血脂異常的防治的製作方法
2023-06-12 20:38:01
專利名稱：血脂異常的防治的製作方法
技術領域：
本發明提供血脂異常症，特別是高甘油三酯血症、高膽固醇血症、高低密度脂蛋白膽固醇血症、高非高密度脂蛋白膽固醇血症和低高密度脂蛋白膽固醇血症的治療及預防藥及其使用方法。
背景技術：
心血管疾病已成為我國的常見病和多發病。心血管疾病是一個多種原因引起的疾病。但血脂過多是影響心血管疾病發展的一個重要因素。他汀類藥物(Statin)和其他降血脂藥物的應用能有效的降低血液中的膽固醇和其他脂類水平，從而減低了心血管疾病的發生。而研究表明Statin藥物對我國患者的功效並不像對西方人那樣好。雖有20%到30%的國內病人服Statin後有較明顯的降低血管粥樣斑塊的減少的作用，而70%到80 %的病人對此藥沒有效果。血脂異常指的是血液中脂類水平包括膽固醇、甘油三酸酯或磷脂的反常，血脂異常是引起心血管疾病(CVD)病的主要因素之一。血脂過多特別是高水平低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)膽固醇是引起心血管疾病潛在危險。胰島素抗性是指正常水平的胰島素不足以產生對脂肪細胞、肌肉細胞和肝細胞的正常對胰島素相應的反應在脂肪細胞內，胰島素抗性導致儲存的甘油三脂的水解，進而提高血漿內自由脂肪酸的含量。在肌肉細胞內，胰島素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝細胞內，降低葡萄糖的儲備，兩者共同導致血糖含量的提高。胰島素抗性引起的血中高胰島素和高血糖經常導致代謝症候群和2型糖尿病。胰島素抗性和血脂異常是兩個引起肥胖病、心血管疾病、動脈粥樣硬化和II型糖尿病的主要因素。因此，利 用藥物治療、防治和改善胰島素抗性，降低血漿甘油三酯和增加高密度脂蛋白(HDL)的量在防止心血管疾病有重要意義。—般措施，例如鍛鍊、減輕體重、不喝酒是控制血脂異常的第一步。然而，如果甘油三酯水平很高，需要利用Fibric酸的衍生物,例如Gemfibrozil或煙酸治療。Gemfibrozil降低甘油三酯的程度大約在25-35%，並稍微提高高密度脂蛋白量，但對胰島素抗性沒有作用。煙酸反而增加胰島素抗性。而且，煙酸導致許多副作用，包括皮膚紅斑或瘙癢甚至哮喘等過敏反應限制了其應用。因此，研發有效的治療血脂異常，提高高密度脂蛋白的水平和改善胰島素抗性的藥物是非常必要的。本發明提供的方法利用其二十碳五烯酸(eicosapentaenoate,EPA)藥用的鹽和酯中的至少一種改善血液脂類的水平從而防止與心血管相關的疾病發生。本發明中，其藥物構成包含不超過5%的二十二碳六烯酸(docosahexaenoi, DHA)酸或者衍生物，或根本可以不含DHA或酸或鹽的衍生物。本發明中，EPA乙酯類的含量至少是所有脂肪酸含量的95 %，其他脂肪酸包含不超過5 %。本發明提供了一種方法治療和預防血脂異常，包括每天病人服用EPA乙酯一到四次。具體發明的其他細節將在下面敘述。
發明內容
本發明的目的在於，提供用於血脂異常症，特別是高膽固醇(Cho)血症、高甘油三酯(TG)血症、高低密度脂蛋白膽固醇(LDLCho)血症、高非高密度脂蛋白膽固醇(HDLCho)血症和低高密度脂蛋白膽固醇血症的改善或治療以及抑制代謝症候群、冠狀心臟病、血管病、動脈粥樣硬化、心率失常、高血壓、心肌梗塞和其他及冠狀心臟病的方法，安全性高，有效性優異，易使用的血脂異常症的改善或治療藥及其使用方法。「治療」的定義包括，但並不限制於，抑止疾病或功能紊亂，例如，阻止疾病或功能紊亂的發展；消除疾病或功能紊亂；減輕疾病或功能紊亂。「預防」的定義包括防止機體功能紊亂最初的發生。