(－)－2－{[2－(4－羥苯基)乙基]－硫基}－3－[4－(2－{4－[(甲磺醯基)氧基]苯氧基...的製作方法

2023-06-26 03:35:26 3

專利名稱：(－)－2－{[2－(4－羥苯基)乙基]－硫基}－3－[4－(2－{4－[(甲磺醯基)氧基]苯氧基 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些新的(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]-丙酸的鹽(特別是其鉀和鈉鹽)，製備這樣的化合物的方法，它們在治療包括無論是否伴隨胰島素抵抗的脂質紊亂(異常脂血症)和其它代謝症候群表現的臨床疾病中的用途、它們的治療應用的方法以及包含它們的藥用組合物。
背景技術：
包括2型糖尿病的代謝症候群是指一組包括伴隨高胰島素血症的胰島素抵抗、可能的2型糖尿病、高動脈壓、中心性(內臟)肥胖、檢測的脂蛋白水平紊亂(通常特徵性表現為VLDL(極低密度脂蛋白)、低密度LDL微粒升高而HDL(高密度脂蛋白)濃度降低)的異常脂血症和降低的纖維蛋白溶解的臨床表現。
最近的流行病學調查證明患有胰島素抵抗的個體出現心血管疾病的發病率和死亡率的危險明顯增加，特別容易罹患心肌梗塞和中風。動脈粥樣硬化相關的疾病在2型糖尿病中的死亡原因高達80％。
臨床醫學上認識到需要提高代謝症候群患者的胰島素敏感性，從而糾正被認為導致動脈粥樣硬化加速進展的異常脂血症。但是，目前這一點仍未被普遍接受為有明確定義的藥物治療適應症的診斷。
同時待審的PCT申請號PCT/GB02/05743公開了為選擇性PPARα調節劑的式A的化合物
其中R1表示氯、氟或羥基，及其旋光異構體和外消旋體和藥學上可接受的鹽、前體藥物、溶劑化物及其結晶形式(見T.M.Willson等在JMed Chem 2000年，43卷，527頁中對PPARs(過氧化物酶體增殖子-活化的受體)的綜述)。這些化合物有效地治療與胰島素抵抗有關的疾病。在PCT/GB02/05743中沒有公開具體的式A化合物的藥學上可接受的鹽。而且，沒有提供資料涉及可製備式A化合物怎樣的結晶形式及其具體的鹽。在該申請書中R1表示羥基的化合物的(-)對映體被製備成游離酸。但是，該化合物呈具有糖漿樣稠度的濃稠油狀物，由於不能流動，從而不適合用於藥用製劑。因此需要具備適合用於藥用製劑的物理和化學特性的該化合物的固體衍生物。已嘗試了多種鹽，但其中大多數或不能形成固態或為具有低玻璃轉換溫度的非晶形。現在發現了具備適用於藥用製劑特性的鹽。
在藥物組合物的配製中，重要的是藥物物質的形式應方便操作和處理。這一點不僅從獲得有利於商業運作的製備方法方面來看，而且從後來的含有活性化合物的藥用製劑的製備方面來看都是重要的。
而且，在藥物組合物的製備中，重要的是給藥於患者後提供可靠的、可重複的及恆定的血漿藥物濃度分布。
活性成分的化學穩定性、固態穩定性和「有效保存期」也是很重要的因素。藥物物質及包含藥物物質的組合物應優選可有效地保存相當一段時間後，其活性組分的物理-化學特徵(例如其化學組分、密度、吸溼度和溶解度)無明顯改變。
而且，提供儘可能化學純形式的藥物也很重要。
技術人員將理解，通常如果可輕易地獲得穩定形式(例如穩定的結晶形式)的藥物，將帶來以下優點容易操作、容易製備成合適的藥用製劑及更可靠的溶解度分布。
發明詳述本發明涉及(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]-丙酸的鉀鹽或鈉鹽。
根據本發明更進一步的方面提供基本上是結晶形式的本發明化合物。
生產大於80％結晶的形式的本發明化合物是可能的，但「基本上結晶」也包括大於20％、優選大於30％且更優選大於40％(例如大於50、60、70、80或90％)結晶。
根據本發明更進一步的方面還提供部分結晶形式的本發明化合物。「部分結晶」包括5％或5％至20％之間的結晶。
技術人員可用X-射線粉末衍射(XRPD)確定結晶度(％)。也可用其它技術，例如固態NMR、FT-IR、Raman分光鏡檢法、差示掃描量熱法(DSC)和微量熱法。
本發明化合物，尤其是本發明的結晶化合物，與PCT/GB02/05743公開的化合物相比穩定性提高。
本文定義的術語「穩定性」包括化學穩定性和固態穩定性。
關於「化學穩定性」，我們包括可以在正常貯存條件下，將本發明化合物以單獨的形式，或以與藥學上可接受的載體、稀釋劑或輔助劑的混合物提供的製劑形式(例如口服劑型如片劑、膠囊等)貯存時，化學降解或分解的程度不明顯。
至於「固態穩定性」，我們包括可以在正常貯存條件下，將本發明化合物以單獨的固體形式，或以與藥學上可接受的載體、稀釋劑或輔助劑的混合物提供的固體製劑形式(例如口服劑型如片劑、膠囊等)時，固態轉化程度(例如結晶、重結晶、固態相轉換、水合、脫水、溶劑化、去溶劑化)不明顯。
「正常貯存條件」的實例包括-80至+50℃之間的溫度(優選0至40℃之間且更優選室溫例如15至30℃)，0.1至2巴的壓力(優選大氣壓)，5至95％的相對溼度(優選10至60％)，和/或暴露於460勒克斯的UV/可見光，持續延長的時間段(即大於或等於6個月)。在這樣的條件下，可發現本發明化合物適宜的化學降解/分解或固態轉化應小於15％，更優選小於10％且尤其小於5％。技術人員將理解上文提及的溫度、壓力和相對溼度的上限和下限表示正常貯存條件的極限，而這些極限的某些組合不會出現在正常貯存時(例如50℃的溫度和0.1巴的壓力)。
雖然可以用或不用溶劑系統獲得本發明化合物的結晶鹽(例如在超臨界條件下結晶可來自熔化物，或通過升華作用獲得)，但是，我們優選在適當的溶劑系統中發生結晶作用。
根據本發明更進一步的方面，提供製備本發明的結晶化合物的方法，其包括從適當的溶劑系統中使本發明化合物結晶。合適的溶劑包括乙醇和甲苯及其混合物。
根據將被結晶的鹽、溶液中該鹽的濃度和使用的溶劑系統確定結晶溫度和結晶時間。
也可用標準技術開始和/或進行結晶，例如用或不用適當的本發明結晶化合物的晶體種晶。
用X-射線粉末衍射(XRPD)方法(例如下文描述的)很容易對本發明化合物的不同結晶形式進行特徵鑑定。
為保證製備特定的結晶形式而不出現其它結晶形式，優選通過用基本上完全沒有其它結晶形式的晶核/或晶種的需要的結晶形式的晶核和/或晶種引晶(seeding)。可通過例如從部分適當的鹽溶液中緩慢蒸發溶劑的方法製備適當的化合物的晶種。
可通過那些本領域技術人員熟知的方法(例如傾析、過濾或離心)分離本發明化合物。
可用標準技術乾燥化合物。
可用那些本領域技術人員熟知的方法進行本發明化合物的進一步純化。例如可從適當的溶劑系統中通過重結晶除去雜質。重結晶的合適溫度和時間取決於溶液中鹽的濃度及使用的溶劑系統。
如上文提及，當本發明化合物如本文所述被結晶或重結晶後，得到的鹽可以為化學和/或固態穩定性增加的形式。
