具有三環式稠合雜環的新穎的奎寧環衍生物的製作方法

2023-06-25 18:36:51 3

專利名稱：具有三環式稠合雜環的新穎的奎寧環衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有角鯊烯合成酶抑制作用的具有三環式稠合雜環的新穎的奎寧環衍生物，其鹽，其水合物，其溶劑合物，以及以其作為有效成分的角鯊烯合成酶抑制劑。
背景技術：
眾所周知，動脈硬化可以引起多種疾病。例如在日本，由冠狀動脈硬化引起的局部缺血性心臟疾病的死亡率僅次於癌症，此外，由於腦動脈硬化引起的腦部梗塞，常留有運動障礙，痴呆症等嚴重的後遺症。而且，由動脈硬化引起的種種疾病正隨著人口的老齡化以及飲食的歐美化有所增加。人們迫切地需要有效的治療藥物。
血液中膽固醇含量的增加作為引起動脈變性疾病-動脈硬化症的主要危險因素受到廣泛重視。血中膽固醇含量的增加，首先會引起血脂升高以及大血管內膜的脂質沉著，隨著年齡的增長其範圍，程度會增加，最後會顯示出心肌梗塞，心絞痛等局部缺血性心臟疾病，腦梗塞等腦動脈硬化症或動脈瘤等臨床症狀。所以，抑制血中膽固醇增加以及使其降至正常值是治療預防上述由於動脈硬化引起的種種疾病的極有效的手段。
鑑於上面的觀點，一直在進行多種高脂血症治療藥物的開發。機體內的膽固醇由從食物中吸收以及體內自身合成兩部分組成，主要通過膽汁酸排出體外，對於人來講，人體全部膽固醇的50％以上是由人體重新合成的。所以普遍認為抑制膽固醇的生物合成所需要的酶，對於治療高脂血症十分有效，作為這些酶的抑制劑。洛伐他丁、辛伐他丁及普伐他丁等已經在臨床上廣泛運用[參考A.W.Alberts等Proc.Natl.Acad.Sci。第717卷，第3957頁(1980年)；辻田等，Biochim.Biophs.Acta第1045卷，第115頁(1990年)].
但是，上述的公認的抑制劑是以3-羥基甲基戊二醯輔酶A.還原酶(以下用HMG-CoA還原酶表示)為靶酶，這種酶存在於膽固醇生物合成系統的比較早的階段。所以，通過上述製劑對酶進行抑制時可能對多萜醇，輔酶Q，異戊烯tRNA，p21Ras，低分子G蛋白等與細胞內信息傳遞以及細胞增殖有關的重要的其他代謝產物的合成有抑制作用。[參考Trends Biochem.Soc.，第4卷，第230頁(1993年)；Cell，第65卷，第1頁(1991)]。
事實上，在培養細胞中加入HMG-CoA還原酶抑制劑，能中止細胞周期，細胞不再增殖。(木神原等，蛋白質核酸酵素，第39卷，第1508頁(1994年)]。而且還觀察到會引起肝細胞毒性以及肌病等副作用。
而作為膽固醇生物合成系統較晚階段的酶抑制劑-三苯乙醇，能夠導致作為白內障成因的鏈甾醇在體內蓄積。
所以，以角鯊烯合成酶作為標的物質的抑制劑，在其分解成生理上重要的代謝產物之後，對其他代謝物的合成沒有抑制作用，也不會使有害物質在生物體內蓄積，被認為是一種安全性更高的膽固醇生物合成的抑制劑。這種酶是位於引起動脈硬化的羊毛甾醇生成之前的位置。
此外，HMG-CoA還原酶或角鯊烯合成酶都能通過甾醇降低活性[Fanst.J.R.，Goldstein，J.L.and Broun M.S.，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，第76卷，5018-5022頁，1979年].HMG-CoA還原酶，其活性被抑制，即中斷了甾醇的供給，會發生酶活性的顯著誘導，因此給藥量需要增加。而角鯊烯合成酶的誘導較小，無需增加給藥量就能有效降低血中膽固醇含量。
到目前為止，關於這類角鯊烯合成酶抑制劑，已研製出幾種化合物。例如，國際專利申請公開公報WO92/15579號，WO93/13096號，WO93/09115號；以及WO95/31458號記載的幾種奎寧環衍生物均具有抑制角鯊烯合成酶的作用以及膽固醇生物合成抑制作用。這些化合物都是以聯苯基等獨立的二元環為取代基的奎寧環衍生物。
另一方面，在國際專利申請公開公報WO93/15073中以通式揭示了奎寧環等氮雜二環與芳香環或雜芳香環以可帶有一個雜原子或不飽和鏈的亞烷基鏈結合的化合物。但是，其中作為雜芳香環，特別是具有三環式稠合雜環的化合物，被具體揭示的只有含二苯並呋喃的化合物，對於其他具有三環式稠合雜環的化合物既沒有具體揭示也沒有暗示。即，具體揭示的化合物只有

三種。而且其用途是鈣通道拮抗劑作用，也沒有揭示或暗示其膽固醇生物合成抑制作用，角鯊烯合成酶抑制作用等。
綜上所述，雖然一直進行著各種研究工作，但優良的角鯊烯合成酶抑制劑的開發仍是現在醫學上的重要課題。
發明的揭示我們在尋找具有角鯊烯合成酶抑制作用的化合物的研究過程中，著眼於具有三環式稠合雜環的奎寧環衍生物的合成研究工作。特別是對奎寧環與三環式稠合雜環的連接部分進行了重點研究。其結果發現如通式(I)所示的具有三環式稠合雜環的新穎的奎寧環衍生物具有很強的角鯊烯合成酶抑制作用。而且發現奎寧環與三環式稠合雜環連接部分為末端有雙鍵的特殊碳鏈(-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝)的通式(I)所示的化合物，具有強大的角鯊烯合成酶抑制作用。
即本發明的目的是提供副作用明顯減少，例如，減少對其他代謝物合成的抑制，降低生物體內有害物質蓄積的危險性，具有更高的安全性，由通式(I)所示的與以前的化合物化學結構不同的膽固醇的生物合成抑制劑，特別是角鯊烯合成酶抑制劑。
而且，本發明的目的是提供以通式(I)所示的具有三環式稠合雜環的新穎的奎寧環衍生物，其製藥學上允許的鹽，其水合物或其溶劑合物作為有效成分的具有角鯊烯合成酶抑制活性的醫藥品，或者本發明化合物(I)，其製藥學上允許的鹽，其水合物或其溶劑合物與製藥學上允許的載體組成醫藥組合物。

式中符號具有以下意義R1氫原子，滷原子，或低級烷基，R2氫原子，羥基，或低級烷氧基，
單鍵或雙鍵，但是，當

為雙鍵時，R2不存在，X、Y相同或不同的鍵、氧原子(-O-)、羰基(-CO-)、式-S(O)p-表示的基團，或式-NR3-表示的基團，P0、1或2，R3氫原子或可以帶取代基的低級烷基，A飽和或不飽和的低級亞烷基，式-(CH2)mZ(CH2)n-表示的基團，或式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的基團，Z氧原子(-O-)、式-S(O)q-表示的基團，羰基(-CO-)，或式-NR5-表示的基團，R4氫原子，滷原子，或低級烷基，
R5氫原子，或低級烷基，m，n相同或不同地為0或1-5的整數，m+n1～5的整數，q0、1或2，但是，當X或Y之一以鍵表示時，A為式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的基團。
較好的化合物是A為不飽和低級亞烷基，式-(CH2)mZ(CH2)n-表示的基團，或式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的基團，Z為氧原子(-O-)，羰基(-CO-)，或式-NR5-表示的基團的本發明化合物(I)。更好的是通式(I)中以

表示的三環基團為


R3為氫原子，或可帶有取代基羥基、低級烷氧基、氨基，或二低級烷基氨基、羰基、低級烷氧基羰基、氨基甲醯基，一或二低級烷基氨基甲醯基，芳基的低級烷基的本發明化合物(I)。更好的是A以式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的本發明化合物(I)。特別好的是(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)亞乙基]奎寧環，其鹽，其水合物或其溶劑合物；(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-甲基亞乙基]奎寧環，其鹽，其水合物或其溶劑合物；(E)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-氟代亞乙基]奎寧環，其鹽，其水合物或其溶劑合物。
此外，作為本發明另一目的的醫藥組合物，是以通式(I)所示的奎寧環衍生物或以其製藥學上允許的鹽為有效成分的醫藥組合物，進一步是以具有角鯊烯合成酶抑制活性的本發明化合物(I)為有效成分的醫藥組合物，再進一步是以作為降膽固醇藥的具有角鯊烯合成酶抑制活性的本發明化合物(I)為有效成分的醫藥組合物，特別是以作為治療或預防高脂血症、動脈硬化、動脈瘤、心肌梗塞或心絞痛等局部缺血性心臟疾病，腦梗塞等腦動脈硬化症的藥物的具有角鯊烯合成酶抑制活性的本發明化合物(I)作為有效成分的醫藥組合物。

