不含賦形劑的顆粒的製作方法

2023-06-26 00:40:01 1

專利名稱：不含賦形劑的顆粒的製作方法
技術領域：
本發明涉及不含賦形劑的顆粒和製備該顆粒的方法。
人們通常已知晶狀抗生素粉末本身不適合生產含口服級抗生素(例如青黴素類和頭孢菌素類)的藥片和膠囊，因為晶狀物質沒有良好的流動性和密度，所以不能保障每片或每顆膠囊的控制劑量。因此，通常先這樣生產粒化物通過將該晶狀製品(1～30μm)與少量有機溶劑(例如醇和/或水)混合。然後優選摻和其它組分，例如粘合劑(例如PVP)和填料(例如乳糖)而獲得具有良好的粒徑分布和強度的粒化物。但是，它將不可能達到每片高劑量，除非製成較大的片。
制粒操作一般在高剪切混合制粒機中進行，通過該制粒機生產具有合適的粒徑分布的緻密粒子。在制粒操作之後，將物料(平均直徑約為400～500μm的粒子)乾燥。發現當只用水作粘合劑(即沒有醇，也沒有其它粘合劑)時，分批地操作的高剪切制粒機不能給出良好的粒徑分布，卻出現裝置的過度結垢。
應用溼法制粒可能遇到的困難有-β-內醯胺抗生素的分解，這是由於在制粒過程中水和/或有機溶劑與高溫的結合應用，-涉及環境保護的政府條例限制有機溶劑的應用，-該方法勞動量大，成本高並且費時，因為包括大量操作步驟，例如混合、制粒、溼法篩分、乾燥等，-乾燥溼顆粒需要大量能量，-通過溼法制粒生產的顆粒是多孔性顆粒，不能或難於達到高的總體積，結果是往往不能實現明膠膠囊中的高劑量，-溶於粘合劑溶液或者與待粒化的化合物幹混的粘合劑會引起在均勻分布方面的問題，因為它們的粘性導致不均勻的組合物，它會引起同一批劑型之間溶出度和/或片劑硬度的差異，於是引起生物利用率的差異，-給質量控制分析增加了易變的「殘餘游離水含量」這一項。
應用幹法制粒可能遇到的困難有-在幹壓或碾壓操作中產生大量粉塵，並且在某些情況下(例如阿莫西林)，該粉塵粘到更粗的粒子上，不能通過目前應用的振動篩分離，-粉塵會破壞顆粒的流動性能，不適當的流動性能導致劑型更大的重量變化，-粉塵還使β-內醯胺抗生素粒子浮在大氣中，它會引起過敏反應，-過度壓實初始顆粒給出更低的溶出率，-由於應用過大量的疏水性潤滑劑而可能導致伴隨疏水化的過度潤滑，並且疏水化作用降低溶出率。
在德國專利申請DE 2251250中描述了一種方法，該方法應用從少量(5～15％)賦形劑(例如晶態纖維素、粘合劑、滑石)製備的粒化物生產含高含量抗生素的較小片劑。歐洲專利EP 281200描述了一種包括35～45wt％微晶纖維素、通過溼法制粒製備的藥物粒化物，該粒化物在浸入水中時迅速崩解。還有，例如在PCT申請WO 9116893和WO9219227中描述了將抗生素與賦形劑(例如賦形劑的或者顆粒內崩解劑、香料、硬脂酸鎂的泡騰組合體)混合供應用幹壓或輥式壓實機壓制制粒。然後，將顆粒篩分至所需的粒徑，更細的物料被再循環到壓制操作。在PCT申請WO 9528927中，描述了一種藥物片劑，它的結構包括重量比為6∶1～8∶1的阿莫西林和克拉維酸鹽、賦形劑的壓實的顆粒，以及聚合物包衣。
意外地發現了，可製備無任何賦形劑的顆粒。在現有技術中都沒有描述過或提出過這類顆粒。
本發明提供了不含賦形劑並且優選還大致不含溶劑的顆粒，例如抗生素顆粒和抗高膽固醇血的顆粒。這些顆粒的粒徑是約50μm～1500μm，優選是約125μm～1000μm。
抗生素顆粒的實例有青黴素類、頭孢菌素類、四環素族和大環內酯類顆粒。青黴素類的實例優選有阿莫西林、氨苄西林、青黴素V、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、雙氯西林及其藥物上可接受的鹽，優選是青黴素V的鉀鹽、氯唑西林的鈉鹽、氟氯西林的鈉鹽和雙氯西林的鈉鹽。頭孢菌素類的實例優選有頭孢氨苄、頭孢克洛、頭孢羥氨苄和頭孢拉定。四環素族的實例有四環素、金黴素、土黴素、多西環素、米諾環素、地美環素及其酸式鹽(優選是HCl鹽)。大環內酯類的實例優選有紅黴素、克紅黴素、羅紅黴素、阿齊紅黴素及其硬脂酸酯、丙酸酯十二烷基硫酸酯、丙酸酯、乙基丁二酸酯。
