原子；R1代表氫原子或醯基或芳基烷氧羰基基團；R2，R3和R4是相同或不同的，並且各自代表氫原子或低級烷基；和R5和R6是相同或不同的，並且各自代表氫原子，羧基或任選被取代的烷基；或R5和R6可以合起來形成環烷基或飽和雜環基團；或它們的藥學上可接受的鹽。本發明還提供一種治療或預防呼吸系統疾病的方法，包括給予需要這樣的預防或治療的患者預防或治療有效量的由式(1)代表的化合物。本發明還提供由式(1)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備預防或治療呼吸系統疾病的藥物組合物中的用途。圖1是顯示在人A549細胞中本發明的化合物對由氧化的LDL誘導的細胞損傷的保護作用的圖表。圖2是顯示在人A549細胞中本發明的化合物對由過氧化氫叔丁基(T-BuOOH)誘導的細胞損傷的保護作用的圖表。發明的詳細說明本發明由式(1)代表的化合物是已知的。JP6-206842A/1994和WO94/08930描述了這些化合物具有抗氧化作用。JP10-72458A/1998和WO97/49388描述了這些化合物體外抑制集聚細胞中由氧化的LDL引起的損傷。然而，人們不知道本發明的式(1)化合物可有效用於預防或治療呼吸系統疾病。用於本發明的式(1)代表的化合物可以通過描述於下面任一項的方法來合成JP6-206842A/1994和相應的US5,574,178或EP0665208B；JP7-330759A/1995和相應的US5,789,436或EP0791589A；JP10-72458A/1998和相應的US6,133,279或EP0950405A；或JP11-35568A/1999和相應的EP0995437A。在本發明的式(1)中，X優選代表氧原子。由R1代表的醯基基團的例子包括含有1-10個碳原子的脂肪族醯基基團和含有7-10個碳原子的芳香醯基基團。優選的脂肪族醯基基團的例子包括甲醯基，乙醯基，丙醯基和己醯基團，而芳香醯基基團的具體的例子包括苯甲醯基基團。優選脂肪族醯基基團，其中更優選含有1-6個碳原子的脂肪族醯基基團，且尤其優選乙醯基。由R1代表的芳基烷氧羰基基團的例子包括含有7-12個碳原子的芳基烷氧羰基。優選的實例包括苄氧羰基和萘基甲氧羰基基團。優選，R1是氫原子或醯基基團，更優選氫原子和乙醯基，尤其是氫原子。由R2和R3代表的低級烷基優選含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，更優選含有3-4個碳原子的支鏈烷基，尤其是叔丁基。R4優選代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，更優選氫原子或含有3-4個碳原子的支鏈烷基基團，尤其是氫原子。由R5和R6代表的烷基的例子優選包括含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。具體的例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，s-丁基，正戊基，異戊基，仲戊基，叔戊基，新戊基，正己基，異己基，乙基丁基，正庚基，異庚基，乙基戊基，正辛基，乙基己基，丙基戊基，壬基和癸基基團。由R5和R6代表的更優選的烷基是含有3-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。由R5和R6形成的環烷基基團的例子包括含有3-8個碳原子的環烷基基團。具體的實例包括環丙基，環丁基，環戊基和環辛基基團，更優選含有5-8個碳原子的環烷基基團，尤其是含有4-7個碳原子的環烷基基團。由R5和R6形成的飽和雜環基團的例子優選包括含有1-3個氧或硫原子的飽和5-12-元雜環基團。具體實例包括四氫呋喃，四氫噻吩和四氫吡喃基基團。更優選含有一個氧原子或硫原子的飽和5-6-元雜環基團，且尤其優選含有一個氧或硫原子的飽和6-元雜環基團。由R5和R6代表的任選被取代的烷基的取代基的例子包括，例如，滷素，低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，羥基，氨基，單-或二-烷基氨基，羧基，醯基，氰基，烷氧基，芳氧基，硝基，滷代烷基，芳基和雜芳基基團，優選芳基，氨基和一或二-烷基氨基基團，更優選芳基和氨基。這裡低級烷基是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。對於R5和R6尤其優選的基團是含有4-7個碳原子的直鏈烷基，特別是正丁基，正戊基，正己基或正庚基。當式(1)的化合物在R5或R6中具有能夠與酸或鹼形成加成鹽的基團時，可以形成式(1)代表的本發明化合物的藥學上可接受的鹽。用於形成酸加成鹽的酸的例子包括，例如，無機酸比如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸和磷酸；和有機酸比如乙酸，乳酸，草酸，乙醇酸，酒石酸，蘋果酸和檸檬酸。用於形成鹼加成鹽的鹼的例子包括鹼比如甲胺，乙胺，乙醇胺，吡啶，哌啶，嗎啉和三乙胺。