式中符號具有以下意義R1氫原子，滷原子，或低級烷基，R2氫原子，羥基，或低級烷氧基，
單鍵或雙鍵，但是，當

為雙鍵時，R2不存在，X、Y相同或不同的鍵、氧原子(-O-)、羰基(-CO-)、式-S(O)p-表示的基團，或式-NR3-表示的基團，P0、1或2，R3氫原子或可以帶取代基的低級烷基，A飽和或不飽和的低級亞烷基，式-(CH2)mZ(CH2)n-表示的基團，或式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的基團，Z氧原子(-O-)、式-S(O)q-表示的基團，羰基(-CO-)，或式-NR5-表示的基團，R4氫原子，滷原子，或低級烷基，R5氫原子，或低級烷基，m，n相同或不同地為0或1-5的整數，m+n1～5的整數，q0、1或2，以下是對本發明的化合物(I)的詳細說明本說明書通式的定義中，沒有特別限定時，「低級」是指碳原子數為1-6的直鏈或是支鏈碳鏈。
所以「低級烷基」具體來講是指甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，己基，異己基，1-甲基戊基， 2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-仁甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基等；較好的是碳原子數為1-4的烷基，特別好的是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基。
「低級烷氧基」是指甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，叔戊氧基，新戊氧基，2-甲基丁氧基，1，2-二甲基丙氧基，1-乙基丙氧基，己氧基等，較好的是甲氧基，乙氧基。
「滷原子」是指氟原子，氯原子，溴原子，碘原子，較好的是氟原子和氯原子，特別好的氟原子。
在A中「飽和或不飽和的低級亞烷基」中，飽和的低級亞烷基是指碳原子數為1-6的直鏈或支鏈的亞烷基，具體是指亞甲基，1，2-亞乙基，亞乙基，1，3-亞丙基，亞異丙基，亞丙基，1，4-亞丁基，1，5-亞戊基，1，6-亞己基等，較好的是碳原子數為1-4的亞烷基。
不飽和的低級亞烷基是指碳原子數為2-6的亞烯基或者是亞炔基，具體是指亞乙烯基(-CH＝CH-)、亞丙烯基(-CH＝CHCH2-)、亞丁烯基(-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-)、亞戊烯基(-CH＝CHCH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2CH2-)、亞己烯基(-CH＝CHCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH＝CHCH2CH2-)、亞乙炔基(-C≡C-)、亞丙炔基(-C≡CCH2-)、亞丁炔基(-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-)、亞戊炔基(-C≡CCH2CH2CH2-、-CH2C≡CCH2CH2-)、亞己炔基(-C≡CCH2CH2CH2CH2-、-CH2C≡CCH2CH2CH2-、-CH2CH2C≡CCH2C2-)、較好的是亞乙炔基。
以式-(CH2)mZ(CH2)n-表示的基團，具體是指-OCH2-、-CH2O-、-COCH2、-CH2CO-、-NHCH2-、-CH2NH-、-N(CH3)CH2-、-CH2N(CH3)-、-N(CH2CH3)CH2-、-CH2N(CH2CH3)-、-NHC(CH3)2(CH2)5-、-CH2OCH2-、-CH2COCH2-、-CH2NHCH2-、-CH2N(CH3)CH2-、-CH2NH(CH2CH3)CH2、-CH2NHC(CH3)2(CH2)5-、-(CH2)2O-、-(CH2)3O-、-(CH2)4O-、-(CH2)5-等，較好的是-CH2O-、-CH2NH-、-COCH2、特別好的是-CH2O-。
以式-(CH2)mZ(CH2)nCR4表示的基團，具體是指-OCH2CH＝、-OCH2C(CH3)＝、-OCH2C(CH2CH3)＝、-OCH2CF＝、-OCH2CCl＝、-CH2OCH＝、-COCH2CH＝、-CH2COCH＝、-NHCH2CH＝、-CH2NHCH＝、-N(CH3)CH2CH＝、-CH2N(CH3)CH＝、-N(CH2CH3)CH2CH＝、-CH2N(CH2CH3)CH＝、-CH2OCH2CH＝、-CH2COCH2CH＝、-CH2NHCH＝、-CH2CH(CH3)CH2CH＝、-CH2N(CH2CH3)CH2CH＝、-CH2NHC(CH3)2CH＝、-(CH2)2OCH2CH＝、(CH2)3OCH2CH＝等，較好的是-OCH2CH＝、-OCH2C(CH3)＝、-OCH2CF＝、-CH2OCH2CH＝，特別好的是-OCH2CF＝。
R3為可帶有取代基的低級烷基，其「取代基」一般指羥基，低級烷氧基，氨基，一或二低級烷基氨基，羧基，低級烷氧基羰基，氨基甲醯基，一或二低級烷基氨基甲醯基，芳基，這些取代基可在烷基的任何位置取代。以下，對取代基作詳細說明。
「低級烷氧基」以及「滷原子」都與前面的說明相同。
「芳基」是指碳環芳基，具體是指苯基，甲苯基，二甲苯基，聯苯基，萘基，蒽基，菲基等，較好的是苯基。
「一或二低級烷基氨基」是指1～2個上述低級烷基取代的氨基。具體是指，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基，異丁基氨基，仲丁基氨基，叔丁基氨基，戊基氨基，異戊基氨基，新戊基氨基，叔戊基氨基等一低級烷基氨基，二甲基氨基，乙基甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二異丙基氨基，二丁基氨基，二異丁基氨基等二低級烷基氨基等。較好的是甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，特別好的是二甲基氨基。
「低級烷氧基羰基」是指被1個上述低級烷氧基取代的羰基。具體是指甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，異戊氧基羰基，叔戊氧基羰基，新戊氧基羰基，2-甲基丁氧基羰基，1，2-二甲基丙氧基羰基，1-乙基丙氧基羰基，己氧基羰基等。在這些基團中，較好的是甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，特別好的是乙氧基羰基。
「一或二低級烷基氨基甲醯基」是被1～2個上述低級烷基取代的氨基甲醯基。具體是指甲基氨基甲醯基，乙基氨基甲醯基，丙基氨基甲醯基，異丙基氨基甲醯基，丁基氨基甲醯，異丁基氨基甲醯基，仲丁基氨基甲醯基，叔丁基氨基甲醯基，戊基氨基甲醯基，異戊基氨基甲醯基，新戊基氨基甲醯基，叔戊基氨基甲醯基等一低級烷基氨基甲醯基，二甲基氨基甲醯基，乙基甲基氨基甲醯基，二乙基氨基甲醯基，二丙基氨基甲醯基，二異丙基氨基甲醯基，二丁基氨基甲醯基，二異丁基氨基甲醯基等二低級烷基氨基甲醯基。這些基團中，較好的是甲基氨基甲醯基，乙基氨基甲醯基，二甲基氨基甲醯基，二乙基氨基甲醯基。
本發明化合物(I)，根據基團的不同、有時有手性碳原子以及雙鍵。所以，本發明化合物(I)包括旋光異構體，幾何異構體(順式體，反式體)等各種異構體的混合物以及分離的異構體。
本發明化合物(I)可能形成酸加成鹽，還可能與鹼形成鹽。本發明化合物也包括這些鹽，具體的指與鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，硝酸，磷酸等無機酸，甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸等有機酸，天冬氨酸，穀氨酸等酸性胺基酸形成的酸加成鹽，與鈉，鉀，鎂，鈣，鋁等無機鹼，甲胺，乙胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，環己胺，賴氨酸，鳥氨酸等有機鹼形成的鹽。
而且，本發明化合物(I)，有時可作為其鹽，其水合物，其醇合物等各種溶劑合物或者其多晶型物被分離出來。本發明化合物也包含各種水合物，溶劑合物以及多晶型物質。
(製造方法)通式(I)所示的本發明化合物雖然可以用以下的方法進行合成，但本發明化合物的製造方法不僅限於此。由於本發明中包含有新穎的中間體，所以也詳細介紹它們的製造方法。
製法1(中間體的合成方法)

式中，R表示低級烷基，M表示可離去基團。
可離去基團是指氯原子，溴原子，碘原子等滷原子，甲磺醯氧基，甲苯磺醯氧基等。
A法3-奎寧環酮(II)經Wittig反應(第一步)；與甲硼烷形成絡合物(第2步)；使其異構化(第三步)；得到酯(V)，使酯發生還原反應生成醇(VII)(第四步)；把醇(VII)上的羥基轉變為可離去基團，得到本發明化合物的原料-奎寧環化合物(VIII)(第五步)；其中的第一步與第二順序交換也可以。Wittig反應按常規進行。具體就是在甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃(THF)，二噁烷，乙醚，二甲氧基乙烷，甲苯，苯等對反應無活性的有機溶劑中，使3-奎寧環酮(II)與1當量-2當量的Wittig反應劑在鹼存在的條件下於室溫一升溫條件下邊攪拌邊反應。Wittig反應劑包括2-膦醯醋酸三甲酯，2-膦醯醋酸三乙酯，2-膦醯酯酸三異丙酯，2-氟代-2-膦醯醋酸三乙酯(R4為氟原子時)，或者2-甲基-2-膦醯丙酸三乙酯(R4為甲基時)，等膦酸衍生物。鹼包括甲醇鈉，乙醇鈉等烷氧基鈉，氫化鈉，氫化鋰，氫化鉀等金屬氫化物，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，或者正丁基鋰等烷基鋰等。除了以上的Wittig反應劑以外也可以使用三苯基膦亞基醋酸甲酯或是三苯基膦亞基醋酸乙酯等各種穩定的內鎓鹽等。
此外，在這種製法中3-奎寧環酮(II)還可以用3-奎寧環酮鹽酸鹽代替。在這種情況下，需要使用更多的與氯化氫當量的鹼。
形成甲硼烷絡合物的反應是在上述的有機溶劑中，便奎寧環化合物(III)與對應量的甲硼烷在冷卻條件下攪拌反應。
異構化反應是在甲醇，乙醇或異丙醇等醇中，使酯(IV)與對應量的上述鹼在室溫～升溫條件下攪拌反應(最佳溫度室溫～50℃)。
例如R為甲基，R4為氫原子的情況下，由雙鏈導致的幾何異構體的比例在異構化後由Z/E＝1/1轉變為10/1。然後，這兩種幾何異構體通過繼續進行的還原反應(後述)轉變為醇後，利用矽膠色譜法等很容易被分離。
還原反應是在甲苯，四氫喃喃(THF)，乙醚，己烷等對反應無活性的有機溶劑中，使酯(V)與對應量的還原劑(氫化二異丁基鋁，氫化鋰鋁，氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉等金屬氫化物等)在冷卻條件或室溫下攪拌反應。(反應最佳溫度-78℃-0℃)。
可離去基團轉換反應是在二氯甲烷，N，N-二甲基甲醯胺(DMF)，四氫呋喃(THF)，二噁烷，乙醚等對反應無活性的溶劑中，在上述還原反應所得的醇(VII)與胺鹼(三乙胺等)中加入甲磺醯氯以及氯化鋰，於室溫攪拌反應。
B法Wittig反應(第一步)；異構化(第二步)；與甲硼烷形成絡合物(第三步)；得到酯(V)，以下各步與A法相同，得到奎寧環化合物(VIII)。
各步操作與上述A法相同。
製法2

本方法是奎寧環化合物(VIII)與羥基化合物(IX)發生烷基化反應，得到本發明化合物的甲硼烷加成物(X)。烷基化反應是在N，N-二甲基甲醯胺(DMF)，二甲基亞碸(DMSO)，四氫呋喃(THF)，二噁烷，乙醚，二甲氧基乙烷，丙酮，乙腈等對反應無活性的有機溶劑中，由奎寧環化合物(VIII)與對應量的羥基化合物(IX)，在鹼(碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉，或者正丁基鋰等烷基鋰)存在下於室溫攪拌反應。
製法3

(式中，當R3a，R3b不同時，R3為除氫原子以外的基團。)本方法，通過除去甲硼烷，X為NH時的烷基化反應，取代基的轉化得到本發明化合物。
甲硼烷的除去在甲醇，乙醇，異丙醇等醇，四氫呋喃，乙醚，N，N-二甲基甲醯胺等不參與反應的有機溶劑中，對應的甲硼烷絡合物(X，XI，XII)在酸性條件下於室溫～升溫攪拌反應(酸包括鹽酸、氫溴酸，氫碘酸，硫酸，硝酸等無機酸，醋酸、草酸等羧酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等有機磺酸。)然後，在鹼存在下(鹼包括碳酸鉀水溶液，碳酸氫鈉水溶液，氫氧化鈉水溶液等)於室溫攪拌，可以得到游離的本發明化合物(Ia，Ib，Ic)。
烷基化在DMF，DMSO，THF，二噁烷，乙醚，二甲氧基乙烷，乙腈等對反應無活性的有機溶劑中，當X為NH時的甲硼烷絡合物(X)與對應量的烷化劑(滷烷等)在鹼存在下(鹼包括氫化鈉，氫化鉀，氫化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，或是正丁基鋰，甲基鋰，叔丁基鋰等烷基鋰)，於冷卻一室溫下攪拌反應，可得到R3為可帶有芳基，羥基，低級烷氧基，氨基，一或二低級烷基氨基，羧基，低級烷氧基羰基，氨基甲醯基，或是一或二低級烷基氨基甲醯基等取代基的低級烷基的化合物(XI)。
取代基的轉化反應比如從氨基低級烷基轉化為一或二低級烷基氨基低級烷基，從氨基甲醯基轉化為一或二低級烷基氨基甲醯基等的反應都使用與上述的烷基化反應相同的方法。
此外，在製造2中，利用X為NR3的化合物(IX)，可從中間體(VIII)直接合成咔唑化合物(XI)或(XII)。
製法4

本發明化合物(Id)是通過除去醚化合物(XV)的甲硼烷(去保持)得到的。XV是在鹼存在下由甲硼烷-(3-奎寧環醇)絡合物(XIV)中進行烷基化反應得到的。
烷基化反應可使用與製法2相同的方法進行，除去甲硼烷可使用與製法3相同的方法。
此外，在本製法中，用甲硼烷-[3-(2-羥基亞乙基)奎寧環]絡合物(VII)代替原料醇(XIV)；通過同樣的反應，可得到由Ie表示的本發明化合物。
製法5

本發明化合物(If)是通過芳香醛(XVI)與3-氨基奎寧環(XVII)發生還原縮合反應製得的。在本反應中，所用的與反應無關的有機溶劑有二氯甲烷，四氫呋喃，甲醇，乙醇，苯等有機溶劑或是水，或是它們的混合溶劑，在還原劑存在下由化合物(XVI)與3-氨基奎寧環(XVII)等摩爾或其中之一過量，在室溫乃至升溫下攪拌反應。或是化合物(VI)與反應對應量的3-氨基奎寧環(VII)在沒有溶劑或在苯，甲苯等有機溶劑中，經共沸或於乾燥劑存在下除水縮合，形成希夫氏鹼後，通過還原劑在乙醇，甲醇等中進行還原反應。此時所用的還原劑為硼氫化鈉，硼氫化三乙醯氧基鈉，硼氫化氰基鈉等金屬氫化物。還可以用鹽酸，醋酸等酸作為催化劑。
當本發明化合物(If)中的n為0時，作為另一方法，可列舉如胺化合物(XVIII)與3-奎寧環酮(II)進行還原縮合反立。反應條件，所用溶劑，還原劑均與上述方法所用相同。
製法6

(式中R表示低級烷，D表示氯原子或是溴原子〕。
本發明化合物(Ig)，是以醛(XIX)為原料用以下的方法合成的。具體操作如下由Wittig反應(第一步)得到的二滷烯烴(XX)，與2N的有機鋰試劑反應生成乙炔化鋰(XXI)，然後與3-奎寧環酮反應(第二步)，得到本發明化合物。
Wittig反應，所用的Wittig反應劑由四溴化碳，鋅粉與三苯基膦等三芳基膦在二氯甲烷中混合調製而成。這種反應劑能使醛(XIX)很好的反應。
第二步中用到的有機鋰試劑有正丁基鋰，甲基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰等，反應溶劑有四氫呋喃，乙醚，二甲氧基乙烷等醚類或是環己烷，己烷，戊烷等與反應無關的溶劑。較好是在化合物(XX)的四氫呋喃溶液中於冷卻條件下(-78℃-0℃)加入正丁基鋰(2倍當量)，升溫至室溫，再冷卻後，加入3-奎寧環酮進行反應，這樣得到的本發明化合物(Ig)收率較好。
製法7