或通過早檢測和適當的治療阻滯或減輕現有疾病的惡化；但主要是指未被診斷的功能紊亂或疾病，防止進一步發展為疾病或功能紊亂。本發明中，「血脂異常症」為血中脂質成分的至少一種脫離正常範圍的病狀。作為血中脂質成分，如總 Cho、TG、LDLCho, HDLCho VLDLCho、非 HDLCho、IDLCho, VHDLCho、游離脂肪酸、磷脂、乳糜微粒ApoB、Lp (a)、RLPCho, sdLDLCho等。特別是本發明列出的Cho、TG、LDLCho、非HDLCho和HDLCho作為臨床上重要的脂質成分，進而的例子，如TG作為主要治療對象。此外，與血脂異常症伴隨的末梢血液循環障礙也包含在本發明中使用的「血脂異常症」的範圍。只要不特別說明， 本發明中的「血脂異常症」的用語含有上述血中脂質成分異常和與血脂異常症伴隨或引起的心血管疾病及末梢血液循環障礙意思的全部。EPA是碳原子數為20，分子內具有5個碳-碳雙鍵，從甲基側數在第3個位置具有最初的雙鍵的ω 3多元不飽和脂肪酸的全部順式5，8，11，14，17 二十碳五烯酸(all cis-5,
8,11,14,17-1cosapentaenoic acid)。本發明中的「EPA」的用語,只要不特別說明，則以不僅含有EPA，還含有其可藥用的鹽、酯、醯胺、磷脂、甘油酯等EPA衍生物的意思使用。本發明中使用的EPA可以為合成品、半合成品或天然品中的任意一種，也可以為含有它們的天然油的方式。其中，天然品指的是由含有EPA的天然油通過已知的方法提取得到的製品，粗純化得到的製品，或將它們進一步高度純化得到的製品。半合成品可含有微生物等產生的多元不飽和脂肪酸，此外也含有對該多元不飽和脂肪酸或天然的多元不飽肪酸實施酯化、酯交換等化學處理而得到的製品。本發明中，作為EPA，可以單獨使用其中的一種或將2兩種以上組合來使用。本發明中，作為EPA，具體地說，可以舉出EPA，作為其可藥用鹽的鈉鹽、鉀鹽等無機鹽，苄基胺鹽、二乙基胺鹽等有機鹽，精氨酸鹽、賴氨酸鹽等與鹼性胺基酸的鹽，以及作為酯的乙酯等烷基酯，單、二以及TG等的酯。首選為乙酯，即EPA-E。對EPA的純度不特別限定，但是通常作為本藥物組合物的全部脂肪酸中的EPA的含量，首選以其含量的25%以上，更進一步首選以其含量的45%以上，進一步首選其含量的70%以上，更進一步首選其含量的85%以上，特別首選其含量的96%以上。此外，本藥物組合物可以含有二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、α亞麻酸等EPA以外的ω3多元不飽和脂肪酸，它們的可藥用的鹽或酯，作為首選例子，可以是EPA-E和DHA-E的組合。例如使用EPA-E和DHA-E時，若EPA的本藥物組合物純度是上述的純度，則對EPA-E/DHA-E的組成比以及全部脂肪酸中的EPA-E+DHA-E的含量比不特別限定，但是作為優選的組成比，優選EPA-E/DHA-E為O. 8以上，更優選為1. O以上，進一步優選為1. 2以上。EPA-E+DHA-E優選純度高，例如全部脂肪酸及其衍生物中的EPA-E+DHA-E含量比為40%以上，則優選的純度為55 %以上，進一步優選的純度為84 %以上，進一步更優選的純度為96. 5%以上。即本藥物組合物優選全部脂肪酸中的ω 3多元不飽和脂肪酸純度應很高。優選ω3多元不飽和脂肪酸以外的脂肪酸含如長鏈不飽和脂肪酸中ω6多元不飽和脂肪酸，特別是花生四烯酸含量應少，優選後的含量小於2 %，進一步優選小於後的含量I %，進一步優選後的產品不含有花生四烯酸的配方。用本發明改善或治療藥使用的EPA-E與魚油或魚油的濃縮物相比，飽和脂肪酸、花生四烯酸等的雜質少，攝取後可以不存在營養過多、維生素A過量的問題。此外，由於為酯衍生物，與主要為原魚油等相比，通過添加抗氧化劑，氧化穩定性高，可以得到充分穩定的藥物製劑。