本發明由式(1)代表的化合物的優選的具體例子如下5-乙醯氧基-4，6-二-叔丁基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯並呋喃；5-乙醯氧基-4，6-二-叔丁基-2，2-二乙基-2，3-二氫苯並呋喃；5-乙醯氧基-4，6-二-叔丁基-2，2-二甲基-7-丙基-2，3-二氫苯並呋喃；5-乙醯氧基-2，2-二-異戊基-4，6-二-叔丁基-2，3-二氫苯並呋喃；5-乙醯氧基-4，6-二-叔丁基-2-(5-羥基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃；5-乙醯氧基-4，6-二-叔丁基-2-羥甲基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯並呋喃；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃；4，6-二-叔丁基-2，2-二乙基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃；4，6-二-叔丁基-2，2-二-正丙基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃；4，6-二-叔丁基-2，2-二-異丙基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃；4，6-二-叔丁基-2，2-二-正丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃；4，6-二-叔丁基-2，2-二-正戊基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃；2，2-二-異戊基-4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃；4，6-二-叔丁基-2，2-二-正己基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃；4，6-二-叔丁基-2，2-二-正庚基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃；4，6-二-叔丁基-2，2-二-正辛基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2-辛基-2，3-二氫苯並呋喃；2，4，6-三叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃；4，6-二-叔丁基-2，2-二苄基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃；4，6-二-叔丁基-2-氯甲基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃；5-羥基-4，6-二-叔丁基-2，2-二甲基-7-丙基-2，3-二氫苯並呋喃；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2-(5-羥基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2-羥甲基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃；2-氨甲基-4，6-二-叔丁基-5-羥基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-2-羧酸；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃-2-螺-1′-環庚烷；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃-2-螺-1′-環辛烷；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃-2-螺-4′-四氫吡喃；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃-2-螺-1′-環戊烷；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃-2-螺-1′-環己烷；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃-2-螺-4′-四氫硫吡喃；5-羥基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氫苯並呋喃；4，7-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯並呋喃；4，6-二甲基-2，2-二-正戊基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃；6-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃-2-螺-1′-環庚烷；5-乙醯氧基-4，6-二-叔丁基-2，2-二-正戊基-2，3-二氫苯並噻吩；5-乙醯氧基-4，6-二-叔丁基-2-碘甲基-2-甲基-2，3-二氫苯並噻吩；5-乙醯氧基-4，6-二-叔丁基-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-2-甲基-2，3-二氫苯並噻吩；5-乙醯氧基-2-乙醯氧基甲基-4，6-二-叔丁基-2-甲基-2，3-二氫苯並噻吩；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二-正戊基-2，3-二氫苯並噻吩；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2-甲基-2，3-二氫苯並噻吩；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯並噻吩；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並噻吩；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-2-甲基-2，3-二氫苯並噻吩；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2-羥甲基-2-甲基-2，3-二氫苯並噻吩4，6-二-叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4，8-二甲基壬3(E)，7-二烯基)-2，3-二氫苯並噻吩；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4，8-二甲基壬基)-2，3-二氫苯並噻吩；4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並噻吩-2-螺-1′-環己烷；和4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並噻吩-2-螺-4′-四氫吡喃。本發明式(1)代表的化合物可有效用於預防或治療呼吸系統疾病，因為它顯示對於構成氣道和直接與呼吸氣體接觸的支氣管上皮細胞和肺泡上皮細胞極好的損傷抑制效果。呼吸系統疾病包括，例如，呼吸道疾病。呼吸道疾病包括，例如，支氣管性哮喘，肺氣腫，慢性阻塞性肺氣腫，小葉中心性肺氣腫，panacinar肺氣腫，急性支氣管炎，慢性支氣管炎，慢性阻塞性支氣管炎，反應性呼吸道疾病，囊性纖維化，支氣管擴張，獲得性支氣管擴張，Kartagener′s綜合症，肺無氣，急性肺無氣，慢性肺無氣，肺炎，特發性血小板減少性紫癜，軍團桿菌病，鸚鵡病，纖維形成性肺塵埃沉著病，由有機灰塵引起的疾病，由刺激性氣體和化學物質引起的疾病，肺超敏反應，慢性阻塞性肺病和自發病侵入性肺障礙，這些疾病中更適宜通過本發明的藥物組合物治療的是肺氣腫，慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病，哮喘，肺炎和支氣管炎，更優選慢性阻塞性肺病和哮喘。本發明的藥物組合物可以通過將作為活性組分的式(1)代表的化合物與生理學可接受的固體或液體載體(取決於給藥途徑)混合配製成各種劑型。適宜的劑型包括，例如，用於局部、口服、頰、鼻內、腸胃外(例如，靜脈內，肌肉內或皮下)或直腸給藥的製劑或用於吸入或吹入法的製劑，具體地為片劑、藥丸、膠囊、粒劑、溶液、糖漿、懸浮液、乳液、針劑和氣霧劑。由本發明的式(1)代表的化合物的劑量可根據患者的年齡、病症的嚴重程度、給藥途徑等等適當地確定，例如在0.1-1000毫克範圍內，優選10-500毫克每天每成年人。該劑量可以一次或分成若干部分給藥。下面的實施例進一步舉例說明本發明，但應該理解本發明不局限於這些實施例。實施例在下面的試驗中使用下面的化合物。化合物14，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃；化合物24，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯並呋喃；化合物34，6-二-叔丁基-2，2-二-正戊基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃；化合物44，6-二-叔丁基-2，2-二苄基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃；化合物52-氨基甲基-4，6-二-叔丁基-5-羥基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃；化合物64，6-二-叔丁基-5-羥基-2-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