抗高膽固醇血的化合物實例有洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀。
此外，提供了製備所述粒化物的方法。該方法包括例如將一種相應於所述顆粒的抗生素粉末進料到輥式壓實機中而生產壓緊物，接著碾磨成顆粒。然後，用篩分裝置將這些顆粒篩分，將該顆粒與尺寸＜150μm(優選＜125μm)的細粒子分開。所述篩分裝置優選包括一個空氣噴射裝置。所述細粒子任選被再循環到輥式壓實機中。
按本發明製備的顆粒適合製備多劑量或單劑量的口服劑型，例如片劑、膠囊、糖漿劑、囊劑、幹速溶劑或即服劑。按本發明另一實施方案，包含不含賦形劑的顆粒的口服劑型還含有β-內醯胺酶抑制劑，例如克拉維酸鉀(優選呈顆粒形式)。所述顆粒還可被用於劑量啜飲裝置(Dose Sipping devices)中。
制粒方法(其中避免了賦形劑的應用)包括，通過應用壓制力進行幹法制粒而形成塊。這可通過幹壓或碾壓而進行。將壓緊物碾磨，再用篩分裝置篩分。細粒子與粗顆粒的分離可通過幹法篩分或溼法篩分操作來進行。
在幹法篩分過程中，將碾磨後的壓緊物放在篩上，使空氣吹過碾磨後的壓緊物的床而將顆粒與細粒子分離。篩分裝置優選包括一個空氣噴射裝置。此外，可將該篩分裝置直接與輥式壓實機連接或者與該壓實機分開放置。
應用該制粒方法產生青黴素類、頭孢菌素類、四環素族、大環內酯類和抗高膽固醇血化合物的顆粒，它們具有良好的粒徑分布，即50μm～1500μm，優選125μ～1000μm。此外，這些顆粒優選大致不含有機溶劑和/或水，因為在壓實過程中，通常避免應用這些溶劑。可能存在於所述顆粒中的僅僅痕量的溶劑或者是起始化合物中已經存在的，或者是從溼法篩分操作帶來的。
例如，將一定量待粒化的抗生素粉末(例如三水阿莫西林)進料到輥式壓實機中。碾磨壓緊的物料，然後，通過應用空氣噴射裝置篩分。將篩分裝置直接與輥式壓實機連接以避免額外的步驟或者單獨放置。細粒子(優選是＜125μm的物料)被再循環到碾壓操作中。
不含賦形劑的顆粒可被用於所有劑型，生產各種尺寸、形狀和重量的嚼片、吞服片、分散片、泡騰片或通常的片劑，還可填充硬明膠膠囊和配製幹糖漿劑，以及用於藉助劑量啜飲裝置的施藥。這些顆粒例如還可被用於藥物組合物中，作為從三水阿莫西林與克拉維酸鉀(以1～20∶1的比率，例如歐洲專利EP 49061和國際專利申請WO 9709042中所述)的顆粒生產的三水阿莫西林片劑，作為粉末或者呈顆粒形式。
要生產片劑，只有將賦形劑與顆粒混合才能壓片。要填充硬明膠膠囊，無需用賦形劑，可以將顆粒直接填入膠囊中，或者當應用迅速運行的膠囊填充機器時，可將某種潤滑劑(例如硬脂酸鎂)與所述顆粒混合而便利填充操作。
要配製幹口服糖漿，通常應用香料、增充劑(例如糖)和防腐劑。將這些賦形劑與顆粒混合，再裝入瓶中。任選配製賦形劑的預混合物並裝入瓶內，然後單獨添加顆粒。
至於劑量啜飲裝置，例如可將顆粒放在具有液體入口端和液體出口端的管中支持體的上方；也可將賦形劑與藥物顆粒一起放在所述支持體的上方。藉助於劑量啜飲裝置口服治療劑已被描述於歐洲專利申請EP 383503中。
按本發明不用賦形劑製備顆粒與現有方法相比具有下列優點-節省勞力、時間、設備、能量和空間，-它消除了制粒過程中由於熱和水分而引起的問題，-它能使劑型崩解成初級藥物粒子，接著是高溶出率，因為沒應用粘合劑，-形成的粒化物顯示優異的流動性能，並且幾乎沒有粉塵，-形成的含抗生素或抗高膽固醇化合物的粒化物表現出生產所有多劑量或單劑量的口服劑型(例如片劑、膠囊、糖漿劑、囊劑、幹速溶劑或即服劑)以及用於劑量啜飲裝置的綜合技術性能，-由於生產中沒有應用任何賦形劑，所以這些多用粒化物提供大的適應性。
還提供了下列物質顆粒的藥物組合物的製備β-內醯胺(例如三水阿莫西林)和β-內醯胺抑制劑(例如克拉維酸或其藥物上可接受的鹽)，或舒巴坦，優選呈顆粒形式。β-內醯胺抑制劑的顆粒任選含賦形劑。
