8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1h-3-苯並氮雜卓的製備方法

2023-06-26 01:04:06

8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1h-3-苯並氮雜卓的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜卓的製備方法，其先將式(III)化合物與氯化鋁反應，得到式(II)化合物；式(II)化合物在硼氫化鈉與步驟i)中所用氯化鋁的共同作用下進行還原反應，得到式(I)化合物。本發明還公開了一種製備式(V)化合物或其鹽的方法，先以對氯苯乙腈和2-氯丙酸為原料，在羧酸活化試劑的存在下，反應生成式(Ⅳ)化合物；式(Ⅳ)化合物在還原劑作用下進行還原反應得到式(V)化合物。與相有技術相比，本發明的方法具有成本更低、操作方便、生產安全、收率高等優點。
【專利說明】8-氯-1-甲基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-3-苯並氮雜卓的製備方法

【技術領域】
[0001]本發明屬於有機合成領域，具體涉及一種8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫_1Η_3_苯並氮雜卓及其中間體的製備方法。

【背景技術】
[0002]5-羥色胺是重要的中樞系統抑制性神經遞質，通過對下丘腦腹內側核和外側區的作用，使患者產生飽感，進而減少食物的攝取，達到減輕體重的目的。其中5-HT2C受體亞型與抑制食慾具有密切的關係。
[0003]氯卡色林是作用於中樞神經系統抑制食慾的藥物，於2005年由美國艾尼納製藥公司開發研製，其特異性靶點是5-HT2C，對於控制食慾有很強的作用，而對於5-ΗΤ2Α或者5-ΗΤ2Β受體則沒有作用，這兩個受體分別與心血管疾病和引起幻覺相關。
[0004]由於目前所有文獻報導的氯卡色林的合成製備路線中均未使用不對稱合成技術，都是在最後階段對本發明所製備的目標化合物式I化合物進行拆分才得到氯卡色林，所以式I化合物是合成氯卡色林過程中最重要的中間體。
[0005]目前為止，專利文獻中已有報導的具有潛在工業價值的氯卡色林及其中間體的相關合成路線以及工藝見下:
[0006]路線一:
[0007]

【權利要求】
1.一種製備式(I)化合物或其鹽的方法，其特徵在於包括如下步驟: i):式(III)化合物與氯化鋁反應，得到式(II)化合物； ii):式(II)化合物在硼氫化鈉與步驟i)中所用氯化鋁的共同作用下進行還原反應，得到式(I)化合物； 其反應過程為:
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於在步驟i的反應結束後，不對式(II)化合物進行分離純化，而將其直接用於步驟ii的反應中。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於在步驟i的反應中，氯化鋁與式(III)化合物的摩爾比為2.5:1~1:1，優選2:1~1.6:1，進一步優選1.8:1。
4.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於在步驟i的反應中，反應溫度120°C~180°C，優選 140°C ~160°C，進一步優選 150°C ~160°C。
5.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於在步驟ii的反應中，式II化合物與硼氫化鈉的摩爾比為1:4~1:0.5，優選1:2.5~1:1.5，進一步優選1:2。
6.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於在步驟ii的反應中，反應溫度為35°C~120°C，優選 40°C~120°C，進一步優選 40°C~80°C。
7.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於在步驟ii的反應中，進一步加入三甲基氯矽烷，其中三甲基氯矽烷與硼氫化鈉的摩爾量比為0.05:1~1:1，優選0.05:1~0.2:1。
8.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於在步驟ii的反應中，其反應溶劑選自四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1，4- 二氧六環、甲苯、二氯甲烷或1，2- 二氯乙烷中的一種或幾種，優選1，2_ 二氯乙烷或四氫呋喃。
9.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於在步驟i的反應中，其反應時間為5~12h，優選6~1h;在步驟ii的反應中，其反應時間為6h~48h，優選為12h~36h;或者式(I)化合物進一步與酸或酸性氣體反應製備式(I)化合物的鹽。
10.一種製備式(V)化合物或其鹽的方法，其特徵在於包括如下步驟: a):以對氯苯乙腈和2-氯丙酸為原料，在羧酸活化試劑的存在下，反應生成式(IV)化合物； b):式(IV)化合物在還原劑作用下進行還原反應得到式(V)化合物；
11.根據權利要求10所述的方法，其特徵在於在步驟a中，所述羧酸活化試劑選自三氟甲磺酸酐、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐或三甲基氯矽烷中的一種或幾種，優選三氟甲磺酸酐；羧酸活化試劑與對氯苯乙腈的摩爾比為0.1:1~2:1，優選0.25:1~1:1。
12.根據權利要求10所述的方法，其特徵在於在步驟a中，向反應中加入催化劑，催化劑選自氯化鋅、氯化鋁、四氯化錫、氯化鈷、氯化鐵、氯化亞鐵、氯化鎂、氯化鈀、氯化鎳、三甲基氯矽烷中的一種或幾種；催化劑與對氯苯乙腈的摩爾比為1:1~0.1:1。
13.根據權利要求10所述的方法，其特徵在於在步驟a中，2-氯丙酸與對氯苯乙腈的摩爾比為1:1~10:1，優選1.5:1~5:1 ;該步驟中的反應溫度為-10°c~120°C，優選(TC ~75。。。
14.根據權利要求10所述的方法，其特徵在於在步驟b中，所述還原劑選自硼烷、二烷基硼烷、鹼金屬三烷基硼氫化物、鹼金屬鋁氫化物、鹼金屬三烷氧基鋁氫化物、二烷基鋁氫化物或H2，其中可任選地存在還原助劑；或者還原劑選自硼烷四氫呋喃絡合物與硼烷二甲硫醚絡合物。
15.根據權利要求10所述的方法，其特徵在於在步驟b中，還原劑選自硼氫化鈉或硼氫化鉀,且其中存在還原助劑,還原助劑選自氯化鋁、氯化鋅、氯化鎂、四氯化鈦、氯化鈷、氯化鎳、氯化鈀、氯化鐵、氯化亞鐵、碘、三甲基氯矽烷中的一種或多種。
16.根據權利要求14或15所述的方法，其特徵在於在步驟b中，還原劑與式V化合物的摩爾比為1:1~10:1，優選1:1~6:1 ;任--種還原助劑與式V化合物的摩爾比為1:1 ~20:1，優選為 1:10:1。
17.根據權利要求10所述的方法，其特徵在於在步驟b中，反應溫度為40°C~110°C；優選60V~80°C。反應溶劑選自四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1，4- 二氧六環、甲苯、二 氯甲烷或1，2-二氯乙烷中的一種或幾種，優選1，2-二氯乙烷或四氫呋喃；或者式(V)化合物進一步與酸或鹼反應得到式(V)化合物的鹽。
【文檔編號】C07C209/50GK104130188SQ201410380481
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年8月5日 優先權日:2014年8月5日
【發明者】周國春, 徐斌, 王德才 申請人:南京工業大學