本發明中的血脂異常治療法的適應症包括，但並不局限在，高甘油三酯，高膽固醇和混合型的血脂異常及極高甘油三酯水平。本發明中的血脂異常治療法包括用於在飲食或禁食的情況下，甘油三酯水平至少 150mg/d,至少大約 200mg/dl、至少 300mg/dl、至少 400mg/dl、至少 500mg/dl、至少600mg/dl、至少 700mg/dl、至少 800mg/dl、至少 900mg/dl、至少 IOOOmg/dl、至少 IlOOmg/dl、至少 1200mg/dl、至少 1300mg/dl、至少 1400mg/dl 或者大約至少 1500mg/d。本發明中的血脂異常治的對象可能已使用過或正在使用Lovaza 並且LDL-C水平有所升高或沒有變動和non-HDL-C水平也沒有變動。患者可停止使用Lovaza 並換用本發明的治方法。本發明中的血脂異常治的對象可能已使用過或正在使用Statin藥物並且LDL-C水平有所下降，沒有或者有n on-HDL-C和甘油三酯水平變動。患者可停止使用Statin藥物並換用本發明的治方法。本發明中的血脂異常治的對象可能已使用過Statin或正在使用藥物並且LDL-C水平有所下降，沒有或者有non-HDL-C和甘油三酯水平變動。患者可與Statin和用本發明的治療方法合用。本發明中的血脂異常治的對象可能已使用過或正在使用中草藥藥物並且LDL-C水平有所下降，沒有或者有non-HDL-C和甘油三酯水平變動。患者停用中草藥藥物用並換用本發明的治方法。本發明中的血脂異常治的對象可能已使用過或正在使用中草藥藥物並且LDL-C水平有所下降，沒有或者有non-HDL-C和甘油三酯水平變動。患者可用中草藥藥物與本發明的治療方法合用。本發明中的血脂異常治的對象可能已使用過或正在使用抗肥胖藥物(西藥或中藥)，患者可停止使用抗肥胖藥物改用本發明的方法治療或與用本發明的治方合用。本發明中的血脂異常治的對象可能已早先使用過或正在使用抗糖尿病藥物(西藥或中藥)，患者可停止使用抗糖尿病藥物改用本發明的方法治療或與用本發明的治方合用。本發明中的血脂異常治的對象可能是早期高甘油三酯或還沒有高甘油三酯的出現，但可以用本發明預防。
本發明中的血脂異常治療的對象可能是早期高甘油三酯或還沒有高甘油三酯的出現，但可以用本發明結合飲食、鍛鍊降低血液甘油三酯和增加HDL，降低心血管疾病的風險。對於心血管疾病的預防，或是肥胖病和糖尿病的治療或預防，患者可連續用藥，例如連續用藥大約I到200個星期，大約I到100個星期，大約I到80個星期，大約I到50個星期，大約I到40個星期，大約I到20個星期，大約I到15個星期，大約I到12個星期，大約I到10個星期，大約I到5個星期，大約I到2個星期或大約I個星期，其治療結果是使患者的甘油三酯降低或穩定在用藥前的基礎水平。對於心血管疾病的預防，或是肥胖病和糖尿病的治療或預防，患者可與飲食和鍛鍊結合，在醫生監督下長期連續用藥。對於心血管疾病的預防，或是肥胖病和糖尿病的治療或預防，患者可與飲食和鍛鍊結合，其用藥量可為O. 5克/天、I克/天、2克/天、3克/天、4克/天、5克/天、6克/天。對於心血管疾病的治療，或是肥胖病和糖尿病的治療或預防，患者可與飲食和鍛鍊結合，用本發明的方法治療後可以是以下一種或幾個結果例如，降低甘油三酯水平；降低Apo B水平；增加HDL-C水平；LDL-C水平增加；降低LDL-C水平；降低non-HDL-C水平；降低vLDL水平；apo A-1水平增加；apo A-1或apo B比率的增加；降低脂蛋白A水平；降低LDL微粒數目；LDL顆粒大小的增加；降低氧化的LDL ;降低血紅蛋白A Ic (HbA Ic);降低胰島素抗性；降低脂蛋白結合的磷脂酶A2 ;降低interleukin-6 ;清液或血楽;EPA的增加；紅血球(RBC)膜EPA增加。