複方沙棘籽油陰道膨脹栓及其製備方法和檢測方法

2023-06-12 06:31:31 4

複方沙棘籽油陰道膨脹栓及其製備方法和檢測方法
【專利摘要】本發明涉及一種複方沙棘籽油陰道膨脹栓及其製備方法和檢測方法；所述膨脹栓包括沙棘籽油、中藥組合物、基質和膨脹載體，所述中藥組合物由苦參、蛇床子等原料藥經加工製成；所述膨脹栓的含藥基質還包括乳化劑、緩釋劑和巴西棕櫚蠟，所述乳化劑能夠起到穩定沙棘籽油，抑制其揮發的功效，所述巴西棕櫚蠟能促進陰道對活性成分的吸收，並且與緩釋協同延長活性成分對陰道的作用時間，延長栓劑的療效；並且所述複方沙棘籽油陰道膨脹栓採用了獨創的七項領先技術，具有防止藥液外流，穩定性高，療效持久等有益效果。
【專利說明】複方沙棘籽油陰道膨脹栓及其製備方法和檢測方法
[0001]技術領浴
[0002]本發明屬於陰道栓劑領域，特別涉及一種複方沙棘籽油陰道膨脹栓及其製備方法和檢測方法。
【背景技術】
[0003]複方沙棘籽油栓劑收載於《新藥轉正標準》第40冊中，其主要由沙棘籽油、蛇床子、苦參、爐甘石、乳香、沒藥、冰片和基質製成，具有清熱燥溼，消腫止痛，殺蟲止癢，活血生肌的功效，用於溼熱下注所致的宮頸糜爛；症見:帶下量多，色黃或黃白，血性白帶或性交後出血，外陰瘙癢、腫痛，腰腹垂脹等症狀；現有技術還有一些文獻公開了複方沙棘籽油的栓劑，比如，CN1387896公開了由沙棘籽油、蛇床子、苦參、爐甘石、乳香、沒藥、冰片製成的活性成分和甘油明膠製成的栓劑，所述栓劑存在著穩定性差的問題，並且由於沙棘籽油易揮發，影響栓劑中活性成分的含量，影響栓劑療效；且由於油狀物本身性質不穩定，其與基質混合後，加速沙棘籽油變性，影響栓劑穩定性。
[0004]現有技術對複方沙棘籽油栓 劑的研究並不多，而且有如下問題仍需要解決:1.傳統的複方沙棘籽油的栓劑中的棉條無膨脹作用，或者膨脹無序，大大降低了臨床的應用；
2.釋藥快，存在「峰谷」現象；3.質量控制方法不可靠，導致實際生產過程中，批間的含量、穩定性、融變時限變化很大等。

【發明內容】

[0005]為了解決上述技術問題，充分發揮複方沙棘籽油栓劑中活性成分的療效，本發明研究了一種長效、高效的複方沙棘籽油陰道膨脹栓及其製備方法；同時還提供了一種能夠控制上述複方沙棘籽油陰道膨脹栓產品質量的科學檢測方法。
[0006]本發明具體技術方案如下:
[0007]本發明提供一種複方沙棘籽油陰道膨脹栓，所述膨脹栓包括重量份為20-300份的中藥組合物、重量份為200-800份的沙棘籽油、重量份為800-1920份的基質和重量份為500-4000份的可膨脹的膨脹載體，所述中藥組合物、沙棘籽油與基質形成的含藥基質塗敷在膨脹載體表面，所述膨脹載體在飽和吸水後的膨脹值大於1.1，所述中藥組合物主要由下列重量份的原料藥經加工製備而成:
[0008]蛇床子50-500 苦參50-500 爐甘石50-350
[0009]乳香30-250 沒藥 30-250 冰片 5-50
[0010]所述基質包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、類脂類基質、水溶性基質、氫化油、甘油酯、分餾油或硬脂酸酯中的一種或多種；
[0011]所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕櫚油酯或半合成山蒼子酯中的一種或多種；
[0012]所述天然脂肪酸酯包括烏桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一種或多種；[0013]所述類脂類基質包括羊毛脂或羊毛醇；
[0014]所述水溶性基質包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明膠、吐溫60、吐溫65、聚氧乙烯縮合物Idropostal、聚氧乙烯單硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一種或多種；