與現有技術已知的化合物相比，本發明化合物的優點是可更有效、毒性更小、更長效、活性範圍更廣、效價更高、副作用更少、更容易被吸收，和/或具有更好的藥代動力學分布(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)和/或其它有用的藥理學、物理或化學特性。本發明化合物的另外的優點是比現有技術已知的化合物給藥次數更少。
本發明化合物還有的優點是它們提供更易於操作的形式。而且，本發明化合物的優點是它們可被生產成化學和/或固態穩定性增加的形式(包括例如由於更低的吸溼度)。因此，經過延長時間段的貯存後這樣的本發明化合物仍然穩定。
本發明化合物還有優點是它們的結晶的產率高、純度高、快捷、方便並且成本低。
本發明化合物具有藥物活性，尤其化合物是PPARα的選擇性激動劑，即它們對PPARα的EC50比它們各自對PPARγ的EC50低至少10倍，其中EC50在本文稍後描述的測定中測量和計算。化合物是有效和選擇性的。
具體的本發明化合物是(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]-苯氧基}乙基)苯基]丙酸鉀鹽和
(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]-苯氧基}乙基)苯基]丙酸鈉鹽。
這些鹽的優點是它們是晶狀的，流動特性好。這些鹽適用於藥用製劑。
本領域技術人員將理解出現在本說明書中的(-)表示當用實驗部分描述的條件和濃度測量時，所述酸有反向旋光性。應當理解本發明的鹽可有(+)旋光性，前提是該鹽的絕對構型與(-)母體酸的構型相同。
還應當理解的是本發明化合物可以以溶劑化(例如水合或與乙醇的溶劑化)和非溶劑化形式存在。應理解的是本發明包括所有這樣的溶劑化和非溶劑化形式。
在本發明的另一方面提供以下實施方案。
(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鉀鹽，其特徵在於，在X-射線粉末衍射圖案中於9.3、5.8、4.65和4.53處具有d-值的峰為特徵。
(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鉀鹽，其XRPD圖案基本如圖A中所公開。
(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鈉鹽，其特徵在於，在X-射線粉末衍射圖案中於12.8、8.2、4.16和4.08處具有d-值的峰為特徵。
(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鈉鹽，其XRPD圖案基本如圖B中所公開。
製備方法本發明化合物可如以下概述製備。但是，本發明不限於這些方法。
可通過用含有鉀的鹼(例如氫氧化鉀)或含有鈉的鹼(例如氫氧化鈉)與(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸在0-100℃範圍的溫度下，在惰性溶劑中反應然後分離固體鹽製備本發明化合物。可通過冷卻反應溶液和任選用需要的產物種晶溶液和/或濃縮溶液分離鹽。任選可通過將抗溶劑(antisolvent)加入該產物在惰性溶劑的溶液中分離產物。可通過本領域技術人員已知的方法例如過濾或離心收集固體。
在本發明的另一方面提供可通過(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸與氫氧化鉀在乙醇中反應而獲得的化合物。尤其是使用等當量的氫氧化鉀。
在本發明的另一方面提供可通過(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸與甲醇鈉先在乙醇中反應，然後加入甲苯而獲得的化合物。尤其是使用等當量的甲醇鈉。
術語「惰性溶劑」是指與起始原料、試劑、中間體或產物不起對需要的產物的產率產生不利影響的反應的溶劑。
藥物製劑本發明化合物以藥學上可接受的劑型的藥物製劑形式正常通過口服、胃腸道、靜脈內、肌內、皮下或其它可注射的途徑、口腔、直腸、陰道、經皮和/或鼻的途徑和/或通過吸入給藥。根據治療的疾病和患者及給藥途徑，該組合物可以以不同劑量給藥。
本發明化合物有效地治療人的合適的每天劑量為約0.0001-100mg/kg體重，優選0.001-10mg/kg體重。
特別優選的口服製劑是可用本領域技術人員已知的方法製備的片劑或膠囊，提供活性化合物的劑量範圍是0.5mg至500mg，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
根據本發明更進一步的方面提供包括本發明化合物與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑和/或載體的混合物的藥用製劑。
藥理學特性本發明化合物用於預防和/或治療與固有的或誘發的對胰島素敏感性下降(胰島素抵抗)和與代謝紊亂(也稱為代謝症候群)有關的臨床疾病。這些臨床疾病包括，但不限於，全身性肥胖、腹部肥胖、高動脈壓、高胰島素血症、高血糖症、2型糖尿病和以胰島素抵抗為特徵的異常脂血症。這種異常脂血症，也稱為致動脈粥樣化的B表型脂蛋白譜，其特徵為中度升高的非酯化脂肪酸、升高的極低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯微粒、高Apo B水平、與低apo AI微粒水平有關的低高密度脂蛋白(HDL)水平和在小的、密集的、低密度脂蛋白(LDL)微粒出現的高Apo B水平。
預期本發明化合物用於治療伴發或並發的高脂血症或不同程度的高甘油三酯血症和餐後異常脂血症伴或不伴其它代謝症候群表現的患者。
由於本發明化合物具有抗異常脂血症及抗炎的特性，因此預期它們可降低與動脈粥樣硬化有關的心血管發病率和死亡率。心血管疾病包括導致心肌梗塞、充血性心衰、腦血管疾病和下肢外周動脈供血不足的多種內臟器官的大血管病變。因為該化合物具有胰島素致敏效應，所以預期還可預防或延緩代謝症候群和妊娠糖尿病發展為2型糖尿病。從而預期延緩與糖尿病中慢性高血糖症有關的長期併發症例如導致腎病、視網膜損害和下肢外周血管疾病的微血管病變的發展。而且該化合物可用於治療無論是否與胰島素抵抗有關的心血管系統以外的不同疾病，例如多囊卵巢症候群、肥胖、癌症和炎性疾病，包括神經變性疾病例如輕度認知缺損、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和多發性硬化症。
預期本發明化合物可用於控制2型糖尿病患者的血糖水平。
本發明提供治療或預防異常脂血症、胰島素抵抗症候群和/或代謝紊亂(如上文定義)的方法，包括將本發明化合物給藥於有此需要的哺乳動物(尤其是人)。
本發明提供治療或預防2型糖尿病的方法，包括將有效量的本發明化合物給藥於有此需要的哺乳動物(尤其是人)。
在本發明更進一步的方面，提供本發明化合物作為藥物的用途。
在本發明更進一步的方面，提供本發明化合物在治療胰島素抵抗和/或代謝紊亂的藥物製備中的用途。