以上的變化是指以患者的起始相應參數的濃度為基礎。對於心血管疾病的治療，或是肥胖病和糖尿病的治療或預防，患者可與飲食和鍛鍊結合，用本發明的方法治療後其下列各項指標可以降低或穩定在用藥前的基礎水平甘油三酸酯，Apo B, HDL-C, LDL-C, non-HDL-C, vLDL、apo A-1、apo A-1 或 apo B 比率、脂蛋白A、LDL微粒大小、LDL數目、被氧化的LDL、血紅蛋白A Ic (HbA Ic)、脂蛋白結合的磷脂酶A2、interleukin-6 、血清憐脂等。對於心血管疾病的治療，或是肥胖病和糖尿病的治療或預防，患者可與飲食和鍛鍊結合，其用藥量可為0. 5克/天、I克/天、2克/天、3克/天、4克/天、5克/天、6克/天。對於心血管疾病的治療，或是肥胖病和糖尿病的治療或預防，患者可連續用藥，例如連續用藥大約I到200個星期，大約I到100個星期，大約I到80個星期，大約I到50個星期，大約I到40個星期，大約I到20個星期，大約I到15個星期，大約I到12個星期，大約I到10個星期，大約I到5個星期，大約I到2個星期或大約I個星期，其治療結果是使患者的甘油三酯降低或穩定在用藥前的基礎水平。對於心血管疾病的治療或預防，或是肥胖病和糖尿病的治療或預防，患者可與飲食和鍛鍊結合，用本發明的方法治療後可以是以下一種或幾個例如，降低甘油三酸酯水平；降低的Apo B水平；增加HDL-C水平；在LDL-C水平增加；降低LDL-C水平；降低non-HDL-C水平；降低vLDL水平的減少；在apo A-1水平的增加；apo A-1或apo B比率的增加；降低脂蛋白A水平；降低LDL微粒數字；在0^顆粒大小的增；降低氧化的LDL;降低血紅蛋白A Ic (HbA Ic);降低胰島素抗性；降低脂蛋白結合的磷脂酶A2 ;降低interleukin-6 ;在清液或血漿EPA的增加；在紅血球(RBC)膜E。以上的變化是指以患者的起始相應的濃度為基礎。對於心血管疾病的治療，或是肥胖病和糖尿病的治療或預防，患者可連續用藥後出現甘油三酯水平降低，EPA和DPA(n-3)的總量和在紅血球中EPA的量增加。本發明的方法應在患者用藥之前測量一個或多個化驗標準。用藥中或用藥後繼續採樣，用以對照。應用本發明的方法應在患者用藥之前禁食至多12小時探血，例如大約禁食10個小時後探血。在另一個實施例中，本發明提供一種治療或預防原發性高膽固醇血症和/或混合型血脂異常(Fredrickson類型IIa和IIB)的方法。在另一個相關實施例中，當Statin或煙酸緩釋單約治療時被認為治療效果不好時(弗雷德裡克森(Frederickson) IV型高脂血症)本發明提供了一個降低甘油三酯水平方法。在另一個實施例中，本發明提供了心肌梗死病史的病人在治療或預防復發性非致死性心肌梗死的風險的一個方法，可以和其他藥物合用。在另一個實施例中，本發明提供了緩慢脈粥樣硬化性疾病的進展，促進動脈粥樣硬化性疾病的回覆的一個方法，可以和其他藥物合用。在另一個實施例中，本發明提供治療或預防血清甘油三酯水平非常高(例如類型IV和V)高脂血症的病人一種治療方法。本發明也可以和其他藥物合用。在另一實施例中，本發明提供了治療具有非常高的血清甘油三酯水平(如大於1000mg/dL或大於2000毫 克/升)和胰腺炎危險的一種治療方法。在另一實施例中，使用本發明方法的藥物組成包括二十碳五烯酸，或藥學上可接受的酯，衍生產品，共軛或鹽。或上述任何形式，在此統稱為「EPA」。「藥用」在此情況下是指不會產生不可接受的毒性或與其他成分的相互作用。在另一個實例中，EPA包括所有 all-cis-5,8,11,14,17-eicosa pentaenoic 酸。EPA在另一個實例中，包括二十碳五烯酸酯。在另一個實例中，EPA包括一個C1-C5的二十碳五烯酸烷基酯。EPA的另一種形式，包括二十碳五烯酸乙酯，二十碳五烯酸甲基酯，二十碳五烯酸丙酯，二十碳五烯酸丁酯。在另一個實施例中，EPA包括環保局包括所有cis-5，8，