現在將參照如下實施例描述本發明，但不能認為這些實施例限制本發明，僅僅是為了闡述目的而提供這些實施例。
製備1應用常規振動篩分通過碾壓生產阿莫西林粒化物。
將三水阿莫西林進料到Chilsonator 4L×10D型Fitzpatrick輥式壓實機中。應用的輥直徑為25.4cm，輥寬為10.2cm，輥表面刻有正弦波紋槽，輥間距是3.1mm。輥速是11rpm，橫向進料器速度是17rpm，豎向進料器速度是450rpm，施加的輥壓是1100psi。
應用裝有425型刀片(刀鋒調向前方)的DAS 06型Fitzmill碾磨壓緊物，碾磨速度是1500rpm，應用的篩具有2mm的孔徑。應用孔徑為150μm的Midwestern振動篩將碾磨後的物料篩分。
從150μm篩收集的＞150μm的物料是終產品。＜150μm的細粒子從接受器被再循環到碾壓操作中。
實施例1通過應用風選篩分的碾壓生產阿莫西林粒化物在實施例1中進行了與前述相同的碾壓操作，不同的是篩分碾磨後的物料。
不用振動篩，而是應用了裝有空氣噴射裝置的MTS 1200型Minox篩。應用的篩直徑為120cm，孔徑為150μm。空氣從篩下方橫向固定的鑽有孔的旋轉葉片吹向上方。通過該作用，將細粒子吹離粗粒子，並通過負壓作用穿過篩向下吸入接受器。
＜150μm的細粒子從接受器被再循環到碾壓操作中。從150μm篩收集的＞150μm的物料是終產品。
實施例2為了分析目的而分離製備1的細粒子與粗阿莫西林粒化粒子。
應用了下列三種分析篩分法來分離細的和粗的阿莫西林粒化粒子。
振動篩分將直徑為20cm，孔徑為125μm、250μm和1000μm已知重量的篩層疊在一起，頂層放置1000μm的篩，底層放置一個已知重量的收集盤。稱量80g阿莫西林粒化物並添加到頂層篩中。採用振蕩動力設定為80，開動Vibro型Retch篩分裝置達10分鐘。通過稱量篩和收集盤而測定阿莫西林的量。
溼法篩分將直徑為75mm、孔徑為125μm、250μm和1000μm已知重量的篩層疊在一起，頂層放置1000μm的篩，底層放置一個收集盤。稱量3g阿莫西林粒化物並藉助於正己烷(它是阿莫西林的非溶劑)添加到頂層篩中。分次少量地應用總量為200ml的正己烷衝洗頂層的篩。藉助於已知重量的濾紙過濾收集盤中的正己烷懸浮液。在通風櫃中乾燥所述篩和過濾器。通過稱量所述篩和過濾器而測定阿莫西林的量。
風選篩分將一個直徑為20cm、孔徑為125μm的已知重量的篩放在200LS-N型Hosokawa Alpine風選篩上，稱量20g阿莫西林粒化物並放在篩上。在3分鐘內啟動該風選篩，然後通過將篩稱重而測定阿莫西林的量。
用250μm和1000μm篩重複了該試驗。
表1對製備1的阿莫西林粒化物應用三種篩分試驗法的結果<
應用振動篩分法不可能分離細粒子和粗粒子。風選篩分法(它給出比得上溼法篩分的結果)很可靠。
這些結果清楚地表明了，用常規碾壓法生產的阿莫西林粒化物含大量細粒子，不能通過常規振動篩分法將它們與粗粒子分離。
實施例3製備1的阿莫西林粒化物的流動性應用了下列兩種分析方法測定所述阿莫西林粒化物的流動性1.Lerk流動性漏鬥(製藥技術(Pharmaceutical Technology)，研究生課程(Post-Academic Course)，1977)將五個不同直徑(2.5-5-8-12和18mm)的漏鬥小開口端朝下地豎向放置。在具有最小開口的漏鬥中填入阿莫西林粒化物同時用手指堵住小口。移開手指，觀察粒化物的流動性。如果粒化物不流過漏鬥，就用開口加大一級的漏鬥重複該實驗。由順利地流過具有最小口徑的漏鬥確定所述粒化物的流動性。
應用表2的分類法測定了流動性級別。表2 按Lerk的方法應用不同漏鬥開口的流動性分類
實施例1的阿莫西林粒化物沒有流過直徑為18mm的漏鬥，所以該物料表現出差的流動性。