本發明化合物(Ih)是由金屬烯醇化合物與3-奎寧環酮通過醛醇縮合反應得到的。其中的金屬烯醇化物是通過甲基芳基酮(XXII)與鹼作用合成。所用的鹼有二異丙基氨基化鋰、二(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰，二(三甲基甲矽烷基)氨基化鉀等金屬氨基化物。化合物(XXII)為10位有低級烷基取代的吩噻嗪衍生物時，對於化合物(XXII)需要等摩爾的鹼，當為10位無取代的吩噻嗪衍生物時，對於化合物(XXII)需要2倍量的鹼。金屬烯醇化物的醛醇縮合反應所用的溶劑一般為四氫呋喃，乙醚，二甲氧基乙烷等醚類物質。
此外，在上述使用鹼類生成的烯醇化鋰，烯醇化鉀中，加入以氯化鋅，氯化鎂，四氯化鈦為代表的各種無機金屬鹽後，再加入3-奎寧環酮，進行醛醇縮合反應，也是可以的。
利用以上方法得到的本發明化合物(I)，都能以其游離狀態，其鹽，其水合物，其溶劑合物，或其多晶型物質分離精製。此外，本發明化合物(I)的鹽還可以通過普通的成鹽反應得到。
分離精製可以通過萃取，濃縮，蒸餾，結晶，過濾，重結晶，各種色譜法等通常的化學操作完成。
各種異構體，可通過選擇合適的原料化合物或利用各異構體間的物理性質差異來進行分離。比如旋光異構體可通過選擇合適的原料，或是通過消旋化合物的拆分方法(例如與通常的旋光性的酸或鹼生成的非對映異構體鹽進行拆分的方法)來轉變為立體化學純的異構體。
除了以下實施例中記載的化合物，不需進行特殊的實驗，而是利用上述的製造方法，實施例的製造方法以及本領域技術人員公認的略作改進的製造方法就可以合成以下各化合物。
3-(10-丙基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環、3-(10-異丁基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環、3-(10-叔丁基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環、3-(10-戊基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環、3-(10-己基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環、(Z)-3-[2-[9-(3-氨基丙基)咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環、(E)-3-[2-[9-(3-氨基丙基)咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環、(Z)-3-[2-[9-(4-氨基丁基)咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環、(E)-3-[2-[9-(4-氨基丁基)咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環、(Z)-3-[2-[9-[2-(甲基氨基)乙基]咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環、(E)-3-[2-[9-[2-(甲基氨基)乙基]咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環、(Z)-3-[2-[9-[2-(乙基氨基)乙基]咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環、(E)-3-[2-[9-[2-(乙基氨基)乙基]咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環、
(Z)-3-[2-[9-[3-(甲基氨基)丙基]咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環、(E)-3-[2-[9-[3-(甲基氨基)丙基]咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環、(Z)-3-[2-[9-[3-(乙基氨基)丙基]咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環、(E)-3-[2-[9-[3-(乙基氨基)丙基]咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環、(Z)-3-[2-[9-[3-(二乙基氨基)丙基]咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環、(E)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-氯亞乙基]奎寧環、(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-乙基亞乙基]奎寧環、(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-丙基亞乙基]奎寧環、(E)-3-[2-(咔唑-2-基硫代)-1-氟代亞乙基]奎寧環、(Z)-3-[2-(咔唑-2-基硫代)-1-甲基亞乙基]奎寧環、(E)-3-[2-(二苯並呋喃-3-基氧)-1-氟代亞乙基]奎寧環。
產業上利用的可能性本發明化合物(I)，其製藥學上允許的鹽，其水合物，其溶劑合物，具有很好的角鯊烯合成酶抑制活性，利用這種活性能有效地抑制機體內膽固醇的生物合成。而且利用人體培養細胞進行的實驗也證明了這一點，因此它對於起因於膽固醇的作用的人或溫血動物，特別是人的動脈硬化，動脈瘤，心肌梗塞，心絞痛等局部缺血性心臟疾病；以及腦梗塞等腦動脈硬化症等的預防以及治療有很好的作用。
此外，由於本發明化合物對於位於膽固醇生物合成系統中期的酶-角鯊烯合成酶有選擇性的抑制作用，所以它能夠顯著減輕對多萜醇，輔酶Q，異戊烯tRNA，p21Ras，低分子G蛋白等重要代謝產物的合成的抑制，由於鏈甾醇等有害物質蓄積引起的肝細胞毒性(Myopathy肌痛)，以及位於膽固醇生物合成系統初期或後期位置的酶抑制劑產生的副作用，甚至能使副作用消除。
本發明化合物的角鯊烯合成酶抑制作用以及膽固醇生物合成抑制作用通過以下方法得到確認。
I實驗方法A.人體角鯊烯合成酶抑制試驗(1)人體肝細胞瘤細胞的角鯊烯合成酶的製備人體肝細胞瘤(Humanhepatoma)細胞(Hep G2細胞)在含有10％FBS的DMEM中培養，直到其形成單層細胞後，培養基換成加10％乏脂蛋白血清(Humanlipoprotein deficient serum)(LPDS)的DMEM，再培養24小時。然後用PBS洗滌兩次，再用膠管套頭攪拌用玻璃棒回收細胞，離心後，沉澱用含5mM EDTA的5倍量的50mM Hepes緩衝液(pH7.5)均化，以20,000×g進行15分鐘的離心分離，然後將上清液以同樣速度再次離心分離，最後將上清液以100,000×g進行離心分離1小時，所得的微粒體懸浮於同一緩衝液中，作為實驗中的HepG2角鯊烯合成酶部分。
(2)角鯊烯合成酶抑制活性的測定在上述製備的角鯊烯合成酶部分(蛋白量10ng)，50mM Hepes緩衝液(pH7.5)，11mM NaF，5.5mM MgCl2，3mM DTT，1mM NADPH，1mM焦磷酸鹽，2.5μM3H-FPp組成的溶液中加入供試藥物的二甲基亞碸溶液，使全量為0.2ml，於30℃振搖20分鐘使之反應。再加入20％氫氧化鉀-50％乙醇溶液100μl，便反應停止。於65℃加熱30分鐘。用石油醚提取非皂化物後，取1/3量用液體閃爍計數器進行測定。非皂化物的3H放射活性作為膽固醇生物合成系統中角鯊烯以後的生成物，可比較實驗組與對照組的3H放射活性求出角鯊烯合成酶的抑制作用。
此外，通過計算還可以求得本發明化合物抑制50％角鯊烯合成酶所需的濃度(IC50).
B.大鼠角鯊烯合成酶抑制實驗(1)大鼠角鯊烯合成酶的製備將食用3％考來烯胺飲食2周的SD系雄性大鼠放血處死，摘取肝臟，用5倍量的含有5mM EDTA的50mM Hepes緩衝液(pH7.5)均化，以20,000×g離心15分鐘，上清液用同樣的方法再次離心。上清液再用100,000×g離心1小時，所得微粒體懸浮於同一緩衝液中，作為角鯊烯合成酶部分用於試驗。
(2)角鯊合成酶抑制活性用上述A(2)同樣的方法測定。
C.對倉鼠的降膽固醇作用從給藥開始前12天開始，對實驗所用的雄性金黃色倉芯(130g-150g)進行晝夜逆轉處理；在給藥前4天根據膽固醇值使組間膽固醇值相同分組。讓其強制服用藥物的0.5％甲基纖維素溶液(50mg/kg)。這時，溶液量為10ml/kg。
連續4天於上午11時餵食後，給藥第5天絕食16小時後再給藥。最後一次給藥2小時後，在乙醚麻醉下由腹部大靜脈採血，利用自動分析儀(日立736型)測定膽固醇值。
II實驗結果以下為本發明化合物的測定結果(1)人體肝細胞瘤細胞的角鯊烯合成酶抑制實驗結果角鯊烯合成酶抑制活性的IC50值可通過上述實驗方法(A)求得，結果以表1表示。
表1化合物 IC50實施例179nM實施例259nM實施例17 85nM結果表明，本發明化合物對於人體肝細胞瘤細胞的角鯊烯合成酶有很強的抑制活性。
對於大鼠角鯊烯合成酶的抑制實驗，本發明化合物在濃度0.01-25μm的範圍內也顯示明顯的抑制作用。
(2)對倉鼠的降膽固醇作用降膽固醇作用由上述實驗方法(C)求得，其降低率的結果以表(2)表示。
表2化合物降低率(％)實施例157實施例239實施例17 46結果表明，本發明化合物有很強的降膽固醇作用。
這樣，本發明化合物對人的角鯊烯合成酶顯示強大的抑制活性，對倉鼠顯示較強的降膽固醇作用，所以本發明化合物對於由膽固醇作用而引起的各種疾病(動脈硬化症，動脈瘤，心肌梗塞，心絞痛等局部缺血性疾病以及腦梗塞等腦動脈硬化症等)的預防與治療均有效。
以本發明化合物(I)，製藥學上允許的其鹽，其水合物，其溶劑和物等中的1種或2種以上作為有效成分的醫藥組合物，可利用一般製劑用的載體，賦形劑，其他添加劑，製成片劑，散劑，細粒劑，顆粒劑，膠囊，丸劑，液體製劑，注射劑，栓劑，軟膏，貼劑等，口服(包括舌下給藥)或非口服給藥。
本發明化合物(I)的人體臨床給藥量根據適用的患者的症狀，年齡、性別等各有不同，一般成人一日10mg～500mg，較好為100mg～500mg範圍內，1日1次或分數次經口給藥，或成人一日1mg～100mg，較好為10mg～100mg的範圍內，1日1次或分數次靜脈注射給藥，或在1日1小時～24小時範圍內靜脈連續給藥。當然如上所述，由於條件的改變，也有給藥量比上述更少的情況發生。
本發明化合物的口服固體組合物有片劑，散劑，顆粒劑等。這些固體組合物中，有一種或一種以上的活性物質與至少一種無活性的稀釋劑(如乳糖，甘露醇，葡萄糖，羥丙基纖維素，微晶纖維素，澱粉，聚乙烯基吡咯烷酮，矽鋁酸鎂)混合。固體組合物依一般方法，還可包括無活性的稀釋劑以外的添加劑，如硬脂酸鎂等潤滑劑，纖維素乙醇酸鈣等崩解劑，乳糖等穩定劑，穀氨酸或是天冬氨酸等助溶劑。片劑或丸劑必要時還可由蔗糖，明膠，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，鄰苯二甲酸酯等胃溶性或腸溶性薄膜包衣。
口服的液體組合物包括製藥學上允許的乳劑，溶液劑，混懸劑，糖漿劑，酏劑，一般使用的無活性的稀釋劑有精製水，乙醇等。此外還包括溶劑，助溶劑，溼潤劑，混懸劑等輔劑以及甜味劑，調味劑，芳香劑，防腐劑等。
非口服的注射劑，包括無菌水性或非水性的溶液劑，混懸劑，乳劑。水性的溶液劑，混懸劑，可包括注射用蒸餾水以及生理鹽水。非水性的溶液劑，混懸劑包括丙二醇，聚乙二醇，橄欖油等植物油，乙醇等醇類，聚山梨酸酯80(商品名)等。還可包括等滲劑，防腐劑，溼潤劑，乳化劑，分散劑，穩定劑(如乳糖)，助溶劑等添加劑。這些液體組合物利用除菌濾器過濾，配合殺菌劑，或經照射來達到無菌狀態。它們也可用無菌的固體組合物製造，在使用前用無菌水或無菌注射溶劑溶解而後使用。
實施發明的最佳狀態以下根據實施例對本發明作更詳細的說明，但本發明並不限於實施例中記載的化合物。另外，將實施例中使用的新穎的原料化合物作為參考例來加以說明。
參考例1甲硼烷-[氟代-(3-奎寧環亞基)乙酸乙酯]絡合物。
在冰冷卻下向2-氟-2-膦醯基醋酸三乙酯(506g、2.09ml)，四氫呋喃(THF、3.0L)的混合物，加入氫化鈉(60wt.％、83.6g，2.90mol)，攪拌2小時後，再加入3-奎寧環酮(238g、1.90mol)的四氫呋喃(THF、60ml)溶液，於室溫下攪拌5天，反應混合物中加入水(500ml)減壓濃縮後，殘渣中再加水(2.5L)，反應生成物用氯仿(1.5LX2)萃取。萃取液經飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。得到的黃色油狀物中加入THF(1.0L)，於冰冷卻下用2.5小時滴加甲硼烷-THF絡合物(1.0M THF溶液，2.1L、2.1mol)。攪拌0.5小時後，反應混合物中加水(400ml)，減速壓濃縮。殘渣中加入乙酸乙酯，依次用水，飽和氯化鈉溶液洗滌，再用無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮。得到的殘渣用己烷(400ml)洗淨，減壓乾燥。得到的褐色固體(402g)中加入乙醇(2.8L)，加熱到50℃，加入氫化鈉(60wt.％、4.24g、106mol)，攪拌7小時。反應混合物冷卻後，加醋酸(5.4ml)減壓濃縮。殘渣中加乙酸乙酯，依次用水，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得的褐色固體中加入乙醇(1.2L)，攪拌20分鐘後，濾去不溶物，濾液減壓濃縮，所得標題化合物(304g、E/Z混合物)為褐色油狀物。
質譜值(m/z)213(M+)。
參考例2甲硼烷-[(E)-3-(1-氟代-2-羥基亞乙基)奎寧環絡合物。
向甲硼烷-[氟代-(3-奎寧環亞基)乙酸乙酯]絡合物(304g，E/Z混合物)與甲苯(800ml)的混合物滴加氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉(70wt.％甲苯溶液，425g，1.47mol)與甲苯(800ml)的混合物，保持內溫在-45℃～-35℃(2.5小時)，再攪拌1小時。反應混合物中加入2N氫氧化鈉水溶液(1.5L)，於室溫下攪拌1小時後濾去不溶物，反應生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷＝25∶75，然後35∶65)精製，所得標題化合物(115g、0.62mol、46％)為無色結晶。
核磁共振譜(CDCL3TMS內標)δ1.30-1.80(3H，br)，1.80-1.90(4H，m)，1.99(1H，m)，3.00-3.15(4H，m)，3.67(2H，s)，4.13(2H，m).
參考例3甲硼烷-[(E)-3-(2-氯-1-氟代亞乙基)奎寧環絡合物。
在冰冷卻下，向甲硼烷-[(E)-3-(1-氟代-2-羥基亞乙基)奎寧環]絡合物(80.1g、433mmol)、二氯甲烷(650ml)、三乙胺(120ml、866mmol)的溶液中依次加入氯化鋰(55.1g、1.3mol)以及甲磺醯氯(40ml、520mmol)，攪拌1小時後，在室溫下再攪拌5小時。反應混合物減壓濃縮後，殘渣中加入水，反應生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，所得標題化合物(75.5g、371mmol、86％)為無色結晶。
核磁共振譜(CDCL3TMS內標)δ1.30-1.80(3H，m)，1.80-1.95(5H，m)，3.00-3.15(4H，m)，3.64(2H，s)，4.03(2H，d).
參考例4甲硼烷-[(E)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-氟代亞乙基]奎寧環]絡合物向甲硼烷-[(E)-3-(2-氯-1-氟代亞乙基)奎寧環]絡合物(75.3g、370mmol)、2-羥基咔唑(64.5g、352mmol)以及N，N-二甲基甲醯胺(DMF，400m)的混合物加入碳酸鉀(97g、700mmol)，於室溫下攪拌8.5小時。反應混合物倒入水中(2.0L)，攪拌1小時，濾取不溶物，依次用水，甲醇，乙醚洗滌後，減壓乾燥。所得結晶用乙酸乙酯重結晶，可得標題化合物(107.0g、306mmol，87％)。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.09(3H，brs)，1.55-1.92(4H，m)，2.47-2.55(1H，m)，2.85-3.05(4H，m)，3.64(2H，d，J＝3Hz)，4，72(2H，d，J＝21Hz)，6.84(1H，dd，J＝1Hz，9Hz)，7.03-7.50(4H，m)，7.95(1H，s)，8.04(1H，s).
以下，與參考例1-4同樣操作，可得參考例5，6的化合物。
參考例5甲硼烷-[(Z)-3-(2-(咔唑-2-基氧)亞乙基]奎寧環]絡合物原料化合物3-奎寧環酮、2-膦醯基醋酸三甲酯，2-羥基咔唑。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.80-1.88(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.70-2.74(1H，m)，3.22-3.32(4H，m)，4.14(2H，s)，4.60(2H，d，J＝7Hz)，5.74-5.76(1H，m)，6.76-6.80(1H，m)，6.98-7.00(1H，m)，7.10-7.14(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，7.94-8.00(2H，m).