11,14,17-eicosa pentaenoic 酸乙酉旨。在另一個實施例中，EPA是指烯酸酯EPA，EPA的鋰鹽，單，雙或甘油三酯環EPA或任何其他酯或鹽的EPA，或游離酸形式的EPA。EPA也可能是一個2-位取代的衍生物或其他衍生物減慢其被氧化速度，但不改變其生物活性。 在另一個實施例中，根據本發明的有效成分，按重量計不超過約5 %的二十二碳六烯酸(DHA)。在另一個實施例中，本發明的組成不含有二十二碳六烯酸。在另一個實施例中，EPA的含量按重量計算含至少90%，至少95%，至少95%，至少97 %，至少98 %，至少99 %，或所有脂肪酸的100 %，_在一個實施例中，發明的組成包括超純度EPA。本發明利用「超純」EPA，包括按重量至少含95% ;超純EPA包括按重量至少含96% ;超純EPA包括按重量至少含97%，超純EPA包括按重量至少含98%。其中EPA可以是任何形式的EPA。在另一個實施例中，按照本發明的方法其藥物組成中其他脂肪酸的總含量低於5%，例如亞麻酸(LA)、花生四烯酸(AA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α -亞麻酸(ALA)、stearadonic(STA)、eicosatrienoic(ETA)、docosapentaenoic(DPA)。在另一個實施例中，該藥物的構成形式是膠囊，大約500毫克至Ig/膠囊。本發明中，該藥物的組分可包括約0. 05%到0. 4%的其他組分，例如約0. 2%維生素E。在一個實施方案的組分實質上沒有DHA或其衍生物，如乙基DHA。其他添加成分或雜質不超過0. 5%左右，添加成分可以是一個或多個抗氧化劑(如維生素E)。本發明中，其施藥方法可以每天一次、兩次或三次。也可以服1、2、3、4、5或6粒/次，每片含EPA大約I克。本發明提供一種方法治療中度或重度高甘油三酯血症，包括空腹血中甘油三酯水平超過500毫克/升，其服藥量為I克到5克左右二十碳五烯酸乙酯。在另一個實施例中，本發明提供防止甘油三酯血症的方法。其服用量為I克至5克二十碳五烯酸乙酯。實施例子接著通過實施例對本發明進行更具體的說明，但是本發明並不被這些實施例所限定。I)對動物的研究，在標準實驗動物的飼養環境下，CDl小鼠餵食高脂肪的飲食與高度純度的EPA乙酯，按2克/公斤每天，聯續餵食八個星期。飲食中包含所有必需脂肪酸，以及維生素和礦物質的混合物，使其達到動物的微量營養素的需求。為了防止氧化，佔總脂肪量的0. 02% T-BHQ添加於飲食中並將食物保存於4°C。在8周結束時，小鼠禁食5小時並用過量的異氟醚麻醉和頸椎脫位法將小鼠殺死。所有的動物護理和試驗程序得到了動物護理和使用委員會批准。小鼠麻醉後，使用含有肝素毛細管經球後靜脈採500微升的血液,放置含有EDTA的離心管中。離心後^OOXg ;20分鐘)，收集血漿，分裝，冷凍，然後測量非酯化脂肪酸(游離脂肪酸)，總膽固醇，甘油三酯和血漿胰島素得量。利用homeostasis模型(HOMA-1R)衡量胰島素抵抗的改善程度，其計算列公式為胰島素抵抗=空腹血清胰島素(μ單位/毫升)X空腹血糖(毫克/分升)/405。與測定的⑶I小鼠體重，TC，TG, NEFA和葡萄糖的基準值相比，餵食高脂肪的飲食輔以EPA乙酯的動物實驗組8周後，與對照組動物組(沒餵輔以EPA乙酯的高脂肪的飲食)血漿TC濃度下降19% (P彡0. 05)，TG濃度下降為22% (P彡0. 05)，NEFA濃度下降28%(P ( 0. 