聯合治療本發明化合物可與另一種用於治療與動脈粥樣硬化的發生和發展有關的疾病例如高血壓、高脂血症、異常脂血症、糖尿病和肥胖的治療藥物聯合使用。本發明化合物可與另一種降低LDL∶HDL比值的藥物或降低循環中LDL-膽固醇水平的藥物聯合使用。在糖尿病患者中，本發明化合物還可與用於治療微血管病變相關的併發症的治療藥物聯合使用。
本發明化合物可與治療代謝症候群或2型糖尿病及其相關併發症的其它治療同時使用，包括雙胍類藥物(例如二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍)、胰島素(合成胰島素類似物，胰島澱粉樣多肽)和口服抗高血糖藥(這些分為膳食葡萄糖調節劑和α-糖苷酶抑制劑)。α-糖苷酶抑制劑的實例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖調節劑的實例是瑞格列奈或那格列奈。
在本發明的另一方面，式I化合物或其藥學上可接受的鹽可伴隨另外的PPAR調節劑給藥。PPAR調節劑包括但不限於PPARα和/或γ和/或δ激動劑，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前體藥物。本領域已熟知合適的PPARα和/或γ激動劑、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物。這些包括在WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、WO04/000790、WO 04/000295、WO 04/000294、WO 03/051822、WO03/051821、WO 02/096863、WO 03/051826、WO 02/085844、WO01/040172、J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion on TherapeuticPatents，10(5)，623-634(尤其是在634頁上列舉的專利申請書所描述的化合物)和J Med Chem，2000，43，527中描述的化合物，其通過引用全部結合到本文中。PPARα和/或γ和/或δ激動劑具體是指莫格列他扎(muraglitazar)(BMS 298585)、利格列酮(rivoglitazone)(CS-011)、奈格列酮(netoglitazone)(MCC-555)、巴格列酮(balaglitazone)(DRF-2593，NN-2344)、氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特、吉非羅齊、環丙貝特、匹格列酮、羅格列酮、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、LY-818、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、MBX-102、ONO-5129、KRP-101、R-483(BM131258)、TAK-559或TAK-654。優選PPARα和/或γ和/或δ激動劑是指替格列他扎(tesaglitazar)((S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲烷磺醯基-氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸)及其藥學上可接受的鹽。
此外本發明化合物可用於與磺醯脲類聯合使用，例如格列美脲、格列本脲(優降糖)、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、格列吡脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、格列布唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、妥噻磺脲(tolcylamide)和妥拉磺脲。優選磺醯脲類是格列美脲或格列本脲(優降糖)。更優選磺醯脲類是格列美脲。本發明包括將本發明化合物與在本聯合治療部分中描述的現有的一種、兩種或多種療法聯合給藥。治療2型糖尿病及其相關併發症的其它現有療法的劑量是那些本領域已知並經職能部門例如FDA批准使用的劑量，並且可在FDA出版的橙皮書中查找。或者聯合用藥有益的結果是可用較小的劑量。本發明還包括將本發明化合物與降膽固醇劑聯合使用。在本申請書中引用的降膽固醇劑包括但不限於HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A還原酶)抑制劑。合適的HMG-CoA還原酶抑制劑是選自以下的他汀阿託伐他汀、柏伐他汀、西伐他汀、達伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、尼可他汀、尼伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀或其藥學上可接受的鹽(尤其是鈉或鈣)，或其溶劑化物，或這樣的鹽的溶劑化物。特別的他汀是阿託伐他汀或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物。更特別的他汀是阿託伐他汀鈣鹽。但是，特別優選的他汀是化學名為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺醯基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯醇酸[也稱為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺醯基)-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯醇酸]的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或這樣的鹽的溶劑化物。化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基-(甲磺醯基)-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯醇酸及其鈣鹽和鈉鹽公開在歐洲專利申請，公開號EP-A-0521471和生物有機與藥物化學，(1997)，5(2)，437-444中。現在已知後一種他汀通用名為羅蘇伐他汀。
在本申請書中，術語「降膽固醇劑」還包括HMG-CoA還原酶無論是否有活性的化學變型，例如酯類、前體藥物及代謝產物。
本發明還包括將本發明化合物與膽汁酸螯合劑例如考來替泊或考來烯胺或考來膠聯合使用。
本發明還包括將本發明化合物與迴腸膽汁酸轉運系統抑制劑(IBAT抑制劑)聯合使用。