參考例6甲硼烷-[(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-甲基亞乙基]奎寧環]絡合物原料化合物3-奎寧環酮，2-膦醯基丙酸三乙酯、2-羥基咔唑。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.09(3H，brs)，1.49(3H，s)，1.65-1.87(4H，m)，2.78-3.19(5H，m)，3.73(2H，s)，3.99(2H，s)，6.67-6.83(1H，m)，7.09-7.43(4H，m)，7.68-8.05(2H；m)，8.73(1H，brs).
參考例7甲硼烷-[(Z)-[2-[2-(3-奎寧環亞基)乙氧基]咔唑-9-基]乙酸乙酯]絡合物在氬氣中於0℃向甲硼烷-[(Z)-3-[2-(9-咔唑-2-基氧)亞乙基]奎寧環]絡合物(5.93g、17.8mmol)與DMF(35ml)的混合物加入氫化鈉(60wt％、0.78g，19.6mmol)攪拌30分鐘後，加入溴代乙酸乙酯(2.38ml、21.4mmol)，再攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮，所得殘渣中依次加入乙酸乙酯，飽和氯化鈉溶液(各60ml)，反應生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，所得標題化合物(7.40g，17.7mmol，99％)為褐色油狀物。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.94(3H，brs)，1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.76-1.98(4H，m)，1.51-1.65(1H，m)，2.86-3，19(4H，m)，3.78(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，4.54(2H，d，J＝6Hz)，4.93(2H，s)，5.57-5.78(1H，m)，6.79-6.88(2H，m)，7.21-7.34(3H，m)，7.90-8.04(2H，m).
參考例8甲硼烷-[(Z)-3-[2-[9-(2-羥基乙基)咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環]絡合物在氬氣中於-78℃時向甲硼烷-[(Z)-[2-[2-(3-奎寧環亞基)乙氧基]咔唑-9-基]乙酸乙酯]絡合物(7.33g、17.5mmol)、甲苯(86ml)的混合物中加入氫化二異丁基鋁(0.93M，甲苯溶液56.5ml、52.5mmol)，攪拌2小時後，依次加入甲醇(4.4ml)，水(7.4ml)，於室溫攪拌1小時。濾去不溶物，濾液減壓濃縮。所得標題化合物(5.92g、15.7mmol、90％)為無色結晶。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.24(3H，brs)，1.76-1.98(4H，m)，2.56-2.66(1H，m)，2.97-3.15(4H，m)，3.77(2H，s)，3.77(2H，s)，4.04(2H，t，J＝5Hz)，4.36-4.58(4H，m)，5.57-5.78(1H，m)，6.77-6.95(2H，m)，7.12-7.43(3H，m)，7.90-8.03(2H，m).
參考例9甲硼烷-[(Z)-3-[2-[9-(2-氨基乙基)咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環]絡合物甲硼烷-[(Z)-3-[2-[9-(2-羥基乙基)咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環]絡合物(3.60g、9.57mmol)、四氫呋喃(THF、19ml)、鄰苯二甲醯亞胺(1.83g、19.8mmol)，三苯基膦(3.26g、19.8mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(1.92ml、19.8mmol)的混合物於室溫下攪拌14小時。反應混合物減壓濃縮。所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝100∶1)精製。精製後化合物與乙醇(80ml)的混合物中於室溫時加入肼-水合物(2ml)，加熱回流8小時。濾去析出物，濾液減壓濃縮。所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇∶17％氨水＝100∶3∶0.3)精製，所得標題化合物(1.52g、4.05mmol、42.3％)為無色晶體。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.48(3H，brs)，1.79-2.01(4H，m)，2.55-2.69(1H，m)，2.88-3.19(6H，m)，3.81(2H，s)，4.35(2H，t，J＝6Hz)，4.57(2H，d，J＝6Hz)，6.61-6.76(1H，m)，6.80-6.94(2H，m)，7.29-7.80(3H，m)，7.92-8.04(2H，m).
參考例10甲硼烷-[(Z)-3-[2-[9-(2-甲氧基乙基)咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環]絡合物在氬氣中，於0℃時向甲硼烷-[(Z)-3-[2-[9-(2-羥基乙基)咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環]絡合物(1.20g，3.19mmol)，DMF(16ml)的混合物加入氫化鈉(60wt％、0.19g、4.79mmol)，攪拌30分鐘後加入碘甲烷(0.30ml、4.79mmol)，再攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮，所得殘渣中依次加入乙酸乙酯、飽和氯化鈉溶液(各30ml)，反應生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，所得標題化合物(1.24g、3.18mmol、100％)為無色結晶。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.91(3H，brs)，1.78-2.00(4H，m)，2.52-2.63(1H，m)，2.99-3.15(4H，m)，3.30(3H，s)，3.70(4H，m)，4.19(2H，t，J＝5Hz)，4.56(2H，d，J＝6Hz)，5.60-5.79(1H，m)，5.60-5.79(1H，m)，5.76-5.95(2H，m)，7.15-7.41(3H，m)，7.89-8.05(2H，m).
參考例1110-乙基-3-甲醯吩噻嗪室溫時，向10-乙基吩噻嗪(7.62g、33.5mmol)、1，2-二氯苯(34ml)的混合物加入N-甲基甲醯替苯胺(5.35ml、43.6mmol)，氯氧化磷(4.06ml、43.6mmol)，於100℃攪拌24小時。於室溫下向反應混合物中加入乙酸鈉水溶液(45wt.％、85g)後減壓濃縮，所得殘渣中依次加入乙酸乙酯，水(各300ml)，反應生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精製，得到的標題化合物(5.91g、23.1mmol、69％)為黃色晶體。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.44(3H，t，J＝7Hz)，3.96(2H，q，J＝7Hz)，6.84-7.25(5H，m)，7.56-7.68(2H，m)，9.78(1H，s).
以下，與參考例11同樣操作，可得參考例12與13的化合物。
參考例1210-丁基-3-甲醯吩噻嗪原料化合物10-丁基吩噻嗪核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.26-1.89(4H，m)，3，89(2H，t，J＝7Hz)，6.84-7.60(7H，m)，9.78(1H，s).
參考例133-甲醯-10-(1-甲基乙基)吩噻嗪原料化合物10-(1-甲基乙基)吩噻嗪核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ168(6H，d，J＝7Hz)，4.22-4.54(1H，m)，6.57-7.66(7H，m)，9.79(1H，s).
參考例143-羥基甲基-10-甲基吩噻嗪3-甲醯-10-甲基吩噻嗪(24.6g、102mmol)，四氫呋喃(THF，100ml)、乙醇(100ml)的混合物中，在冰冷卻下加入硼氫化鈉(4.16g、110mmol)，攪拌10分鐘後，室溫下再攪拌20分鐘。溶劑減壓蒸去，所得殘渣中依次加入水，2N鹽酸，反應生物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液，飽和氯化鈉溶液依次洗滌後用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣用乙酸乙酯-己烷重結晶，所得標題化合物(18.9g、77.7mmol、76％)為黃色結晶。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.37(3H，s)，4.57(2H，d，J＝6Hz)，6.73-7.52(7H，m).
以下，與參考例14同樣操作可得參考例15-18的化合物。
參考例1510-乙基-3-羥基甲基吩噻嗪原料化合物10-乙基-3-甲醯吩噻嗪核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.37(3H，m)，4，57(2H，d，J＝6Hz)，6.73-7.52(7H，m).
參考例1610-丁基-3-羥基甲基吩噻嗪原料化合物10-丁基-3-甲醯吩噻嗪核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.97(3H，t，J-7Hz)，1.20-1.87(4H，m)，3.84(2H，t，J＝7Hz)，4.56(2H，s)，6.57-7.34(7H，m).
參考例173-羥基甲基-10-(1-甲基乙基)吩噻嗪原料化合物3-甲醯-10-(1-甲基乙基)吩噻嗪核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.61(6H，d，J＝7Hz)，4.12-4.43(1H，m)，4.56(2H，s)，6.57-7.25(7H，m).
參考例183-羥基甲基-10-甲基吩噻嗪原料化合物3-甲醯-10-甲基吩噻嗪核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.04(3H，s)，4.52(2H，s)，6.43-6.95(7H，m).
參考例193-羥基甲基-10-甲基吩噻嗪-5-氧化物3-羥基甲基-10-甲基吩噻嗪(1.94g、8.0mmol)。二氯甲烷(30ml)的混合物中，在冰冷卻條件下加入m-氯過苯甲酸(1.66g、9.6mmol)，攪拌1.5小時，然後於室溫攪拌1.5小時。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉溶液，反應生成物用氯仿萃取，萃取液用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液甲醇∶氯仿＝3∶97、然後10∶90)精製。所得標題化合物(1.95g、7.52mmol，94％)為無色結晶。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ2.33(1H，t)，3.76(3H，s)，4.79(2H，d)，7.25(1H，m)，7.35-7.90(2H，m)，7.60-7.65(2H，m)，7.89(1H，d)，7.92(1H，m).
參考例203-羥基甲基-10-甲基吩噻嗪-5，5-二氧化物向3-羥基甲基-10-甲基吩噻嗪(1.22g、5.0mmol)，二氯甲烷(15ml)的混合物，在冰冷卻下加入m-氯過苯甲酸(2.59g、15mmol)，在0℃攪拌30分鐘，於室溫再攪拌18小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉溶液，飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶己烷∶＝1∶3，然後1∶0)精製，所得標題化合物(1.23g、4.47mmol、89％)為黃色結晶。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.70(3H，s)，4.75(2H，s)，7.25-7.30(3H，m)，7.60-7.65(2H，m)，8.05-8.10(2H，m).
參考例213-氯甲基-10-甲基吩噻嗪向3-羥基-10-甲基吩噻嗪(10.9g，45mmol)、三乙胺(8.2ml、59mmol)、以及二氯甲烷(80ml)的混合物，在冰冷卻下，滴加甲磺醯氯(3.9ml、50mmol)，於室溫下攪拌1小時。反應混合物中加入水，反應生成物用氯仿萃取。萃取液依次用飽和碳酸氫鈉溶液，飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，所得標題化合物(8.09g、30.9mmol、69％)為黃色結晶。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)
δ3.36(3H，s)，4.47(2H，s)，6.71(1H，d)，6.77(1H，d)，6.93(1H，m)，7.10-7.20(4H，m).
參考例223-氯甲基-10-甲基吩噻嗪-5-氧化物原料化合物3-羥基甲基-10-甲基吩噻嗪-5-氧化物，甲磺醯氯核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.77(3H，s)，4.65-4.70(2H，m)，7.28(1H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.60-7.65(2H，m)，7.90-7.95(2H，m).
參考例233-氯甲基-10-甲基吩噻嗪-5，5-二氧化物在3-羥基甲基-10-甲基吩噻嗪-5，5-二氧化物(1.23g、4.47mmol)與氯仿(15ml)的混合物中加入氯化亞硫醯(5ml)，攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮，殘渣中加入水後，反應生成物用氯仿萃取。萃取液依次用水，飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，所得標題化合物(1.32g、100％)為無色結晶。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.71(3H，s)，4.64(2H，s)，7.25-7.30(3H，m)，7.60-7.65(2H，m)，8.05-8.10(2H，m).
參考例243-(2，2-二溴乙烯基)-10-甲基吩噻嗪在氬氣中向三苯基膦(6.56g、25mmol)與二氯甲烷(75ml)的混合物，依次加入四溴化碳(8.29g、25mmol)，鋅粉(1.63g、25mmol)，於室溫下攪拌23小時後，再加入3-甲醯-10-甲基吩噻嗪(3.02g、12.5mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液，攪拌7小時。反應混合物用己烷稀釋，濾去不溶物。從不溶物中用己烷(約60℃)萃取反應生成物，反覆3次，收集的有機層減壓濃縮。所得的殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶二氯甲烷∶己烷＝10∶10∶80)精製，所得標題化合物(3.15g、7.93mmol、63％)為黃色結晶。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.36(3H，s)，6.75(1H，d)，6.79(1H，d)，6.93(1H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.30-7.35(3H，m).
參考例252-溴甲基-9H-呫噸-9-酮在2-甲基-9H-呫噸-9-酮(79.9g、380mmol)，四氯化碳(800ml)的混合物中，於加熱回流下，加入過氧化苯甲醯(4.6g、19mmol)以及N-溴琥珀醯亞胺(67.6g、380mmol)，攪拌4小時。冷卻至室溫後，在反應混合物中加入水，反應生成物用氯仿萃取。萃取液依次用飽和碳酸氫鈉溶液，水，飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣用乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物(78.3g，271mmol，71％)為黃色結晶。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ4.61(2H，s)，7.39(1H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.65-7.75(2H，m)，8.30-8.35(2H，m).