-2-羧酸；化合物74，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃-2-螺-1』-環庚烷；化合物84，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃-2-螺-4』-四氫吡喃；化合物94，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃-2-螺-1』-環戊烷；化合物104，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃-2-螺-1』-環己烷；化合物114，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃-2-螺-4』-四氫硫吡喃；化合物124，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯並噻吩；化合物134，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並噻吩-2-螺-1』-環己烷；化合物144，6-二-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並噻吩-2-螺-4』-四氫吡喃；化合物155-羥基-2，2，4，6-四甲基-2，3-二氫苯並呋喃化合物164，7-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯並呋喃；化合物174，6-二甲基-2，2-二正戊基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃；和化合物186-叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯並呋喃-2-螺-1』-環庚烷。這些試驗化合物的結構見表1。表1試驗化合物的結構試驗實施例1在人A549細胞中對由氧化的低密度脂蛋白(氧化的LDL)誘導的細胞損傷的保護作用(1)氧化的LDL是通過將1毫克/毫升兔LDL在含有10μmol/LCuSO4的PBS(-)中在37℃下維持24小時來製備。用於此試驗中的人類A549細胞是現有的，登錄號為ATCC-CCL-185，具有II型肺泡上皮細胞的性質(LieberM，SmithB，SzakalA，Nelson-ReesW，TodaroG.，Acontinuoustumor-celllinefromahumanlungcarcinomawithpropertiesoftypeIIalveolarepithelialcells.IntJCancer1976Jan15；17(1)62-70)。將這些細胞分散在含有10％FBS的F12K介質中，並以2.5×104細胞/500μl/孔塗覆在24-孔平皿中。將細胞在37℃培養18小時，而後將介質用含有2％FBS的F12K介質替代。在這時候，加入2.5μl每種試驗化合物在乙醇中的溶液或懸浮液，試驗化合物濃度為每孔中3μmol/L和30μmol/L。在37℃培養6小時後，每孔加入50μl氧化的LDL的懸浮液，氧化的LDL濃度為每個孔100微克/毫升。在37℃培養24小時後，從每個孔收集200μl的上清液，由細胞洩漏的乳酸脫氫酶(LDH)的量通過SFBC方法確定。用和上述試驗同樣的方法進行進一步的試驗，不同處在於每個試驗化合物是在進行介質替換後培養6小時後加入到細胞培養物中的，並在氧化的LDL之前緊接著向其中加入，而不是當將介質用含有2％FBS分F12K介質替換時加入的。上清液中的較高的LDH水平表示由氧化的LDL誘導的更大的細胞損傷。單獨地，用和上述試驗同樣的方法用一個孔進行一個實驗，只不過沒有向孔中加入試驗化合物。將在此孔中LDH的水平定義為0％細胞保護。另外，用另一個孔在沒有加入試驗化合物或氧化的LDL但加入生理鹽水的情況下進行另外的實驗。將在此孔中LDH的水平定義為100％細胞保護。用這些LDH水平來計算用於上述試驗中的每個試驗化合物的細胞保護。結果見表2。表2在A549細胞中本發明的化合物對細胞損傷的保護作用每個值是指平均值±標準誤差。由表2可見，本發明的化合物可在人類A549細胞中抑制細胞損傷。試驗實施例2在人A549細胞中對由氧化的低密度脂蛋白(氧化的LDL)誘導的細胞損傷的保護作用(2)按照類似於試驗實施例1的方式進行此試驗實施例，除了使用化合物3，普羅布考和α-生育酚作為試驗化合物。對普羅布考和α-生育酚進行測定以與本發明的化合物進行比較。在此試驗中，試驗化合物是在介質替換後培養6小時被加入到細胞培養物中，和在加入氧化的LDL之前立刻加入的。結果見圖1。由圖1可見，在使用化合物3的情況下，當化合物3的濃度超過約10μmol/L時％細胞保護開始迅速地增加，而在使用普羅布考或α-生育酚的情況下，％細胞保護不增加或僅僅慢慢地增加。