合適的具有IBAT抑制活性的化合物已被描述，見例如在WO93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07449、WO 98/03818、WO98/38182、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 98/40375、WO 99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO00/61568、WO 00/62810、WO 01/68906、DE 19825804、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO01/68906、WO 01/66533、WO 02/32428、WO 02/50051、EP 864582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595和EP624596中描述的化合物，並且這些專利申請書的內容通過引用結合到本文中。
在WO 94/24087、WO 98/56757、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO 01/34570、WO 00/35889、WO01/68637、WO 02/08211、WO 03/020710、WO 03/022825、WO03/022830、WO 03/022286、WO 03/091232、WO 03/106482、JP10072371、US 5070103、EP 251315、EP 417725、EP 869121、EP 1070703和EP 597107中描述了更多合適的具有IBAT抑制活性的化合物，這些專利申請書的內容通過引用結合到本文中。
適合用於本發明的特殊類型IBAT抑制劑是苯並噻(benzothiepines)和在WO 00/01687、WO 96/08484及WO 97/33882的權利要求尤其是權利要求1中描述的化合物，其通過引用結合到本文中。其它合適類型的IBAT抑制劑是1，2-苯並硫氮雜(benzothiepines)、1，4-苯並硫氮雜和1，5-苯並硫氮雜。更合適的一類IBAT抑制劑是1，2，5-苯並硫雜二氮雜。
一種具有IBAT抑制活性的特別合適的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯並硫氮雜-8-基β-D-吡喃葡萄糖醛酸(glucopyranosiduronic acid)(EP 864582)。其它合適的IBAT抑制劑包括以下之一1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨甲醯基]甲基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨甲醯基]-4-羥苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺乙基(sulphoethyl)氨甲醯基]甲基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺乙基)氨甲醯基]甲基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N′-(2-磺乙基)氨甲醯基]-4-羥苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺乙基)氨甲醯基]-4-羥苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨甲醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨甲醯基]-4-羥苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧戊基)氨甲醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨甲醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺乙基)氨甲醯基]-2-氟苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨甲醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨甲醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨甲醯基]-2-羥乙基}氨甲醯基)苄基]氨甲醯基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨甲醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷醯基甲基)氨甲醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羥基)(甲基)磷醯基]乙基}氨甲醯基)苄基]氨甲醯基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧乙基)氨甲醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷醯基]乙基}氨甲醯基)-4-羥苄基]氨甲醯基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羥基)磷醯基]乙基}氨甲醯基)-4-羥苄基]氨甲醯基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亞磺醯基-1-羧乙基)氨甲醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-磺乙基)氨甲醯基]-4-羥苄基}氨甲醯基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲醯基]-4-羥苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥丙基)氨甲醯基]-4-羥苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲醯基]-4-羥苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丁基)氨甲醯基]-4-羥苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨甲醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨甲醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥丙基)氨甲醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺乙基)氨甲醯基]-4-羥苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨甲醯基]-4-羥苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羥基-1-羧乙基)氨甲醯基]丙基}氨甲醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨甲醯基]-4-羥苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥苯基)丙-2-基]氨甲醯基}-4-羥苄基)氨甲醯基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨甲醯基]-4-羥苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；和1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨甲醯基]苄基}氨甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物。
根據本發明另外更進一步的方面，提供給藥於需要這樣的治療處理的溫血動物(例如人)的聯合治療，包括將有效量的本發明化合物任選與藥學上可接受的稀釋劑或載體一起，與選自以下的藥物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物任選與藥學上可接受的稀釋劑或載體一起同時、先後或分開給藥CETP(膽甾醇酯轉移蛋白)抑制劑，例如那些在WO 00/38725第7頁22行-第10頁17行提到和描述的，其通過引用結合到本文中；膽固醇吸收拮抗劑，例如氮雜環丁烷酮(azetidinones)如SCH 58235和那些在US 5,767,115中描述的，其通過引用結合到本文中；MTP(微粒轉移蛋白)抑制劑例如那些在Science，282,751-54頁(1998)中描述的，其通過引用結合到本文中；
煙酸衍生物，包括緩釋和組合產物，例如煙酸(尼亞新)、阿昔莫司和戊四煙酯；植物甾醇化合物，例如甾烷醇；丙丁酚；ω-3脂肪酸，例如OmacorTM；減肥化合物，例如奧利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929,629)；抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻滯劑、α腎上腺素能阻滯劑、β腎上腺素能阻滯劑例如美託洛爾、混合的α/β腎上腺素能阻滯劑、腎上腺素興奮劑、鈣通道阻滯劑、AT-1阻滯劑、排尿鈉劑(saluretic)、利尿劑或血管舒張劑；CB1拮抗劑或反激動劑，例如在WO 01/70700和EP 65635中描述的；阿司匹林；黑色素濃縮激素(MCH)拮抗劑；PDK抑制劑；或核受體調節劑，例如LXR、FXR、RXR和RORα。
可用於與本發明化合物聯合使用的具體的ACE抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物(包括活性代謝物)包括但不限於以下化合物阿拉普利、阿奇普利、莫維普利鈣、安可維尼(ancovenin)、貝那普利、鹽酸貝那普利、貝那普利拉、苯甲醯卡託普利、卡託普利、卡託普利-半胱氨酸、卡託普利-穀胱甘肽、西那普利、西那諾普利(ceranopril)、西羅普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、恩那普利(enapril)、表卡託普利(epicaptopril)、福西米噻(foroxymithine)、福芬普利(fosfenopril)、福森普利(fosenopril)、福森普利鈉(fosenoprilsodium)、福辛普利、福辛普利鈉、福辛普利拉、福辛普利酸、格萊普利(glycopril)、血衍嗎啡-4、伊屈普利、咪噠普利、吲哚普利、吲哚普利拉、賴苯普利、賴諾普利、lyciumin A、lyciumin B、米薩普利(mixanpril)、莫昔普利、莫昔普利拉、莫維普利、muracein A、muraceinB、muracein C、噴託普利、培哚普利、培哚普利拉、匹瓦普利、匹伏普利、喹那普利、鹽酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、鹽酸螺普利、螺普利拉、匹羅普利、鹽酸匹羅普利、替莫普利、鹽酸替莫普利、替普羅肽、群多普利、群多普利拉、烏替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。優選的用於本發明的ACE抑制劑是雷米普利、雷米普利拉、賴諾普利、依那普利和依那普利拉。更優選的用於本發明的ACE抑制劑是雷米普利和雷米普利拉。
優選的用於與本發明化合物聯合使用的血管緊張素II拮抗劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物包括但不限於化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普羅沙坦。特別優選的用於本發明的血管緊張素II拮抗劑或其藥學上可接受的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
因此在本發明的另外一方面，提供在需要這樣治療的溫血動物(例如人)中治療2型糖尿病及其相關併發症的方法，該方法包括將有效量的本發明化合物和一種有效量的在本文聯合治療部分描述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物同時、先後或分開給予所述動物。
因此在本發明的另外一方面，提供在需要這樣治療的溫血動物(例如人)中治療高脂血症的方法，該方法包括將有效量的本發明化合物和一種有效量的在本文聯合治療部分描述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物同時、先後或分開給予所述動物。
根據本發明更進一步的方面，提供一種藥用組合物，該藥用組合物包含本發明化合物和一種在本文聯合治療部分描述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據本發明更進一步的方面，提供含有本發明化合物和一種在本文聯合治療部分描述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物的藥劑盒。
