具有吡啶鎓基的頭孢烯化合物的製作方法

2023-06-25 18:32:56

具有吡啶鎓基的頭孢烯化合物的製作方法
【專利摘要】本發明提供具有廣泛的抗菌譜，特別是對產生β-內醯胺酶的革蘭氏陰性菌顯示除強的抗菌活性的新型化合物。具體而言，本發明提供式（I）（式中，各符號的含義如說明書中所定義）所示的化合物、或在其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽、乙基含有其的醫藥組合物。
【專利說明】具有吡啶鐺基的頭孢烯化合物
【技術領域】
[0001]本發明化合物涉及具有廣泛的抗菌譜，特別對產生β -內醯胺酶的革蘭氏陰性菌顯示出強的抗菌活性的頭孢烯化合物、和含有其的醫藥組合物。【背景技術】
[0002]至今，各種β -內醯胺藥的開發正在進行，β -內醯胺藥正成為在臨床上非常重要的抗菌藥。但是，由於產生分解β -內醯胺藥的β -內醯胺酶，因此對β -內醯胺藥獲得了耐受性的菌種在增加。
[0003]根據安布勒(Ambler)分子分類法，β-內醯胺酶主要分為4類。即，A類(TEM型、SHV型、CTX-M型、KPC型等)、Β類(IMP型、V頂型，L-1型等)、C類(AmpC型等)、D類(0ΧΑ型等)。其中，已知A、C、D類型為絲氨酸-β -內醯胺酶，另一方面，B類型被劃分為金屬-β -內醯胺酶，分別根據不同的機制使內醯胺藥水解。
[0004]近年來，由於擴張了基質域的A類型(ESBL)和D類型的絲氨酸-β -內醯胺酶、B類型的金屬-β_內醯胺酶的產生，對富含頭孢烯、碳青黴烯的β_內醯胺藥產生了高度耐受性化的革蘭氏陰性菌的存在在臨床上正成為問題。特別是已知金屬-β_內醯胺酶是作為革蘭氏陰性菌的多劑耐受性化的一個原因。公知有對產生金屬-β_內醯胺酶的革蘭氏陰性菌顯示出中等程度的活性的頭孢烯化合物(例:專利文獻I和非專利文獻I)，但仍期待強的抗菌活性、特別是對各種產生β-內醯胺酶的革蘭氏陰性菌有效的頭孢烯化合物的開發。
[0005]作為抗革蘭氏陰性菌活性高的抗菌劑之一，公知有在分子內具有兒茶酚基的頭孢烯化合物(例:非專利文獻2~4)。其作用是，由於兒茶酚基與Fe3+形成螯合物，該化合物可通過細胞膜上的Fe3+運輸系統(tonB-依賴性鐵運輸系統)高效率地攝取入菌體內。因此，正在進行在頭孢烯骨架的3位側鏈或7位側鏈部位具有兒茶酚基或與其類似的結構的化合物的研究。
[0006]在專利文獻2~8和非專利文獻5中，記載了具有7位側鏈的部分結構，在頭孢烯骨架上具有季鹽結構的化合物。但是，在這些文獻中，僅記載吡啶鎗結構，幾乎僅公開了在7位具有甲醯胺基。而且，例如專利文獻2公開的結構幾乎為青黴素骨架。
[0007]非專利文獻I和專利文獻8~12、15記載了在頭孢烯骨架的3位側鏈部位上具有兒茶酚的兒茶酚型衍生物，在專利文獻10、11、13、14中記載了在頭孢烯骨架的3位側鏈部位具有羥基吡啶酮基的類似兒茶酚型衍生物。專利文獻16和17記載了具有季銨基的頭孢烯化合物。
[0008]專利文獻22記載了在頭孢烯骨架的3位上具有S-吡啶鎗的化合物，但沒有公開在頭孢烯骨架的4位上具有四唑基等羧基離子的生物電子等排體的化合物。
[0009]進而，在記載有在分子內具有兒茶酚基的頭孢烯化合物的上述文獻中，沒有關於B類型的金屬-β_內醯胺酶的記載、對含有B類型的廣泛的革蘭氏陰性菌的具體抗菌活性的記載。[0010]非專利文獻7記載了在青黴素骨架的3位上具有四唑基的青黴素系化合物對β -內醯胺酶具有優異的穩定性，但沒有記載在頭孢烯骨架的4位上具有四唑基的頭孢烯化合物。
[0011]專利文獻18、19、20和非專利文獻6記載了在頭孢烯骨架的4位上具有四唑基的頭孢烯化合物，但沒有記載在3位側鏈部位上具有季銨基的化合物。
[0012]此外，由本 申請人:公開了具有兒茶酚型的取代基的頭孢烯化合物(專利文獻21)。而且，本 申請人:已公開了對產生β_內醯胺酶的革蘭氏陰性菌具有強抗菌活性的頭孢烯系抗菌劑(專利文獻23~25)。但是，在這些文獻中，沒有公開在頭孢烯骨架的3位上含有S-吡啶鎗的結構。
[0013]現有技術文獻 專利文獻
專利文獻1:國際公開第2007/119511號小冊子 專利文獻2:德國專利公報2519400號 專利文獻3:日本國公開專利公報昭和57-118588號 專利文獻4:歐州專利申請公開114752號 專利文獻5:歐州專利申請公開168177號 專利文獻6:歐州專利申請公開211656號 專利文獻7:歐州專利申請公開305111號 專利文獻8:日本公開專利公報平4-364189號 專利文獻9:日本公開專利公報平3-173893號 專利文獻10:日本公開專利公報平2-15090號 專利文獻11:日本公開專利公報平2-28187號 專利文獻12:日本公開專利公報平2-117678號 專利文獻13:日本公開專利公報平6-510523號 專利文獻14:日本公開專利公報平5-213971號 專利文獻15:日本公開專利公報平2-28185號 專利文獻16:國際公開第2007/096740號小冊子 專利文獻17:國際公開第2003/078440號小冊子 專利文獻18:美國專利第4039532號 專利文獻19:美國專利第3966719號 專利文獻20:歐州專利申請公開207447號 專利文獻21:國際公開第2010/050468號小冊子 專利文獻22:日本公開專利公報平3-128383號 專利文獻23:國際公開第2011/125966號小冊子 專利文獻24:國際公開第2011/125967號小冊子 專利文獻25:國際公開第2011/136268號小冊子 非專利文獻
非專利文獻 1: Applied Microbiology and Biotechnology (1994), 40(6)，892-7 非專利文獻2:開' 夕\ 一於卟才歹了 >子八4才亍4夕7 (The Journal of
【權利要求】
1.式(I)所示的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽， [化I]

2.根據權利要求1所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，R10為下式所示的基團 [化4]
3.根據權利要求2所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，G 為單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-、-CH = CH_、-CH =CH-CH2-, -CH2-CH = CH-、-CH2-CH (CH3) _、-CH2-CH (iPr)-或-CH2-CH (Ph)-(式中，iPr表不異丙基、Ph表不苯基)。
4.根據權利要求2或3所述的化合物、或其7位側鏈的環上的氨基的保護基或其製藥學上可接受的鹽，M為單鍵或式 [化5]
5.根據權利要求2~4中任一項所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時的保護基或其製藥學上可接受的鹽，D為單鍵、-CO-、-O-CO-, -C0-0-, -NR6-, -NR6-CO-NR6-, -NR6-CO-或-CO-NR6-(式中，R6與權利要求1含義相同)。
6.根據權利要求2~5中任一項所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，式: [化6]
7.根據權利要求6所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，式:
8.根據權利要求6所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，式:
[化 10]


9.根據權利要求1~8中任一項所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，式:
[化 12]
I—E 為選自式:
[化 13].,
10.根據權利要求9所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽， 式:
[化 14]
11.根據權利要求9所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，式:
[化 16]

12.根據權利要求1~8中任一項所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，式:
[化 18]

13.根據權利要求12所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，式:
[化 22]
14.根據權利要求1~13中任一項所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，羧基離子的生物電子等排體選自
-SO3-> -SO2-N-R13, -PO— (OR13)、-PO2-- (OR13)、-N—CO-R13、-CO-N—OR13、-CO-NH-N-SO2-R13, -CO-N-SO2-R13, -CO-CH=C (O-) -R13^-N-SO2-R13, -CO-N-SO2-R13, -N—SO2-R13, -C0-N—CO-R13, -CO-N--SO2-R13' -N—CO-R13,
[化 25]
15.根據權利要求14所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，羧基離子的生物電子等排體為式:
[化 28]
16.根據權利要求1~15中任一項所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，U為-S-。
17.根據權利要求1~16中任一項所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，R3為氫原子或_OCH3。
18.根據權利要求1~17中任一項所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，R1為取代或未取代的苯基。
19.根據權利要求1~17中任一項所述的化合物、或上述式中的氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，R1由下式表示，

20.根據權利要求19所述的化合物、或上述式中的氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，X為N。
21.根據權利要求19所述的化合物、或上述式中的氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，X 為 C (-H)或 C (-Cl)。
22.根據權利要求1~21中任一項所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，對於R2a和R2B，a)R2A為氫原子、取代或未取代的氨基、-S03H、取代或未取代的氨基磺醯基、羧基、取代或未取代的氨基甲醯基、羥基、或具有取代基的羰基氧基，且R2b為氫原子。
23.根據權利要求22所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，R2a為如下所示的具有取代基的氨基
[化 30]
24.根據權利要求1~21中任一項所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，對於R2a和R2B，b)R2A和R2b —起為如下所示的具有取代基的次甲基[化 34]
25.根據權利要求1~21中任一項所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，對於R2a和R2B，b)R2A和R2b —起為如下所示的具有取代基的肟基
26.根據權利要求1~25中任一項所述的化合物、或其7位側鏈的環上的氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，L為單鍵、-CH2-, -CH = CH-或-CH = CH-CH2-0
27.根據權利要求1~26中任一項所述的化合物、或其7位側鏈的環上的氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，L為單鍵或-CH2-。
28.根據權利要求1~27中任一項所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽，w為-ch2-。
29.醫藥組合物，其含有權利要求1~28中任一項所述的化合物、或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽。
30.抗菌劑，其含有權利要求1~28中任一項所述的化合物、 或其7位側鏈的環上存在氨基時該氨基的保護體或其製藥學上可接受的鹽。
【文檔編號】C07D501/36GK103619853SQ201280031952
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2012年6月26日 優先權日:2011年6月27日
【發明者】西谷康宏, 青木俊明 申請人:鹽野義製藥株式會社