參考例26甲硼烷-[3-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環]絡合物氬氣中，甲硼烷-(3-奎寧環醇)絡合物(3.38g、24mmol)與N，N-二甲基甲醯胺(DMF、35ml)的混合物中，加入氫化鈉(60wt％、1.16g、29mmol)，攪拌1小時。反應混合物中在冰冷卻下，加入3-氯甲基-10-甲基吩噻嗪(7.98g、30.5mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(30ml)溶液，攪拌30分鐘後，於室溫下再攪拌30分鐘。反應混合物中加入水，反應生成物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶二氯甲烷∶己烷＝10∶10∶80，然後15∶15∶70)精製，標題化合物為(5.09g，13.9mmol，58％)為黃色泡沫狀物質。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.55-1.65(2H，m)，1.83(1H，m)，2.07(1H，m)，2.02(1H，m)，2.85-3.00(4H，m)，3.05(1H，m)，3.18(1H，m)，3.37(3H，s)，3.67(1H，m)，4.37(1H，d)，4，41(1H，d)，6.78(1H，d)，6.81(1H，d)，6.93(1H，m)，7.05-7.20(4H，m).
與參考例26同樣操作可以得到參考例27的化合物參考例27甲硼烷-[10-甲基-3-(3-奎寧環基氧甲基)吩噻嗪-5-氧化物]絡合物原料化合物3-氯甲基-10-甲基吩噻嗪-5-氧化物甲硼烷-(3-奎寧環醇)絡合物核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.60-1.65(2H，m)，1.86(1H，m)，2.09(1H，m)，2.27(1H，m)，2.85-3.00(4H，m)，3.07(1H，m)，3.23(1H，m)，3.74(1H，m)，3.77(3H，m)，4.50-4.60(2H，m)，7.25(1H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.56(1H，m)，7.63(1H，m)，7.86(1H，m)，7.92(1H，m).
參考例28甲硼烷-[3-(10-乙基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環]絡合物在氬氣中於0℃時向10-乙基-3-羥基甲基吩噻嗪(1.14g、4.43mmol)，N，N-二甲基甲醯胺(DMF、0.1ml)，二氯甲烷(12ml)的混合物中加入氯化亞硫醯(0.65ml、8.86mmol)。攪拌1小時後，室溫下再攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮，所得殘渣中依次加入氯仿，飽和碳酸氫鈉溶液(各20ml)，反應生物用乙酸乙酯萃取，萃取液經飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。得到3-氯甲基-10-乙基吩噻嗪，為褐色油狀物(1.17g、4.24mmol、96％)。
在氬氣中，於0℃時，向甲硼烷-(3-奎寧環醇)絡合物(558mg、4.43mmol)，N，N-二甲基甲醯胺(DMF，8ml)的混合物中，加入氫化鈉(60wt.％、195ml、4.43mmol)，攪拌30分鐘後，加入3-氯甲基-10-乙基吩噻嗪(1.17g、4.24mmol)，N，N-二甲基甲醯胺(DMF，4ml)的混合物，攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮。所得殘渣中依次加入乙酸乙酯，飽和氯化鈉溶液(各30ml)，反應生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精製，標題化合物(1.28g、3.37mmol、79％)為黃色油狀物。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.98(3H，brs)，1.18-2.30(8H，m)，2.81-3.18(6H，m)，3.60-3.74(1H，m)，3.92(2H，q，J＝7Hz)，4.37(2H，s)，6.76-7.25(7H，M).
以下與參考例28同樣操作可得參考例29-31的化合物。
參考例29甲硼烷-[3-(10-丁基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環]絡合物原料化合物3-羥基甲基-10-丁基吩噻嗪，甲硼烷-(3-奎寧環醇)絡合物核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.75-1.04(6H，m)，1.19-1.91(8H，m)，2.15-2.30(1H，M)，2.71-3.17(6H，m)，3.86(2H，t，J＝8Hz)，3.91-4.16(1H，m)，4.39(2H，s)，6.79-7.36(7H，m).
參考例30甲硼烷-[3-[10-(1-甲基乙基)吩噻嗪-3-基甲氧基]奎寧環]絡合物原料化合物3-羥基甲基-10-(1-甲基乙基)吩噻嗪，甲硼烷-(3-奎寧環醇)絡合物核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.90(3H，brs)，1.12-1.35(4H，m)，2.15-2.30(1H，m)，2.71-3.17(6H，m)，3.86(2H，t，J＝8Hz)，3.91-4.16(1H，m)，4.39(2H，s)，6.79-7.36(7H，m).
參考例31甲硼烷-[3-(3-氯-10-甲基吩噁嗪-7-基甲氧基)奎寧環]絡合物原料化合物3-羥基甲基-10-甲基吩噁嗪，甲硼烷-(3-奎寧環醇)絡合物核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.85(3H，brs)，1.48-1.98(3H，m)，2.01-2.27(2H，m)，2.79-3.20(9H，m)，3.60-3.80(1H，m)，4.32(2H，s)，6.34-6.83(6H，m).
參考例32甲硼烷-[(9H-呫噸-9-酮-3-基甲氧基)奎寧環]絡合物3-甲基-9H-呫噸-9-酮(1.62g、7.71mmol)，N-溴琥珀醯亞胺(1.37g、7.71mmol)、過氧化苯甲醯(93mg、0.39mmol)、四氫化碳(15ml)的混合物加熱回流15小時。濾去不溶物，濾液減壓濃縮，得到3-溴甲基-9H-呫噸-9-酮(2.19g、7.57mmol、98％)，為無色結晶。
在氬氣中於0℃時，在甲硼烷-[3-羥基奎寧環]絡合物(1.20g、7.71mmol)，N，N-二甲基甲醯胺(DMF，15ml)的混合物中加入氫化鈉(60wt％，339mg、7.71 mmol)。攪拌30分鐘後，加入3-溴甲基-9H-呫噸-9-酮(2.19g、7.57mmol)與N，N-二甲基甲醯胺(DMF，8ml)的混合物，再攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮，所得殘渣中依次加入乙酸乙酯，飽和氯化鈉溶液(各50ml)，反應生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液由無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)精製，所得標題化合物(260mg，0.74mmol，9.7％)為無色結晶。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.92(3H，brs)，1.18-1.35(1H，m)，1.51-1.96(2H，m)，1.98-2.38(2H，m)，2.85-3.29(6H，m)，3.73-3.90(1H，m)，4.64(2H，s)，7.21-7.85(4H，m)，8.23-8.36(2H，M).
與參考例32同樣操作可得到參考例33的化合物參考例33甲硼烷-[(9H-呫噸-9-酮-1-基甲氧基)奎寧環]絡合物原料化合物1-甲基-9H-呫噸-9-酮，甲硼烷-(3-奎寧環醇)絡合物核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.88(3H，brs)，1.16-1.35(2H，m)，1.60-1.90(2H，m)，2.38-2.55(1 H，m)，2.89-3.35(6H，m)，3.85-4.04(1H，m)，5.24(1H，d，J＝12Hz)，5.38(1H，d，J＝12Hz)，7.35-7.56(3H，m)，7.60-7.83(3H，M)，8.23(1H，dd，J＝2Hz，8Hz).
參考例34甲硼烷-[(Z)-3-[2-(9H-呫噸-9-酮-2-基甲氧基)亞乙基]奎寧環]絡合物在氬氣於0℃時，在甲硼烷-[(Z)-3-(2-羥基亞乙基)奎寧環]絡合物(1.50g，8.98mmol)，N，N-二甲基甲醯胺(DMF，17ml)的混合物中加入氫化鈉(60wt％、359mg、8.98mmol)，攪拌30分鐘後，加入2-溴甲基-9H-呫噸-9-酮(1.39g，8.98mmol)，攪拌2小時。反應混合物減壓濃縮，殘渣中依次加入乙酸乙酯，飽和氯化鈉溶液(各50ml)，反應生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精製，所得標題化合物(970mg，2.58mmol，29％)為無色結晶。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.90(3H，brs)，1.76-1.97(4H，m)，2.48-2.62(1H，m)，2.97-3.15(4H，m)，3.65(2H，s)，3.97(2H，d，J＝7Hz)，4.62(2H，s)，5.42-5.62(1H，m)，7.37-7.82(5H，m)，8.27-8.40(2H，m).
與參考例34同樣操作可得到參考例35的化合物參考例35甲硼烷-[(Z)-3-[2-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)亞乙基]奎寧環]絡合物原料化合物3-氯甲基-10-甲基吩噻嗪，甲硼烷-[(Z)-3-(2-羥基亞乙基)奎寧環]絡合物核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.08(3Hbrs)，1.82-2.10(4H，m)，2.51-2.64(1H，m)，3.05-3.29(4H，m)，3.47(3H，s)，3.76(2H，s)，4.01(2H，d，J＝6Hz)，4.53(2H，s)，5.47-5.72(1H，m)，6.86-7.33(7H，m).
參考例36甲硼烷-[(Z)-3-(1-氟代-2-羥基亞乙基)奎寧環]絡合物向甲硼烷-[(Z)-氟代-(3-奎寧環亞基)乙酸乙酯]絡合物(66.1g、291mmol、E/Z混合物)與甲苯(200ml)的混合物在冰冷卻下，滴加氫化二異丁基鋁(1.01M甲苯溶液，634ml、640mmol)，耗時1.5小時，攪拌0.5小時。反應混合物中依次加入甲醇(6ml)，乙酸乙酯(500ml)，水(500ml)，室溫攪拌後，濾去不溶物，反應生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉溶液洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶二氯甲烷∶己烷＝20∶10∶70，然後30∶10∶60)精製，得到標題化合物(10.0g，54mmol，19％)以及甲硼烷-[(E)-3-(1-氟代-2-羥基亞乙基)奎寧環]絡合物(25.4g、47％)，都為無色結晶，可分離得到。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.30-1.80(3H，br)，1.80-1.95(5H，m)，1.99(1H，m)，3.00-3.15(4H，m)，3.67(2H，s)，4.13(2H，m).
與參考例4同樣操作可得參考例37的化合物參考例37甲硼烷-[(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-氟代亞乙基]奎寧環]絡合物原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-(1-氟代-2-羥基亞乙基)奎寧環]絡合物，2-羥基咔唑核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.65-1.96(4H，m)，2.72-3.12(5H，m)，3.75(2H，d，J＝21Hz)，6.78-6.97(2H，m)，7.09-7.41(3H，m)，7.70-8.03(2H，m).
與參考例25同樣操作，可得參考例38的化合物參考例384-溴甲基-9H-呫噸-9-酮原料化合物4-甲基-9H-呫噸-9-酮核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ4.84(2H，s)，7.35-7.45(2H，m)，7.61(1H，d，J＝9Hz)，7.76-7.80(2H，m)，8.33-8.37(2H，m).
參考例402-羥基-9H-呫噸-9-酮在2-甲氧基-9H-呫噸-9-酮(5.66g、25.0mmol)與二氯甲烷(50ml)的混合物中，加入三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，50ml，50mmol)，攪拌3小時。反應混合物注入冰水中，所得反應生成物用氯仿萃取。萃取液依次用水，飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，所得標題化合物(5.00g，23.6mmol，94％)為黃色結晶。
核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ7.30-7.40(3H，m)，7.48(1H，d)，7.70-7.75(2H，m)，8.30(1H，m)，9.20(1H，s).
實施例11)(E)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-氟代亞乙基]奎寧環甲硼烷-[(E)-3-(2-氯-1-氟代亞乙基)奎寧環]絡合物(106.5g、304mmol)在丙酮(2.3L)中加熱回流，溶解後，在冰水浴中邊冷卻邊加入氯化氫乙醇溶液(約5M，300ml，內溫18-23℃；所用時間為5分鐘)。反應混合物於室溫下攪拌1小時後用乙醚(2.0L)稀釋，濾取析出的結晶，乾燥。所得結晶加入碳酸鉀(200g)，水(800ml)，氯仿(1.2L)的混合物中於50℃攪拌1小時，濾出結晶(72.1g)。把這些結晶與濾液經氯仿萃取所得結晶(22.2g)合併共計94.1g，用二噁烷重結晶，可得標題化合物(84.5g、251mmol、83％)。
核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.60-1.70(4H，m)，2.81(2H，m)，2.90(2H，m)，3.02(1H，m)，3.52(2H，d)，4.60(2H，d)，6.90(1H，dd)，6.97(1H，d)，7.21(1H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.95(1H，d)，7.98(1H，d)，8.09(1H，brs).
2)(E)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-氟代亞乙基]奎寧環·1鹽酸鹽(E)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-氟代亞乙基]奎寧環(95.5g、284mmol)在乙醇(7.0L)中加熱回流溶解後，於水浴中邊冷卻邊加入氯化氫乙醇溶液(約5M，90ml，所用時間為3分鐘)。在冰水浴中再冷卻0.5小時後，濾取結晶，乾燥，可得標題化合物(85.2g，228mmol，80％)。
熔點241-243℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.80-1.86(2H，m)，1.95-2.02(2H，m)，3.14-3.33(4H，m)，4.10(2H，s)，4.76(2H，d，J＝20Hz)，6.82-6.84(1H，m)，7.03-7.04(1H，m)，7.10-7.13(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.44-7.47(1H，m)，7.79-8.01(2H，m)，10.85(1H，brs)，11.25(1H，brs).
與實施例1同樣操作可得實施例2-5的化合物實施例2(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)亞乙基]奎寧環·1鹽酸鹽原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-[2-咔唑-2-基氧)亞乙基]奎寧環]絡合物熔點251-253℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.80-1.88(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.70-2.74(1H，m)，3.22-3.32(4H，m)，4.14(2H，s)，4.60(2H，d，J＝7Hz)，5.74-5.76(1H，m)，6.76-6.80(1H，m)，6.98-7.00(1H，m)，7.10-7.14(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，7.94-8.00(2H，m)，10.54(1H，brs)，11.17(1H，brs).
實施例3(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-甲基亞乙基]奎寧環·1鹽酸鹽原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-甲基亞乙基]奎寧環]絡合物熔點259-262℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.74-1.82(5H，m)，1.92-2.00(2H，m)，3.03-3.04(1H，m)，3.21-3.29(4H，m)，4.08(2H，s)，4.51(2H，s)，6.78-6.81(1H，m)，6.99(1H，s)，7.09-7.12(1H，m)，7.27-7.30(1H，m)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.96-8.00(2H，m)，10.73(1H，brs).