根據本發明更進一步的方面提供藥劑盒，它包含a)在第一單位劑型中的本發明化合物；b)在第二單位劑型中的在本文聯合治療部分描述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物；和c)包含所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據本發明更進一步的方面提供藥劑盒，它包含a)第一單位劑型中包含的與藥學上可接受的稀釋劑或載體一起的本發明化合物；b)第二單位劑型中包含的在本文聯合治療部分描述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物；和c)包含所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據本發明的另一方面提供本發明的化合物和一種在本文聯合治療部分描述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物在用於治療溫血動物(例如人)的代謝症候群或2型糖尿病及其相關併發症的藥物製備中的用途。
根據本發明的另一方面提供本發明化合物和一種在本文聯合治療部分描述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物在用於治療溫血動物(例如人)的高脂血症的藥物製備中的用途。
根據本發明更進一步的方面，提供給藥於需要這樣的治療處理的溫血動物(例如人)的聯合治療，包括將有效量的本發明化合物(任選與藥學上可接受的稀釋劑或載體一起)和一種有效量的在本文聯合治療部分描述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或前體藥物(任選與藥學上可接受的稀釋劑或載體一起)同時、先後或分開給藥。
實驗在Varian Mercury 300或Varian UNITY+400、500或600光譜儀上測量1H NMR和13C NMR，操作的1H頻率各自為300、400、500和600MHz，13C頻率各自為75,100,125和150MHz。在δ刻度盤上進行測量。
如果沒有另外指明，以溶劑為內標物所給的化學位移是ppm。
在根據標準方法不用任何內標物製備的樣本上做可變的切口(slits)進行X-射線粉末衍射分析(XRPD)。例如在Giacovazzo，C.等(1995)，Fundamentals of Crystallography(結晶學原理)，Oxford University Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray PowderDiffractometry(X-射線粉末衍射的介紹)，John Wiley Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography(化學結晶學)，ClarendonPress，London；或Klug，H.P.Alexander，L.E.(1974)，X-rayDiffraction Procedures(X-射線衍射過程)，John Wiley and Sons，NewYork中描述了標準方法。在Siemens D5000衍射儀上用Cu-輻射進行X-射線分析。圖中下方的X-軸是2-θ而Y-軸是強度。
根據例如那些在Hhne，G.W.H.等(1996)，Differential ScanningCalorimetry(差示掃描量熱法)，Springer，Berlin中描述的標準方法，用Mettler DSC820或Mettler DSC820E進行差示掃描量熱法(DSC)。
用Mettler Toledo TGA850或Mettler Toledo TG851進行熱重量分析(TGA)。用10℃/min的斜率。
技術人員將理解可通過本文描述的過程類推和/或根據下文的實施例製備本發明化合物的結晶形式，並且可顯示與本文公開的那些本質上相同的XRPD衍射圖和/或DSC和/或TGA熱解曲線。由「基本上相同的」XRPD衍射圖和/或DSC和/或TGA熱解曲線，我們包括那些從有關的圖和/或熱解曲線清楚地(允許實驗誤差)看到基本上已形成相同的結晶形式的實例。假設DSC起始溫度可變範圍是±5℃(例如±2℃)，而XRPD距離值可變範圍是最後小數位±2。技術人員應該理解，由於多種原因包括例如優選的取向不同導致在測量基本上相同的結晶形式時出現不同的XRPD強度。
縮寫DMSO 二甲基亞碸EtOAc乙酸乙酯DMF N，N-二甲基甲醯胺THF 四氫呋喃MeCN 乙腈MeOH 甲醇TFA 三氟乙酸NH4OAc 乙酸銨NMR縮寫t三重峰s單峰d雙峰q四重峰m多重峰bs 寬單峰
XRPD縮寫XRPD X-射線粉末衍射d-值 晶格中連續的平行hkl位面的間距
TGA熱重量分析DSC差示掃描量熱法實施例製備酸性起始原料(i)2-氯-3-[4-(2-羥乙基)苯基]丙酸甲酯使2-(4-氨基苯基)乙醇(11g，81mmol)和32ml濃HCl溶於丙酮並冷卻至0℃。滴加溶於20ml水的亞硝酸鈉(5.6g，81mmol)。保持溫度低於0℃。1小時後，加入丙烯酸甲酯(70g，808mmol)和CuI(1.6g，8mmol)(＜0℃)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。
蒸發溶劑並加入水。用EtOAc提取水相3次，冷卻有機相併用水衝洗、乾燥(MgSO4)並在減壓下蒸發。通過快速色譜法用EtOAc和庚烷以65∶35的比例混合作為洗脫液純化粗產物。用製備型HPLC進一步純化(用含有0.1M NH4OAc的CH3CN/5％CH3CN-水相的梯度液為洗脫液)，得到油狀的9.7g產物(產率49％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.84(t，3H)，3.15(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.75(s，3H)，3.84(t，3H)，4.43(t，1H)，7.17(d，4H)
(ii)3-(4-{2-[4-(苄氧基)苯氧基]乙基}苯基)-2-氯丙酸甲酯在氮氣下，將三苯基磷(2.4g，9mmol)加入2-氯-3-[4-(2-羥乙基)苯基]丙酸甲酯(2.1g，8.5mmol)和4-(苄氧基)苯酚(1.7g，8mmol)在20ml甲苯的溶液中。將溶液加溫至55℃並加入偶氮二羧酸二異丙基酯(1.8g，9mmol)。在55℃攪拌反應混合物過夜。
冷卻混合物並在減壓下蒸發溶劑。通過快速色譜法純化粗產物，用庚烷和EtOAc以80∶20的比例混合作為洗脫液，得到2.28g無色晶體的所需產物(產率61％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.05(t，2H)，3.16(dd，1H)，3.36(dd，1H)，3.75(s，3H)，4.12(t，2H)，4.45(t，1H)，5.01(s，2H)，6.82(m，2H)，6.90(m，2H)，7.13-7.27(m，4H)，7.29-7.47(m，5H).