試驗實施例3在正常人支氣管/氣管上皮細胞中對由氧化的LDL誘導的細胞損傷的保護作用按類似於試驗實施例1的方式進行此試驗實施例，除了用正常人支氣管/氣管上皮細胞替代人A549細胞(NHBEw/RABioWhittakerCO.)，細胞培養物介質由含有10％FBS的F12K介質變為BEGM(R)介質，並且不作介質的替換。結果見表3。表3在正常人支氣管/氣管上皮細胞中本發明的化合物對細胞損傷的保護作用每個值是指平均值±標準誤差。由表3可見，本發明的化合物可在人類支氣管/氣管上皮細胞中抑制細胞損傷。試驗實施例4在人A549細胞中對由過氧化氫叔丁基誘導的細胞損傷的保護作用按類似於試驗實施例1的方式進行此試驗實施例，除了僅僅使用化合物3作為試驗化合物、而且以每個孔200μmol/毫升加入過氧化氫叔丁基(t-BuOOH)的生理鹽水溶液，代替以每個孔100微克/毫升加入氧化LDL的懸浮液。結果見圖2。由圖2可見，化合物3可抑制通過過氧化物，過氧化氫叔丁基誘導的在人類的A549細胞中的細胞損傷。本發明的優點本發明的由式(1)代表的化合物具有對呼吸細胞的保護作用，可有效用於預防或治療呼吸系統疾病。權利要求1.一種預防或治療呼吸系統疾病的藥物組合物，包括作為活性組分的式(1)代表的化合物其中X代表氧原子或硫原子；R1代表氫原子或醯基或芳基烷氧羰基基團；R2，R3和R4是相同或不同的，並且各自代表氫原子或低級烷基；和R5和R6是相同或不同的，並且各自代表氫原子，羧基或任選被取代的烷基；或R5和R6可以合起來形成環烷基或飽和雜環基團；或它們的藥學上可接受的鹽。2.權利要求1的組合物，其中X代表氧原子。3.權利要求1的組合物，其中R1代表氫原子。4.權利要求1的組合物，其中R2和R3各自代表低級烷基。5.權利要求4的組合物，其中低級烷基是叔丁基。6.權利要求1的組合物，其中R4代表氫原子。7.權利要求1的組合物，其中R5和R6各自代表烷基。8.權利要求7的組合物，其中烷基是正丁基，正戊基，正己基或正庚基基團。9.權利要求1的組合物，其中式(1)代表的化合物是4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二-正丁基-2，3-二氫苯並呋喃，4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二-正戊基-2，3-二氫苯並呋喃，4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二-正己基-2，3-二氫苯並呋喃或4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二-正庚基-2，3-二氫苯並呋喃。10.權利要求9的組合物，其中式(1)代表的化合物是4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二-正戊基-2，3-二氫苯並呋喃。11.權利要求1的組合物，其中呼吸系統疾病是一種呼吸道疾病。12.權利要求11的組合物，其中呼吸道疾病選自支氣管性哮喘，肺氣腫，慢性阻塞性肺氣腫，小葉中心性肺氣腫，panacinar肺氣腫，急性支氣管炎，慢性支氣管炎，慢性阻塞性支氣管炎，反應性呼吸道疾病，囊性纖維化，支氣管擴張，獲得性支氣管擴張，Kartagener′s綜合症，肺無氣，急性肺無氣，慢性肺無氣，肺炎，特發性血小板減少性紫癜，軍團桿菌病，鸚鵡病，纖維形成性肺塵埃沉著病，由有機灰塵引起的疾病，由刺激性氣體和化學物質引起的疾病，肺超敏反應，慢性阻塞性肺病和自發病侵入性肺障礙。13.權利要求12的組合物，其中呼吸道疾病是肺氣腫。14.權利要求12的組合物，其中呼吸道疾病是急性支氣管炎，慢性支氣管炎，或慢性阻塞性支氣管炎。15.權利要求14的組合物，其中呼吸道疾病是慢性支氣管炎。16.權利要求12的組合物，其中呼吸道疾病是慢性阻塞性肺病。17.權利要求12的組合物，其中呼吸道疾病是支氣管哮喘。18.權利要求12的組合物，其中呼吸道疾病是肺炎。19.一種預防或治療呼吸系統疾病的方法，包括給予需要這樣的預防或治療的患者預防或治療有效量的由式(1)代表的化合物其中X代表氧原子或硫原子；R1代表氫原子或醯基或芳基烷氧羰基基團；R2，R3和R4是相同或不同的，並且各自代表氫原子或低級烷基；和R5和R6是相同或不同的，並且各自代表氫原子，羧基或任選被取代的烷基；或R5和R6可以合起來形成環烷基或飽和雜環基團；或它們的藥學上可接受的鹽。20.權利要求19的方法，包括對肺或消化道給予式(1)代表的化合物。21.權利要求19的方法，其中X代表氧原子。22.權利要求19的方法，其中R1代表氫原子。23.權利要求19的方法，其中R2和R3各自代表低級烷基。24.權利要求23的方法，其中低級烷基是叔丁基。25.權利要求19的方法，其中R4代表氫原子。26.權利要求19的方法，其中R5和R6各自代表烷基。27.權利要求26的方法，其中烷基是正丁基，正戊基，正己基或正庚基基團。28.