實施例4(Z)-[2-[2-(3-奎寧環亞基)乙氧基]咔唑-9-基]乙酸乙酯·1鹽酸鹽原料化合物甲硼烷-[(Z)-[2-[2-(3-奎寧環亞基)乙氧基]咔唑-9-基]乙酸乙酯]絡合物熔點138-141℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.78-1.88(2H，m)，1.82-2.00(2H，m)，2.68-2.70(1H，m)，3.20-3.31(4H，m)，4.11(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，4.62(2H，d，J＝7Hz)，5.29(2H，s)，5.72-5.76(1H，m)，6.84-6.86(1H，m)，7.14-7.20(2H，m)，7.33-7.36(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，8.01-8.04(2H，m)，10.61(1H，brs).
實施例5(Z)-3-[2-[9-(2-氨基乙基)咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環·2鹽酸鹽原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-[2-[9-(2-氨基乙基)咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環]絡合物熔點244-250℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.80-1.88(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.68-2.71(1H，m)，3.16-3.22(2H，m)，3.26-3.33(4H，m)，4.12(2H，s)，4.69-4.73(4H，m)，5.76-5.78(1H，m)，6.85(1H，d，J＝7Hz)，7.18-7.21(1H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.48(1H，s)，7.64(1H，s)，8.01-8.06(2H，m)，8.49(3H，brs)，10.82(1H，brs).
實施例6(Z)-3-[2-(9-甲基咔唑-2-基氧)亞乙基]奎寧環·1鹽酸鹽在氬氣中於0℃時，向甲硼烷-[(Z)-3-[2-(9-甲基咔唑-2-基氧)亞乙基]奎寧環]絡合物(1.06g，3.19mmol)，N，N-二甲基甲醯胺(DMF，9ml)的混合物中加入氫化鈉(60wt％、0.15g、3.83mmol)，攪拌30分鐘後，加入碘甲烷(0.24ml、3.83mmol)，攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮，所得殘渣中依次加入乙酸乙酯，飽和氯化鈉溶液(各20ml)，所得反應生成物用乙酸乙酯萃取，萃取液用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得無色結晶(1.22g)。於室溫在此結晶與丙酮(25ml)的混合物中加入氯化氫乙醇溶液(約5M，5ml)，攪拌30分鐘後，用乙醚(25ml)稀釋。濾取折出物，減壓乾燥。所得標題化合物(1.10g、2.98mmol、93％)為無色結晶。
熔點241-244℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.82-1.88(2H，m)，1.94-2.00(2H，m)，2.71-2.72(1H，m)，3.21-3.27(4H，m)，3.84(3H，s)，4.12(2H，s)，4.66(2H，d，J＝6Hz)，5.77-5.79(1H，m)，6.82-6.84(1H，m)，7.15-7.17(1H，m)，7.36-7.39(1H，m)，7.52-7.53(1H，m)，8.01-8.04(2H，m)，10.87(1H，brs).
以下，與實施例6同樣操作可得實施例7-10的化合物實施例7(Z)-3-[2-(9-丁基咔唑-2-基氧)亞乙基]奎寧環·1鹽酸鹽原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-(2-(咔唑-2-基氧)亞乙基]奎寧環]絡合物，碘丁烷熔點202-204℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ0.89(3H，t，J＝7Hz)，1.27-1.35(2H，m)，1.71-1.77(2H，m)，1.80-1.84(2H，m)，1.94-2.00(2H，m)，2.70-2.72(1H，m)，3.21-3.34(4H，m)，4.13(2H，s)，4.35(2H，t，J＝7Hz)，5.76-5.78(1H，m)，6.81-6.83(1H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.34-7.37(1H，m)，7.52(1H，d，J＝9Hz)，8.00-8.03(2H，m)，10.81(1H，brs).
參考例8(Z)-3-[2-(9-苄基咔唑-2-基氧)亞乙基]奎寧環·1鹽酸鹽原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)亞乙基]奎寧環]絡合物，苄基溴熔點220-222℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.74-1.82(2H，m)，1.90-1.98(2H，M)，2.66-2.70(1H，m)，3.16-3.24(2H，m)，3.28-3.34(2H，m)，4.10(2H，s)，4.60(2H，d，J＝6Hz)，5.63(2H，s)，5.72-5.74(1H，m)，6.85(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.15-7.34(8H，m)，7.52(1H，d，J＝9Hz)，8.04-8.07(2H，m)，10.48(1H，brs).
實施例9(Z)-3-[2-[9-[2-(二甲基氨基)乙基]咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環·2鹽酸鹽原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)亞乙基]奎寧環]絡合物，2-二甲基氨基乙基氯化物鹽酸鹽，碘化鈉熔點213-216℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.80-190(2H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.71-2.73(1H，m)，2.71-2.73(1H，m)，2.85(6H，s)，3.26-3.33(4H，m)，3.40(2H，t，J＝7Hz)，4.15(2H，s)，4.85(2H，t，J＝7Hz)，5.78-5.81(1H，m)，6.87(1H，d，J＝8Hz)，7.18-7.22(1H，m)，7.38-7.42(1H，m)，7.51(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8Hz)，8.03-8.06(2H，m)，10.76(1H，brs)，11.67(1H，brs).
實施例10(Z)-[2-[2-(3-奎寧環亞基)乙氧基]咔唑-9-基]乙醯胺·1鹽酸鹽原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)亞乙基]奎寧環]絡合物，氯乙醯胺，碘化鈉熔點252-255℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.78-1.88(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.68-2.72(1H，m)，3.12-3.35(4H，m)，4.12(2H，s)，4.64(2H，d，J＝6Hz)，4.96(2H，s)，5.70-5.76(1H，m)，6.84(1H，d，J＝9Hz)，7.10(1H，s)，7.11-7.18(1H，s)，7.27(1H，s)，7.33-7.36(1H，m)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.73(1H，s)，8.02(2H，t，J＝8Hz)，10.73(1H，brs).
實施例11(Z)-3-[2-[9-(2-甲氧基乙基)咔唑-2-基氧)亞乙基]奎寧環於0℃時，在甲硼烷-[(Z)-3-[2-[9-(2-羥基乙基)咔唑-2-基氧]亞乙基奎寧環]]絡合物(540mg、1.38mmol)，丙酮(2.6ml)的混合物中加入氯化氫乙醇溶液(約5M、0.5ml)，攪拌30分鐘。反應混合物中加入三乙胺(1ml)後減壓濃縮。所得殘渣依次加入氯仿，2N氫氧化鈉水溶液(各10ml)。反應生成物用氯仿萃取，萃取液用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇∶17％氨水＝100∶3∶0.3)精製後，用乙醚重結晶，所得標題化合物(440mg，1.17mmol，85％)為無色結晶熔點90-91℃核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.64-1.67(4H，m)，2.35-2.36(1H，m)，2.62-2.68(2H，m)，2.75-2.81(2H，m)，3.56(2H，s)，4.01(2H，t，J＝5Hz)，4.39(2H，t，J＝5Hz)，4.49(2H，d，J＝6Hz)，5.47-5.49(1H，m)，6.83-6.85(1H，m)，6.96(1H，s)，7.18-7.21(1H，m)，7.36-7.43(2H，m)，7.34-7.99(2H，m).
實施例12與實施例11同樣操作可得實施例12的化合物(Z)-3-[2-[9-(2-羥基乙基)咔唑-2-基氧]亞乙基]奎寧環原料化合物甲硼烷-[Z)-3-[2-[9-(2-羥基乙基)咔唑-2-基氧]]亞乙基]奎寧環]絡合物熔點146-148℃核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.73-1.76(4H，m)，2.42-2.43(1H，m)，2.85-2.97(4H，m)，3.31(3H，s)，3.64(2H，s)，3.76(2H，t，J＝6Hz)，4.42(2H，t，J＝6Hz)，4.59(2H，d，J＝6Hz)，5.55-5.57(1H，m)，6.88(1H，dd，J＝9Hz)，6.94(1H，s)，7.18-7.21(1H，m)，7.36-7.39(2H，m)，7.93-7.98(2H，m).
實施例133-(9H-呫噸-9-酮-2-基甲氧基)奎寧環·1鹽酸鹽在氬氣中向甲硼烷-(3-奎寧環醇)絡合物(8.46g，60mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(100ml)溶液中，加入氫化鈉(60wt％、69mmol)，攪拌30分鐘後，用冰冷卻。反應混合物中加入2-溴甲基-9H-呫噸-9H-酮(19.1g、66mmol)，攪拌1小時，再加水。反應生成物用氯仿萃取。萃取液依次用水，飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾。殘渣中依次加入丙酮(150ml)，氯化氫乙醇溶液(約5M，60ml)攪拌20分鐘後減壓濃縮。殘渣中加碳酸鉀水溶液(約30wt％、280g)，反應生成物用氯仿萃取，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得黃色油狀物用矽膠柱色譜法(洗脫液29％氨水∶甲醇∶氯仿＝1∶10∶90)精製，所得3-(9H-呫噸-9-酮-2-基甲氧基)奎寧環為黃色油狀物。用乙酸乙酯(100ml)將其溶解後，加入4N氯化氫-乙酸乙酯(7.5ml)，濾取結晶，得到標題化合物(9.05g，24.3mmol、41％)，為無色結晶。
元素分析值(C21H21NO3)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值67.835.963.779.53實驗值67.695.993.779.74核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.70-1.75(2H，m)，1.91(1H，m)，2.05(1H，m)，2.40(1H，m)，3.05-3.25(5H，m)，3.55(1H，m)，4.00(1H，m)，4.66(1H，d)，4.70(1H，d)，7.49(1H，dd)，7.65-7.70(2H，m)，7.85-7.95(2H，m)，8.15-8.25(2H，m)，10.80(1H，brs).
與實施例13同樣操作可得實施例14-16的化合物。
實施例14(R)-3-(9H-呫噸-9-酮-2-基甲氧基)奎寧環·1鹽酸鹽原料化合物2-溴甲基-9H-呫噸-9-酮，甲硼烷-[(R)-3-奎寧環醇]絡合物質譜值(m/z)335(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.65-1.75(2H，m)，1.90(1H，m)，2.04(1H，m)，2.40(1H，m)，3.05-3.20(5H，m)，3.55(1H，m)，3.99(1H，m)，4.66(1H，d)，4.70(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.65-7.70(2H，m)，7.85-7.95(2H，m)，8.15-8.25(2H，m)，10.45(1H，brs).
實施例15(S)-3-(9H-呫噸-9-酮-2-基甲氧基)奎寧環·1鹽酸鹽原料化合物2-溴甲基-9H-呫噸-9-酮，甲硼烷-[(S)-3-奎寧環醇]絡合物質譜值(m/z)335(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.70-1.75(2H，m)，1.91(1H，m)，2.05(1H，m)， 3.05-3.20(5H，m)，3.55(1H，m)，3.99(1H，m)，4.66(1H，d)，4.70(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.65-7.70(2H，m)，7.85-7.95(2H，m)，8.15-8.25(2H，m)，10.66(1H，brs).
實施例1610-甲基-3-(3-奎寧環基氧甲基)吩噻嗪-5，5-二氧化物·1鹽酸鹽原料化合物3-氯甲基-10-甲基吩噻嗪-5，5-二氧化物，甲硼烷-(3-奎寧環醇)絡合物熔點274-276℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.65-1.70(2H，m)，1.90(1H，m)，2.01(1H，m)，2.37(1H，m)，3.05-3.20(5H，m)，3.51(1H，m)，3.74(3H，s)，3.95(1H，m)，4.61(1H，d)，4.65(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.60-7.65(2H，m)，7.75-7.80(2H，m)，7.95-8.00(2H，m)，10.34(1H，brs).
實施例173-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環·1鹽酸鹽於冰冷卻下在甲硼烷-[3-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環]絡合物(5.09g，13.9mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入氯化氫乙醇溶液(約5M，10ml)，攪拌5分鐘，用乙醚(40ml)稀釋。濾取析出物，減壓乾燥。所得標題化合物(4.48g，11.5mmol，83％)為淡綠色結晶。
熔點220-222℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.65-1.70(2H，m)1.87(1H，m)，1.98(1H，m)，2.31(1H，m)，2.95-3.15(5H，m)，3.31(3H，s)，3.47(1H，m)，3.86(1H，m)，4.39(1H，d)，4.44(1H，d)，6.90-7.00(3H，m)，7.15-7.25(4H，m).
與實施例17同樣操作可得到實施例18-22的化合物。
實施例18(R)-3-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環·1鹽酸鹽原料化合物甲硼烷-[(R)-3-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環]絡合物熔點220-221℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.65-1.70(2H，m)，1.87(1H，m)，1.98(1H，m)，2.31(1H，m)，3.00-3.20(5H，m)，3.31(3H，s)，3.47(1H，m)，3.87(1H，m)，4.39(1H，d)，4.44(1H，d)，6.90-7.00(3H，m)，7.15-7.25(4H，m).