[0015]所述氫化油包括氫化植物油、氫化花生油、氫化蓖麻油或氫化棉籽油中的一種或多種；
[0016]所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee
S、Wecobee M、Wecobee ES、MassuppoK Massuppoll5、Suppocire 0S1、Suppocire OSIxSuppocire A、 Suppocire B、 Suppocire C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases—9、 Tegester Triglyceride Bases—MA、Tegester Triglyceride Bases-57 中的一種或多種；
[0017]所述分餾油包括分餾棕櫚油或分餾椰子油；
[0018]所述硬脂酸酯包括木糖醇酐單硬脂酸酯、硬脂酸棕櫚甘油酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、乙二醇單硬脂酸酯或單硬脂酸甘油酯中的一種或多種。
[0019]本發明所述的英文名稱的基質收錄於《工業藥劑學理論與實踐》書中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼希.工業藥劑學理論與實踐，化學工業出版社，第二版:215-217)。
[0020]本發明採用了獨創的「陰道內貼附式給藥技術」，該技術通過在栓劑中加入膨脹載體來實現。普通栓劑由於重力的關係，無論使用者是在站立、坐式或躺式體位下，總有陰道不能或較少接觸到含藥基質，所述的膨脹載體膨脹後，含藥基質可呈360°與陰道內壁接觸，充分給藥，給藥面積擴大6倍，藥物直接貼附到病灶部位，使原來無法接觸藥物的部位也能得到有效貼附治療；並且由於藥栓在陰道當中起到的隔離作用，使創面之間不再互相接觸，從而避免二次感染，使其不再反覆發作。此外，膨脹載體的引入應用了「防側漏栓體」設計理念，因為膨脹載體尾端(非含藥基質)的膨脹，可以與陰道壁緊貼，進而防止藥物和基質的外流，減少衣物的汙染和保持藥物的有效濃度。並且通過「內芯膨脹係數控制技術」，可使膨脹載體在飽和吸水後的膨脹值大於1.1。
[0021]所述加工是指經過提取、研磨或粉碎等步驟。
[0022]進一步，所述中藥組合物的重量份為90-200份，所述沙棘籽油的重量份為300-600份，製備所述中藥組合物所用原料藥的重量份數為:
[0023]蛇床子300-450 苦參 200-400 爐甘石 200-300
[0024]乳香100-200 沒藥 100-200 冰片 10-30
[0025]所述基質為水溶性基質、合成脂肪酸酯和硬脂酸酯的混合物，所述水溶性基質、合成脂肪酸酯和硬脂酸酯的重量份數比為7-12:1-3:1。
[0026]更進一步，本發明所述水溶性基質是重量份為900份的泊洛沙姆，所述合成脂肪酸酯是重量份為250份的半合成椰油酯，所述硬脂酸酯是重量份為100份的聚乙二醇單硬脂酸酯；所述中藥組合物的重量份為150份，所述沙棘籽油的重量份為500份，所述膨脹載體重量份為2000份；製備所述中藥組合物所用原料藥的重量份數為:
[0027]蛇床子400 苦參300 爐甘石250
[0028]乳香150 沒藥150 冰片20。
[0029]本發明通過大量實驗，研究出，當所述中藥組合物和沙棘子油按本發明所述比例配比時，能夠更好地發揮各組分的協同作用；本發明所述的中藥組合物都經過加工製備工藝，減少了中藥成分中大分子糖和蛋白質的含量，同時發揮療效的成分的重量份數隨之增加，所述栓劑的療效也隨之增加；而且栓劑的重量也隨之減輕，這樣更利於製成栓劑。 [0030]優選,本發明所述含藥基質還包括重量份為5-50份的乳化劑、重量份為50-150份緩釋劑，所述乳化劑選自黃原酸膠、瓜爾豆膠、阿拉伯膠或西黃蓍膠中的一種或多種，所述緩釋劑選自羥丙甲纖維素、海藻酸鈉、槐豆膠或月桂醇中的一種或多種。