權利要求19的方法，其中式(1)代表的化合物是4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2二-正丁基-2，3-二氫苯並呋喃，4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二-正戊基-2，3-二氫苯並呋喃，4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二-正己基-2，3-二氫苯並呋喃或4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二-正庚基-2，3-二氫苯並呋喃。29.權利要求28的方法，其中式(1)代表的化合物是4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二-正戊基-2，3-二氫苯並呋喃。30.權利要求19的方法，其中呼吸系統疾病是一種呼吸道疾病。31.權利要求30的方法，其中呼吸道疾病選自支氣管性哮喘，肺氣腫，慢性阻塞性肺氣腫，小葉中心性肺氣腫，panacinar肺氣腫，急性支氣管炎，慢性支氣管炎，慢性阻塞性支氣管炎，反應性呼吸道疾病，囊性纖維化，支氣管擴張，獲得性支氣管擴張，Kartagener′s綜合症，肺無氣，急性肺無氣，慢性肺無氣，肺炎，特發性血小板減少性紫癜，軍團桿菌病，鸚鵡病，纖維形成性肺塵埃沉著病，由有機灰塵引起的疾病，由刺激性氣體和化學物質引起的疾病，肺超敏反應，慢性阻塞性肺病和自發病侵入性肺障礙。32.權利要求31的方法，其中呼吸道疾病是肺氣腫。33.權利要求31的方法，其中呼吸道疾病是急性支氣管炎，慢性支氣管炎，或慢性阻塞性支氣管炎。34.權利要求33的方法，其中呼吸道疾病是慢性支氣管炎。35.權利要求31的方法，其中呼吸道疾病是慢性阻塞性肺病。36.權利要求31的方法，其中呼吸道疾病是支氣管哮喘。37.權利要求31的方法，其中呼吸道疾病是肺炎。38.式(1)代表的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備預防或治療呼吸系統疾病的藥物組合物中的用途其中X代表氧原子或硫原子；R1代表氫原子或醯基或芳基烷氧羰基基團；R2，R3和R4是相同或不同的，並且各自代表氫原子或低級烷基；和R5和R6是相同或不同的，並且各自代表氫原子，羧基或任選被取代的烷基；或R5和R6可以合起來形成環烷基或飽和雜環基團；39.權利要求38的用途，其中X代表氧原子。40.權利要求38的用途，其中R1代表氫原子。41.權利要求38的用途，其中R2和R3各自代表低級烷基。42.權利要求41的用途，其中低級烷基是叔丁基。43.權利要求38的用途，其中R4代表氫原子。44.權利要求38的用途，其中R5和R6各自代表烷基。45.權利要求44的用途，其中烷基是正丁基，正戊基，正己基或正庚基基團。46.權利要求38的用途，其中式(1)代表的化合物是4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2二-正丁基-2，3-二氫苯並呋喃，4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二-正戊基-2，3-二氫苯並呋喃，4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二-正己基-2，3-二氫苯並呋喃或4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二-正庚基-2，3-二氫苯並呋喃。47.權利要求46的用途，其中式(1)代表的化合物是4，6-二-叔丁基-5-羥基-2，2-二-正戊基-2，3-二氫苯並呋喃。48.權利要求38的用途，其中呼吸系統疾病是一種呼吸道疾病。49.權利要求48的用途，其中呼吸道疾病選自支氣管性哮喘，肺氣腫，慢性阻塞性肺氣腫，小葉中心性肺氣腫，panacinar肺氣腫，急性支氣管炎，慢性支氣管炎，慢性阻塞性支氣管炎，反應性呼吸道疾病，囊性纖維化，支氣管擴張，獲得性支氣管擴張，Kartagener′s綜合症，肺無氣，急性肺無氣，慢性肺無氣，肺炎，特發性血小板減少性紫癜，軍團桿菌病，鸚鵡病，纖維形成性肺塵埃沉著病，由有機灰塵引起的疾病，由刺激性氣體和化學物質引起的疾病，肺超敏反應，慢性阻塞性肺病和自發病侵入性肺障礙。50.權利要求49的用途，其中呼吸道疾病是肺氣腫。51.權利要求49的用途，其中呼吸道疾病是急性支氣管炎，慢性支氣管炎，或慢性阻塞性支氣管炎。52.權利要求51的用途，其中呼吸道疾病是慢性支氣管炎。53.權利要求49的用途，其中呼吸道疾病是慢性阻塞性肺病。54.權利要求49的用途，其中呼吸道疾病是支氣管哮喘。55.權利要求49的用途，其中呼吸系統疾病是肺炎。全文摘要本發明的目的是提供一種藥物組合物和一種預防或治療呼吸系統疾病的方法。藥物組合物包括作為活性成分的式(1)代表的化合物或它們的藥學上可接受的鹽。文檔編號A61P7/00GK1646118SQ0380750公開日2005年7月27日申請日期2003年3月28日優先權日2002年3月29日發明者J·埃弗西米歐,小森利彥,酒井三木夫,進士修,高島佳昭,川邊良樹申請人:中外製藥株式會社