2.壓縮性或Hausner比(參見「工業藥劑學的理論和實踐」(TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy)，第3版，1986，p.184；以及「粉末測試指南」(Powder Testing Guide)，1987，pp.91～93)用阿莫西林粒化物小心地填充一個250ml的量筒至250ml刻度，測定該阿莫西林的重量並計算以g/ml表示的疏鬆堆積密度。
應用Engelsmann Volumeter輕敲該量筒直到輕敲100次後容量變化不超過2ml，測定減小的容積並計算以g/ml表示的振實堆積密度。
按下式計算了壓縮率
按下式計算了Hausner比
應用表3的分類法測定了流動性級別。表3 應用疏鬆堆積密度和振實堆積密度的流動性分類
實施例1的阿莫西林粒化物表現出如下結果-疏鬆堆積密度0.59g/ml-振實堆積密度0.84g/ml-壓縮率30％-Hausner比1.42。這些結果表明差的流動性。
實施例4分離實施例1的細的和粗的阿莫西林粒化粒子。對阿莫西林粒子應用了實施例2中提及的風選篩分法。表4中列出了結果。表4對實施例2的阿莫西林粒化物進行風選篩分試驗的結果
實施例5實施例1的阿莫西林粒化物的流動性。
應用了實施例3中提到的應用Lerk漏鬥的流動性方法。實施例1的阿莫西林粒化物確實順利地流過直徑為5mm的漏鬥，所以該物料表現出良好的流動性。應用了按壓縮率/Hausner比測定法進行的流動性方法。
實施例1的阿莫西林粒化物表現出如下結果-疏鬆堆積密度0.52g/ml-振實堆積密度0.60g/ml-壓縮率13％-Hausner比1.15這些結果也表明良好的流動性。
實施例6含實施例1的阿莫西林粒化物的片劑的生產稱量2.15kg阿莫西林粒化物(從實施例1的三水阿莫西林製備的)、0.49kg微晶纖維素(Avicel)PH112(在25℃下的水活度小於0.2)和0.1kg氫化植物油(Lubritab)，在Turbula混合機中混合，接著在裝有12mm平衝頭的Korsch KO1外心壓片機上生產大約5000片。該片劑的特性是直徑12mm；厚度4.3mm；重量變化(按美國藥典XXIII，1994，TheUnited States Pharmacopoeial Convention Inc.Rockville，MD，USA)；硬度100～130N，崩解30秒(在20℃的水中)；溶出度，多於85％標示的阿莫西林的量在30分鐘內溶解了，是通過應用美國藥典XXIII，1994(The United States Pharmacopoeial Convention Inc.Rochville MD，USA)中描述的方法測定的。
實施例7含實施例1的阿莫西林粒化物的四種不同片劑製品的生產片劑製品的組成
片劑的製備按上述組成稱量阿莫西林顆粒和賦形劑(硬脂酸鎂除外)，並且在Turbula混合器中在5分鐘內將它們混合，這些原料的總重量約為100g。添加預先通過了90μm篩的硬脂酸鎂，混合1分鐘。
最後，應用裝有直徑為12mm的平衝頭的Korsch EK0外心壓片機壓成片。
片劑測試的分析結果(括號內表示標準偏差)
*片劑中阿莫西林總量的釋放％實施例8含阿莫西林顆粒的膠囊的製備在Robert Bosch GKF 1200 S膠囊填充機上應用連續填充裝置和大約每小時65,000顆膠囊的速度將阿莫西林粒化物(按實施例1從三水阿莫西林製備的)填入硬明膠膠囊。
實施例9含阿莫西林顆粒和克拉維酸鉀顆粒的片劑的製備在製備操作中，溫度是20～25℃，相對溼度＜20％。
按實施例1製備了阿莫西林顆粒，在25℃下該顆粒的水活度小於0.2，它是通過在40℃和減壓下的旋轉式混合機中將該顆粒乾燥30分鐘而達到的。
克拉維酸鉀顆粒是按下列方法製備的將25℃下水活度小於0.2的克拉維酸鉀粉末與微晶纖維素(AvicelPH112，25℃下的水活度小於0.2)混合。然後將該混合物進料到輥式壓實機中。用裝有孔徑為1000μm的篩的Frewitt振動篩碾磨生產的壓緊物。