實施例19(S)-3-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環·1鹽酸鹽原料化合物甲硼烷-[(S)-3-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環]絡合物熔點214-217℃核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.60-1.70(2H，m)，1.88(1H，m)，1.98(1H，m)，2.30(1H，m)，3.00-3.20(5H，m)，3.31(3H，s)，3，46(1H，m)，3.87(1H，m)，4.39(1H，d)，4.44(1H，d)，6.90-7.00(3H，m)，7.15-7.25(4H，m).
實施例203-(9H-呫噸-9-酮-3-基甲氧基)奎寧環·1鹽酸鹽原料化合物甲硼烷-[3-(9H-呫噸-9-酮-3-基甲氧基)奎寧環]絡合物熔點246-248℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.66-1.78(2H，m)，1.84-1.94(1H，m)，2.02-2.08(1H，m)，2.40-2.44(1H，m)，3.06-3.24(5H，m)，3.52-3.60(1H，m)，3.98-4.04(1H，m)，4.72(1H，d，J＝14Hz)，4.77(1H，d，J＝14Hz)，7.45-7.52(2H，m)，7.68-7.72(2H，m)，7.91-7.92(1H，m)，8.19-8.22(2H，m)，10.08(1H，brs).
實施例213-(9H-呫噸-9-酮-1-基甲氧基)奎寧環·1鹽酸鹽原料化合物甲硼烷-[3-(9H-呫噸-9-酮-1-基甲氧基)奎寧環]絡合物熔點245-247℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.70-1.81(2H，m)，1.91-1.98(1H，m)，2.04-2.13(1H，m)，2.45-2.47(1H，m)，3.18-3.28(5H，m)，3.59-3.65(1H，m)，4.06-4.13(1H，m)，5.24(2H，s)，7.46-7.50(1H，m)，7.61-7.70(3H，m)，7.85-7.90(2H，m).
實施例22(Z)-3-[2-(9H-呫噸-9-酮-2-基甲氧基)亞乙基]奎寧環·1鹽酸鹽原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-[2-(9H-呫噸-9-酮-2-基甲氧基)亞乙基]奎寧環]絡合物熔點199-202℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.76-1.86(2H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.64(1H，s)，3.20-3.29(4H，m)，3.98*2H，s)，4.02(2H，d，J＝6Hz)，4.63(2H，s)，5.59-5.62(1H，m)，7.48-7.52(1H，m)，7.68-7.70(2H，m)，7.84-7.91(2H，m)，8.16(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8Hz)，10.67(1H，brs).
實施例233-(10-乙基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環於0℃時，在甲硼烷-[3-(10-乙基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環]絡合物(1.28g、3.37mmol)與丙酮(5ml)的混合物中加入氯化氫乙醇溶液(約5M、1ml)，攪拌30分鐘。反應混合物中加入三乙胺2ml，減壓濃縮殘渣中依次加入氯仿，2N氫氧化鈉水溶液(各30ml)，反應生成物用氯仿萃取。萃取液用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液29％氨水∶甲醇∶氯仿＝0.3∶3∶97)精製，得標題化合物(900mg，2.46mmol，73％)為黃色油狀物。
質譜值(m/z)366(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.36-1.44(5H，m)，1.66-1.72(1H，m)，1.89-2.06(2H，m)，2.66-2.82(4H，m)，2.91-2.96(1H，m)，3.06-3.11(1H，m)，3.53-3.55(1H，m)，3.92(2H，q，J＝7Hz)，4.32(1H，d，J＝12Hz)，4.42(1H，d，J＝12Hz)，6.82-6.91(3H，m)，7.10-7.15(4H，m).
與實施例23同樣操作可得實施例24-28的化合物。
實施例243-(10-丁基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環原料化合物甲硼烷-[3-(10-丁基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環]絡合物質譜值(m/z)394(M+)(GC)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.37-1.49(4H，m)，1.67-1.81(3H，m)，1.90-1.98(1H，m)，2.06-2.07(1H，m)，2.70-2.83(4H，m)，2.92-2.95(1H，m)，3.08-3.12(1H，m)，3.54-3.56(1H，m)，3.84(2H，t，J＝7Hz)，4.33(1H，d，J＝12Hz)，4.42(1H，d，J＝12Hz)，6.81-6.91(3H，m)，7.10-7.15(4H，m).
實施例253-[10-(1-甲基乙基)吩噻嗪-3-基甲氧基]奎寧環原料化合物甲硼烷-[3-[10-(1-甲基乙基)吩噻嗪-3-基甲氧基]奎寧環]絡合物質譜值(m/z)380(M+)(GC)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.34-1.48(2H，m)，1.62(6H，d，J＝7Hz)，1.66-1.76(1H，m)，2.06-2.10(1H，m)，2.70-2.86(4H，m)，2.94-3.00(1H，m)，3.10-3.16(1H，m)，3.35-3.57(1H，m)，4.24-4.30(1H，m)，4.33(1H，d，J＝12Hz)，4.43(1H，d，J＝12Hz)，6.89-6.92(1H，m)，7.00-7.04(2H，m)，7.08-7.14(4H，m).
實施例2610-甲基-3-(3-奎寧環基氧甲基)吩噻嗪-5-氧化物原料化合物甲硼烷-[10-甲基-3-(3-奎寧環基氧甲基)吩噻嗪-5-氧化物]絡合物熔點164-166℃核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.35-1.45(2H，m)，1.70(1 H，m)，1.91(1 H，m)，2.09(1 H，m)，2.69(1 H，m)，2.70-2.80(2H，m)，2.93(1H，m)，3.11(1H，m)，3.77(3H，s)，4.51(1H，m)，4.61(1H，m)，7.25(1H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.60-7.65(2H，m)，7.90-7.95(2H，m).
實施例273-(3-氯-10-甲基吩噁嗪-7-基甲氧基)奎寧環原料化合物甲硼烷-[3-(3-氯-10-甲基吩噁嗪-7-基甲氧基)奎寧環]絡合物熔點89-90℃核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.44-1.50(2H，m)，1.70-1.75(1H，m)，1.92-1.98(1H，m)，2.06-2.1 0(1H，m)，2.72-2.86(4H，m)，2.94-3.06(4H，m)，3.10-3.15(1H，m)，3.56-3.58(1H，m)，4.28(1H，d，J＝12Hz)，4.37(1H，d，J＝12Hz)，6.40(1H，d，J＝8Hz)，6.48(1H，d，J＝8Hz)，6.69(2H，s)，6.79-6.82(2H，m).
實施例28(Z)-3-[2-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎寧環原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-[2-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)亞乙基]奎寧環]絡合物質譜值(m/z)379(M+)(FAB)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.70-1.74(4H，m)，2.35-2.36(1H，m)，2.80-2.94(4H，m)，3.37(3H，s)，3.47(2H，s)，3.90(2H，d，J＝6Hz)，4.40(2H，s)，5.34-5.37(1H，m)，6.77-6.81(2H，m)，6.90-6.93(1H，m)，7.13-7.17(4H，m).
實施例293-[(10-甲基吩噻嗪-3-基甲基)氨基]奎寧環·2富馬酸鹽於0℃時，在3-氨基奎寧環(405mg，3.21mmol)、3-甲醯-10-甲基吩噻嗪(704mg、2.92mmol)，乙酸(1.8ml)和二氯甲烷(29ml)的混合物中加入硼氫化三乙醯氧基鈉(1.24g、5.85mmol)，攪拌1小時。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)，反應生成物用氯仿萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得無色泡沫狀物質(1.23g)。在其與乙醇(25ml)的混合物中，加入富馬酸(817mg、5.85mmol)，濾取析出物。得標題化合物(1.41g、2.42mmol、83％)為黃色結晶。
熔點182-184℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.54-1.66(2H，m)，1.78-1.86(1H，m)，2.06-2.12(2H，m)，2.75(1H，d，J＝13Hz)，2.94-3.18(6H，m)，3.30(3H，s)，3.33-3.37(1H，m)，3.57-3.66(2H，m)，6.54(4H，m)，6.89-6.96(3H，m)，7.15-7.23(4H，m).
實施例303-羥基-3-[2-(10-甲基吩噻嗪-3-基)乙炔基]奎寧環在氬氣中，於-78℃時，在3-(2，2-二溴乙烯基)-10-甲基吩噻嗪(3.13g、7.94mmol)的四氫呋喃(THF，25ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.65M、10.1ml、16.7mmol)，攪拌1小時後，於室溫下再攪拌1小時。將反應混合物再次冷卻至-78℃，滴加3-奎寧環酮。(1.09g、8.70mmol)的四氫呋喃(THF，8ml)溶液後，在-78℃攪拌1小時。然後在冰浴中再攪拌30分鐘。反應混合物中加水(5ml)，減壓濃縮後，加碳酸鉀水溶液，反應生成物用約50℃的氯仿萃取。萃取液用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣用乙醇-氯仿重結晶，得標題化合物(1.75g、4.83mmol、61％)為黃色結晶。
熔點210-213℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.28(1H，m)，1.55(1H，m)，1.80-1.95(3H，m)，2.65-2.70(4H，m)，2.81(1H，d)，3.04(1H，d)，3.31(1H，s)，5.53(1H，s)，6.91(1H，d)，6.95-6.70(2H，m)，7.15-7.25(4H，m).
實施例313-羥基-3-奎寧環基甲基·10-甲基-2-吩噻嗪基酮在氬氣中於-78℃在二異丙胺(1.23ml、8.8mmol)的四氫呋喃(THF，8ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.71M、4.94ml、8.45mmol)，攪拌40分鐘。生成的二異丙基氨基鋰溶液中加入2-乙醯-10-甲基吩噻嗪(1.96g、7.68mmol)的四氫呋喃(THF，8ml)溶液，攪拌1小時後，再加入3-奎寧環酮(951mg、7.60mmol)的四氫呋喃(THF，8ml)溶液於-78℃，攪拌30分鐘，於冰冷卻下再攪拌15分鐘。反應混合物中加入水，反應生成物用氯仿萃取。萃取液經飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液29％氨水∶甲醇∶氯仿＝1∶10∶90)精製，所得標題化合物(1.55g、4.07mmol、53％)為黃色泡沫狀物質。
質譜值(m/z)380(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.34-(1H，m)，1.55-1.60(2H，m)，1.95(1H，m)，2.17(1 H，m)，2.70-2.85(4H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.19(1H，d)，3.36(1H，d)，3.42(3H，s)，4.13(1H，s)，6.82(1H，d)，6.95(1H，m)，7.10(1H，m)，7.15-7.25(2H，m)，7.34(1H，s)，7.48(1H，s).
實施例323-羥基-3-奎寧環基甲基·2-吩噻嗪基酮在氬氣中，於-78℃在二異丙胺(1.54ml，11mmol)的四氫呋喃(THF，10ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.71M、6.1ml、10.5mmol)，攪拌40分鐘。生成的二異丙基氨基鋰的溶液中加入2-乙醯吩噻嗪(1.21g、5.0mmol)的四氫呋喃(THF，8ml)溶液，攪拌30分鐘後，再加入3-奎寧環酮(6.26mg，5.0mmol)的四氫呋喃(THF，3ml)溶液，攪拌30分鐘。反應混合物中加入水，反應生成物用氯仿萃取。萃取液經飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘渣用矽膠柱色譜法(洗脫液29％氨水∶甲醇∶氯仿＝0.8∶8∶92，然後2∶20∶80)精製，所得標題化合物(127mg、0.35mmol、7％)為黃色泡沫狀物質。
熔點169-171℃核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.39(1H，m)，1.60-1.65(2H，m)，1.98(1H，m)，2.22(1H，m)，2.80-3.30(8H，m)，4.18(1H，brs)，6.13(1H，brs)，6.56(1H，d)，6.83(1H，dd)，6.92(1H，d)，6.95-7.00(2H，m)，7.10(1H，s)，7.32(1H，d).
與實施例1同樣操作可得到實施例33的化合物。
實施例33(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-氧代亞乙基]奎寧環·1鹽酸鹽原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-(1-氟代-2-羥基亞乙基)奎寧環]絡合物熔點246-249℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.76-1.82(2H，m)，1.96-2.02(2H，m)，3.10-3.11(1H，m)，3.22-3.33(4H，m)，4.07(2H，s)，4.89(2H，d，J＝22Hz)，6.82(1H，dd，J＝3.9Hz)，7.04(1H，d，J＝3Hz)，7.10-7.13(1H，m)，7.28-7.31(1H，m)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.98-8.01(2H，m)，10.76(1H，s)，11.22(1H，s).
與實施例13同樣操作可得到實施例34，35的化合物。
實施例343-(9H-呫噸-9-酮)-4-基甲氧基)奎寧環·1鹽酸鹽原料化合物4-溴甲基-9H-呫噸-9-酮，甲硼烷-(3-奎寧環醇)絡合物熔點226-229℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.71-1.79(2H，m)，1.92-1.98(1H，m)，2.08-2.12(1H，m)，3.08-3.21(6H，m)，3.56-3.62(1H，m)，4.88(1H，d，J＝12Hz)，7.72(1H，d，J＝9Hz)，7.90-7.97(2H，m)，81.7-8.23(2H，m)，10.47(1H，s).
實施例35(Z)-3-[2-(9H-呫噸-9-酮-2-基氧)亞乙基]奎寧環·1鹽酸鹽原料化合物2-羥基-9H-呫噸-9-酮。
甲硼烷-[(Z)-3-(2-羥基亞乙基)奎寧環]絡合物熔點257-260℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.83(2H，m)，1.99(2 H，m)，2.72(1H，m)，3.20-3.35(4H，m)，4.15(2H，s)，4.67(2H，d)，5.74(1H，m)，7.45-7.55(2H，m)，7.61(1H，d)，7.65-7.70(2H，m)，7.89(1H，m)，8.21(1H，dd)，10.77(1H，brs).
以下表3所示為實施例1-35所得化合物的化學結構式。
表3