(iii)2-氯-3-{4-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯使3-(4-{2-[4-(苄氧基)苯氧基]乙基}苯基)-2-氯丙酸甲酯(1.0g，2.4mmol)和二甲硫醚(0.9g，14mmol)溶於60ml CH2Cl2中。將乙醚化三氟化硼(2.0g，14mmol)滴加入攪拌的溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2天。加入另外等量(0.4g，2.87mmol)的乙醚化三氟化硼並繼續攪拌過夜。
加入水。分離各相併用CH2Cl2提取水相2次。冷卻、衝洗(水、鹽水)、乾燥(Na2SO4)並在減壓下蒸發有機相。通過製備型HPLC用含有0.1M NH4OAc的CH3CN/5％CH3CN-水相梯度液進一步純化，得到0.55g油狀的所需產物(產率52％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.04(t，2H)，3.16(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.75(s，3H)，4.10(t，2H)，4.40(t，1H)，6.75(m，4H)，7.12-7.29(m，4H).
(iv)2-氯-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯使2-氯-3-{4-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯(334mg，1.0mmol)和三乙胺(303mg，3.0mmol)溶於20ml二氯甲烷中並在氮氣下冷卻至-20℃。滴加甲磺醯氯(114mg，1.0mmol)。使混合物達到室溫。2小時後加入二氯甲烷，將混合物衝洗(水、鹽水)、乾燥(Na2SO4)並在減壓下蒸發，得到394mg純產物(產率96％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.02-3.11(m，5H)，3.15(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.74(s，3H)，4.14(t，2H)，4.44(t，1H)，5.29(s，2H)，6.88(d，2H)，7.14-7.25(m，6H).
(v)2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯使2-[4-(苄氧基)苯基]乙硫醇(334mg，1.4mmol)、2-氯-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(394mg，0.95mmol)和碳酸鉀(189mg，1.4mmol)溶於14ml乾燥DMF中並在室溫下在氮氣中攪拌過夜。
在減壓下蒸發溶劑並使殘留物溶於甲苯中。衝洗(水、鹽水)、乾燥(MgSO4)和蒸發有機相。通過製備型HPLC用含有0.1M NH4OAc的CH3CN/5％CH3CN-水相梯度液進一步純化，得到477mg的所需產物(產率75％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.76-2.89(m，4H)，2.95(dd，1H)，3.09(m，5H)，3.20(dd，1H)，3.53(m，1H)，3.70(s，3H)，4.15(t，2H)，5.06(s，2H)，6.91(m，4H)，7.07-7.24(m，8H)，7.31-7.48(m，5H).
(vi)2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯將二甲硫醚(239mg，3.8mol)和乙醚化三氟化硼(545mg，3.8mmol)加入2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(477mg，0.8mmol)和15ml二氯甲烷的溶液中。攪拌18小時後將水加入反應物中。分離各相併用二氯甲烷提取水相2次。冷卻、乾燥(MgSO4)並在減壓下蒸發有機相。獲得油狀的274mg的所需產物(產率67％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.70-2.85(m，4H)，2.91(dd，1H)，3.05(t，2H)，3.10(s，3H)，3.17(dd，1H)，3.49(m，1H)，3.68(s，3H)，4.13(t，2H)，6.72(d，2H)，6.87(d，2H)，6.99(d，2H)，7.10-7.22(m，6H)(vii)2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸使2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(105mg，0.2mmol)溶於6.5ml的THF和水為7∶1的混合物中並在冰浴上冷卻。加入氫氧化鋰(9.4mg，0.4mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時後加入水。在減壓下蒸發THF並用1M鹽酸酸化殘留物。用EtOAc(x3)提取水相，冷卻、衝洗(水、鹽水)、乾燥(MgSO4)和蒸發有機相。用製備型HPLC(洗脫液含有0.1MNH4OAc的CH3CN/5％CH3CN-水相)純化粗產物，得到油狀的74mg的所需產物(產率97％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.68-2.95(m，5H)，3.05(t，2H)，3.10(s，3H)，3.17(dd，1H)，3.47(m，1H)，4.12(t，2H)，6.70(d，2H)，6.86(d，2H)，6.97(d，2H)，7.12-7.21(m，6H).13CNMR(100MHz，CDCl3)33.8，35.1，35.5，37.2，37.3，48.1，69.3，115.6，115.8，123.3，129.3，129.4，129.9，132.3，136.2，136.9，142.8，154.4，158.0，177.2.