05)。實驗組的血糖濃度、血漿胰島素濃度和HOMA-1R沒有顯著改變。2)大鼠實驗的所有程序動物護理和試驗程序得到了動物護理和使用委員會批准。將動物分為四個實驗組對照組，對照+EPA乙酯組，超重組，超重+EPA乙酯組。給Wistar大鼠一般飲食和去離子水，並給予4天的適應期。對照組，對照+EPA組給予標準的顆粒飼料，含有76%的碳水化合物，脂類6%和1 8%的蛋白質(1515kJ/100克(362千卡/100克))。另一方面，超重組和超重+_EPA乙酯組飼餵高脂肪的飲食。飲食的組成是9%蛋白質，29%碳水化合物和62%脂質。餵養動物5周的水和上述食物。與此同時，超重+EPA乙酯組和對照+EPA乙酯組每日口服治療6周的高度純化的EPA乙酯(3克/公斤動物體重)，口服給藥的同時給予相同體積的水。沒有給藥(EPA)的對照組和超重組可以作為本實驗的對照，在我們的研究設計中，每天測量體動物的重和食物攝入量，在實驗結束時間，經過一個通宵的禁食，處死動物獲取標本。我們對二十碳五烯酸乙酯對體內脂肪墊重量、血清葡萄糖和胰島素水平的影響進行了測定。EPA(3克/公斤)能夠部分防止高脂肪飲食的超重大鼠體重增加，但沒有達到統計學意義的區別。此外，EPA乙酯治療降低所有脂肪墊的重量，尤其是在與標準的飲食餵養的動物對照組。EPA乙酯用藥組大鼠，腹腔內脂肪組織重量顯著減了 45% (P < O · 05)。試驗結果表明，EPA乙酯治療組胰島素血漿水平顯著降低47% (P < O · 05) 0此外，對胰島素的敏感性進行了分析評估表明，對照和超重組EPA治療組大鼠的胰島素葡萄糖比值和HOMA-1R指數均顯著下降了 40%到50% (P < O. 05)，說明EPA乙酯能增加胰島素的敏感性。
測量對照和超重大鼠組的TC，TG, NEFA和葡萄糖的基準值表明。EPA乙酯用藥組高脂肪飲食餵養8周後，血漿TC濃度降低15% (P <0.05)、TG濃度降低19% (P < O. 05)、NEFA濃度降低17% (P < 00. 05)。在正常體重的身體組也觀察到的上述參數值的降低，但差別並不像在超重大鼠組的大。
權利要求
1.血脂異常的防治，其藥物選用二十碳五烯酸(eicosapentaenoate,EPA)的鹽和酯之中的至少一種。藥物的構成中沒有或僅有很少二十二碳六烯酸(DHA)或者衍生物。
2.如權利要求1血脂異常的防治所述，其中高血脂異常指比正常高的膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇和極低密度脂蛋白膽固的至少一種。
3.如權利要求1血脂異常的防治所述，其選用藥物是二十碳五烯酸，及其鹽或酯類形式。
4.如權利要求1血脂異常的防治所述，其治療結果會出現以下一種或多種效果 (a)甘油三酸酯水平降低；(b) Apo B水平降低；(c)增加高密度脂蛋白膽固醇升高； (d)低密度脂蛋白膽固醇水平降低；(e)低密度脂蛋白膽固醇水平不變；(f)非高密度脂蛋白膽固醇水平降低；(g)極低密度脂蛋白膽固醇水平降低。以上結果的出現均以服藥前的水平為基準。
5.如權利要求1血脂異常的防治所述，藥物的製劑是膠囊。
6.如權利要求1血脂異常的防治所述，主要防治糖尿病。
全文摘要
本發明是關於一種有效和具有很少副作用的防治血脂異常方法，用本發明也可以預防、治療由於血脂異常引起的心血管疾病及預防/減慢糖尿病的進展。其治療方法是選用EPA，其可藥用的鹽和酯中的至少一種，或與其他抗血脂藥物合用。
文檔編號A61P9/10GK103054845SQ201110317649
公開日2013年4月24日 申請日期2011年10月18日 優先權日2011年10月18日
發明者周華榮, 崔坤元, 梁東 申請人:周華榮, 崔坤元, 梁東