表3(續)

表3(續)

表3(續)

表3(續)

權利要求
1.如下通式(I)所示的含有三環式稠合雜環的奎寧環衍生物，其鹽，其水合物或其溶劑合物，
式中符號具有以下意義R1氫原子，滷原子，或低級烷基，R2氫原子，羥基，或低級烷氧基，單鍵或雙鍵，但是，當
為雙鍵時，R2不存在，X、Y相同或不同的鍵、氧原子(-O-)、羰基(-CO-)、式-S(O)p-表示的基團，或式-NR3-表示的基團，P0、1或2，R3氫原子或可以帶取代基的低級烷基，A飽和或不飽和的低級亞烷基，式-(CH2)mZ(CH2)n-表示的基團，或式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的基團，Z氧原子(-O-)、式-S(O)q-表示的基團，羰基(-CO-)，或式-NR5-表示的基團，R4氫原子，滷原子，或低級烷基，R5氫原子，或低級烷基，m，n相同或不同地為0或1-5的整數，m+n1～5的整數，q0、1或2，但是，當X或Y之一以鍵表示時，A為式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的基團。
2.如權利要求1所述的化合物，其中A為不飽和的低級亞烷基，式-(CH2)mZ(CH2)n-表示的基團，或式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的基團，Z為氧原子(-O-)，羰基(-CO-)，或式-NR5-表示的基團。
3.如權利要求2所述的化合物，其中通式(I)中以
表示的三環基團為
4.如權利要求3所述的化合物，其中R3為氫原子或可帶有取代基羥基、低級烷氧基、氨基、一或二低級烷基氨基、羰基、低級烷氧基羰基、氨基甲醯基、一或二低級烷基氨基甲醯基、芳基的低級烷基。
5.如權利要求4所述的化合物，其中A為式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的基團。
6.如權利要求4所述的化合物，其中A為式-(CH2)mO(CH2)nCR4＝表示的基團。
7.(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)亞乙基]奎寧環，其鹽，其水合物，或其溶劑合物。
8.(Z)-2-[2-(咔唑-2-基氧)-1-甲基亞乙基]-1-甲基亞乙基]奎寧環，其鹽，其水合物，或其溶劑合物。
9.(E)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-氟代亞乙基]奎寧環，其鹽，其水合物，或其溶劑合物。
10.以權利要求1-9之中任何一項所述的化合物或其製藥學上允許的鹽為有效成分的醫藥組合物。
11.以如下通式(I)所示的含有三環式稠合雜環的奎寧環衍生物或其製藥學上允許的鹽為有效成分的角鯊烯合成酶抑制劑，
式中符號具有以下意義R1氫原子，滷原子，或低級烷基，R2氫原子，羥基，或低級烷氧基，單鍵或雙鍵，但是，當
為雙鍵時，R2不存在，X、Y相同或不同的鍵、氧原子(-O-)、羰基(-CO-)、式-S(O)p-表示的基團，或式-NR3-表示的基團，P0、1或2，R3氫原子或可以帶取代基的低級烷基，A飽和或不飽和的低級亞烷基，式-(CH2)mZ(CH2)n-表示的基團，或式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的基團，Z氧原子(-O-)、式-S(O)q-表示的基團，羰基(-CO-)，或式-NR5-表示的基團，R4氫原子，滷原子，或低級烷基，R5氫原子，或低級烷基，m，n相同或不同地為0或1-5的整數，m+n1～5的整數，q0、1或2，
12.如權利要求11所述的作為降膽固醇藥的角鯊烯合成酶抑制劑。
13.如權利要求11所述的作為高脂血症預防或治療藥的角鯊烯合成酶抑制劑。
14.如權利要求11所述的作為動脈硬化、動脈瘤、心肌梗塞或心絞痛等局部缺血性心臟疾病，及腦梗塞等腦動脈硬化症的預防或治療藥的角鯊烯合成酶抑制劑。
全文摘要
作為具有很強的角鯊烯合成酶抑制活性且無副作用的降膽固醇藥,可用如下通式(Ⅰ)表示的奎寧環衍生物,製藥學上允許的其鹽,其水合物,及其溶劑合物。式中符號具有以下意義:R
文檔編號C07D453/02GK1177353SQ9619227
公開日1998年3月25日 申請日期1996年3月1日 優先權日1995年3月2日
發明者伊坂雅彥, 石原司, 松田光陽, 角田裕俊, 盛谷浩史 申請人:山之內製藥株式會社