(viii)(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸用手性色譜儀把2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的外消旋體分成其對映異構體。用Chiralpak AD JDB01+AS003(336×100mm i.d.)和乙醇/甲酸100/0.01％作為流動相。使外消旋體(9g)溶於乙醇並注入柱上。收集並UV-檢測第一個洗脫峰。獲得對映異構體純度＞99％的產物(4.1g)。通過使對映異構體以0.64g/100ml的濃度溶於甲醇發現旋光度為[α]20D＝-33°。在20℃用鈉線在589nm測量旋光度。
1H NMR(500MHz，CD3OD)7.17-7.22(6H，m)，6.99(2H，d)，6.94(2H，d)，6.69(2H，d)，4.17(2H，t)，3.46(1H，t)，3.16(3H，s)，3.13(1H，dd)，3.05(2H，t)，2.69-2.88(5H，m).
實施例1(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鉀鹽加入乙醇的4.2％w/w氫氧化鉀溶液(1.2L)中和(S)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(344g)在乙醇(8.2L)中的溶液。加熱中和的溶液至50℃並過篩入微晶管內。經蒸餾後溶液體積減少為4.4L。在仍有50℃熱時加入甲苯(6.2L)作為共溶劑。使該批溶液冷卻至室溫並被種晶。將額外的甲苯(4.2L)加入結晶的溶液中。使淤漿冷凍至-5℃超過60分鐘並進一步保持150分鐘。經過濾分離產物並用冷凍的甲苯衝洗。該反應提供339g產量的淺白色固體的標題化合物。
圖中下方的X-軸是2-θ而Y軸是強度。DSC顯示外推始點溫度範圍是91-97℃的吸熱量。TGA顯示在25-110℃之間重量損失範圍是6.0-7.1％w/w。在更純的樣本上重複進行DSC分析可能熔點更高。
用XRPD分析(S)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鉀鹽的結晶(通過上文的實施例和/或其它方法獲得)，結果列於下表並在圖A中顯示。
圖A.(S)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鉀鹽的XRPD圖案
實施例2(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鈉鹽使(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(529mg)溶於乙醇(3.2ml)中。加熱溶液至45℃並加入甲醇鈉(58mg，1.03eq.)。然後，加熱溶液至60℃並加入甲苯(4ml)。隨後，使溶液緩慢冷卻至0℃超過18小時，然後放置於0℃中2小時。經過濾收集固體，用甲苯(2x.0.5ml)衝洗並在50℃真空中乾燥，得到結晶的標題化合物(205mg)。
(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鈉鹽的特性的實例DSC顯示外推始點溫度為155℃的吸熱量。TGA顯示在25-110℃之間重量損失為0.3％w/w而在110-165℃之間重量損失為0.7％w/w。在更純的樣本上重複DSC分析可能熔點更高。用XRPD分析(S)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鈉鹽的結晶(通過上文的實施例和/或其它方法獲得)，結果列於下表並在圖B中顯示。
圖B.(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鈉鹽的XRPD圖案
生物活性本發明化合物的活性在WO 03/051821描述的測試中得到證明。
權利要求
1.一種(-)-2-{[2-(4-羥苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鉀鹽或鈉鹽。
2.權利要求1的鹽，所述鹽為鉀鹽。
3.權利要求1的鹽，所述鹽為鈉鹽。
4.權利要求1至3中任一項要求的鹽，它可以是溶劑化物、水合物、混合的溶劑化物/水合物、非溶劑化物(ansolvate)或脫水物(anhydrate)。
5.權利要求1至4中任一項要求的鹽，它為結晶或部分結晶的形式。
6.一種藥用製劑，它包含與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑和/或載體混合的權利要求1至5中任一項的化合物。
7.一種治療或預防無論是否與胰島素抵抗相關的脂質紊亂(異常脂血症)的方法，它包括將權利要求1至5中任一項的化合物給予有此需要的哺乳動物。
8.權利要求1至5中任一項化合物在治療無論是否與胰島素抵抗相關的脂質紊亂(異常脂血症)的藥物製備中的用途。
9.一種治療或預防2型糖尿病的方法，它包括將有效量的權利要求1至5中任一項的化合物給予有此需要的哺乳動物。
1O.一種藥用組合物，它包含權利要求1至5中任一項的化合物和與之聯合使用的另一種用於治療與動脈粥樣硬化的發生和發展有關的疾病例如高血壓、高脂血症、異常脂血症、糖尿病和肥胖的治療劑。
全文摘要
一種(－)－2－{[2－(4－羥苯基)乙基]硫基}－3－[4－(2－{4－[(甲磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的鉀鹽或鈉鹽、它們的製備方法、它們在治療包括無論是否伴隨胰島素抵抗的脂質紊亂(異常脂血症)和其它代謝症候群表現的臨床疾病中的用途和包含它們的藥用組合物。
文檔編號A61K31/192GK1835920SQ200480023294
公開日2006年9月20日 申請日期2004年6月16日 優先權日2003年6月18日
發明者M·阿爾奎斯特, M·H·博林 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司