應用一個振動篩(頂層裝有420μm篩，底層裝有配置了空氣噴射裝置的150μm篩)將碾磨後的物料分類。將得自420μm篩面上的和得自150μm篩面上的物料轉到一個間歇式混合機中，得自篩底部的細物料被返回到輥式壓實機中。在間歇式混合機中均化所述顆粒後，準備將該顆粒進一步加工成片。
按下列方法製備片劑將鉀粒化顆粒(1.52kg)(具有41.1％克拉維酸的效能)、三水阿莫西林顆粒(2.925kg)(具有85.5％阿莫西林的效能)、0.047kg硬脂酸鎂和0.162kg微晶纖維素(AvicelPH112，25℃下的水活度小於0.2)混合。
應用Korsch EKO外心壓片機壓片，該片劑具有下列特性直徑18mm，重量950mg，厚度6mm，硬度110～150N，在不到60秒內在20℃的水中崩解，標示量的阿莫西林在30分鐘內溶出，應用的是美國藥典XXIII，1994(The United States PharmacopoeialConvention Inc.Rochville MD，USA)中描述的方法測定的。
權利要求
1.不含賦形劑的顆粒。
2.權利要求1的藥物顆粒。
3.權利要求2的抗生素顆粒和抗高膽固醇血的顆粒。
4.權利要求1～3任一項的顆粒，其中，該顆粒大致不含溶劑。
5.權利要求1～4任一項的顆粒，其中，該顆粒的粒徑為50～1500μm，優選為125～1000μm。
6.權利要求1～5任一項的顆粒，其中，該顆粒是β-內醯胺的顆粒。
7.權利要求6的顆粒，其中，該顆粒是下列物質的顆粒青黴素類，優選是阿莫西林、氨苄西林、青黴素V、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、雙氯西林及其藥物上可接受的鹽。
8.權利要求7的顆粒，其中，該顆粒是下列物質的顆粒青黴素V的鉀鹽、氯唑西林的鈉鹽、氟氯西林的鈉鹽和雙氯西林的鈉鹽。
9.權利要求6的顆粒，其中，該顆粒是下列物質的顆粒頭孢菌素類，優選是頭孢氨苄、頭孢克洛、頭孢羥氨苄和頭孢拉定。
10.權利要求1～5任一項的顆粒，其中，該顆粒是下列物質的顆粒四環素族，優選是四環素、金黴素、土黴素、多西環素、米諾環素、地美環素及其酸式鹽，優選是HCl鹽。
11.權利要求1～5任一項的顆粒，其中，該顆粒是下列物質的顆粒大環內酯類，優選是紅黴素、克紅黴素、羅紅黴素、阿齊紅黴素，及其硬脂酸酯、丙酸酯十二烷基硫酸酯、丙酸酯和乙基丁二酸酯。
12.權利要求1～5任一項的顆粒，其中，該顆粒是洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀的顆粒。
13.一種製備權利要求1～12任一項定義的顆粒的方法，該方法包括-將待粒化的粉末進料到輥式壓實機中生產壓緊物，-碾磨該壓緊物而生產顆粒，-用一個任選與所述輥式壓實機連接的篩分裝置將該顆粒篩分，從而將粒化物與小於150μm、優選小於125μm的細粒子分離，-任選將所述細粒子再循環到輥式壓實機中。
14.權利要求13的方法，其中，所述篩分裝置包括一個空氣噴射裝置。
15.權利要求14的方法，其中，所述篩分裝置與輥式壓實機分開放置。
16.從權利要求1～12任一項定義的顆粒生產的多劑量或單劑量的口服劑型，例如片劑、膠囊、糖漿劑、囊劑、幹速溶劑或即服劑。
17.從權利要求1～12任一項定義的顆粒生產的用作劑量啜飲裝置的經口送遞劑型。
18.藥物組合物，它包括與β-內醯胺酶抑制劑混合的、權利要求7中定義的顆粒。
19.權利要求18的藥物組合物，它包括與克拉維酸鉀混合的三水阿莫西林顆粒。
20.權利要求19的藥物組合物，它包括與克拉維酸鉀顆粒混合的三水阿莫西林顆粒。
全文摘要
提供了不含賦形劑、適合所有的藥物劑型的顆粒。還提供了通過應用優選包括空氣噴射裝置的篩分裝置製備所述顆粒的方法。
文檔編號A61K9/16GK1268888SQ98808661
公開日2000年10月4日 申請日期1998年8月27日 優先權日1997年8月29日
發明者J·W·格羅南戴爾 申請人:Dsm公司