[0031]進一步優選，所述乳化劑是重量份為1份的黃原酸膠和重量份為1-7份的瓜爾豆膠的混合物。
[0032]本發明所述乳化劑可以起到穩定沙棘籽油的作用，並且還可以防止沙棘籽油的揮發，所述乳化劑優選黃原酸膠和瓜爾豆膠的混合物，所述黃原酸膠和瓜爾豆膠的混合物滿足特定的比例，能更有效地穩定沙棘籽油，並且可以保證含藥基質具有更好的流變性質，保證栓劑在運輸時不易受外界壓力的作用而變形，能夠增加栓劑對機械應力的穩定性。
[0033]更進一步優選，所述含藥基質還包括重量份為10-50份的巴西棕櫚蠟。
[0034]本發明所述的巴西棕櫚蠟不但能夠促進活性成分的吸收，並且可以和緩釋劑起到協同作用，延長活性成分的釋放，增加活性成分在陰道內的作用時間，延長藥物的療效。
[0035]本發明所述膨脹載體在飽和吸水後的膨脹值大於1.5，所述膨脹值為徑向的膨脹值；所述膨脹載體包括但不限於棉條，還可包括其他能夠膨脹的無菌材料，如無紡布、彈性纖維等。
[0036]本發明的含藥基質呈半包圍式塗敷在所述膨脹載體的前端1/5-4/5處，根據「人體工程學栓劑」形狀，設計成鴨嘴形、球形、卵形或子彈形、魚雷形、圓柱形、圓錐形或棒形等形狀。
[0037]本發明所述複方沙棘籽油陰道膨脹栓的膨脹載體後端連有拉線，膨脹後的藥栓，通過牽拉膨脹載體後端拉線，吸附在膨脹載體上的被殺滅的病毒、毒素、脫落的死皮也一併拉出體外，每次換藥就等於給陰道做一次徹底清潔，從根本上預防炎症再次復發，該膨脹栓即屬於「治療清洗一體化劑型」。
[0038]為了達到本發明複方沙棘籽油陰道膨脹栓遇水可迅速膨脹的效果，所述膨脹載體吸水後，每粒的最大吸水量不小於1.5毫升。適宜的吸水量，可以保證適宜的膨脹值，過低或過高的吸水量，都會造成不良的影響。吸水量過低時，將不能保證本發明複方沙棘籽油陰道膨脹栓遇水即膨脹的特點而使膨脹不充分；吸水量過高時，膨脹載體會過多的吸附藥物成分而限制其擴散。因此，吸水量過低或過高，都不是本發明所期望的膨脹載體。
[0039]本發明提供了複方沙棘籽油陰道膨脹栓的製備方法，所述方法包括如下步驟:
[0040]I)含藥基質的製備:
[0041]a.將基質置於水浴中加熱熔融，製得熔融物；[0042]b.中藥組合物的製備:
[0043]I稱取處方量的蛇床子，粉碎，用50%_95%乙醇浸泡3_7h，所用乙醇量為蛇床子重量的5-10倍，再用75%-90%乙醇液回流提取兩次，第一次乙醇用量為蛇床子重量的10-15倍，回流5-8h，第二次乙醇用量為蛇床子重量的5-8倍，回流3-5h，合併提取液，過濾，濃縮，乾燥，粉碎成細粉；
[0044]II稱取處方量的苦參，粉碎，用60-70%乙醇液浸泡2_5h，所用乙醇量為苦參重量的5-10倍，再用75%乙醇液回流提取2-3h，將提取液過濾，濃縮成稠膏，將稠膏過大孔樹脂，用乙醇液洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮，乾燥，粉碎成細粉；
[0045]III稱取處方量的乳香、沒藥和爐甘石，粉碎，加水煎煮兩次，第一次加水量為乳香、沒藥和爐甘石總重量的5-10倍，煎煮2-5h，第二次加水量為乳香、沒藥和爐甘石總重量的3-5倍，煎煮1-2h，合併煎液，濾過，濃縮，乾燥，粉碎成細粉；
[0046]IV稱取處方量的冰片，研磨成細粉；
[0047]V將1、I1、111和IV步驟的細粉混合均勻，製得中藥組合物；
[0048]c.將乳化劑溶於乙醇中，製得乙醇液，攪拌下加入沙棘籽油，混合均勻，冷凍乾燥，製得沙棘籽油組合物；
[0049]d.將沙棘籽油組合物、中藥組合物和緩釋劑混合均勻，製得混合物；
[0050]e.將巴西棕櫚蠟置於水浴中加熱熔融，攪拌下加入d步驟混合物，混合均勻，製得混合物；
[0051 ] f.將步驟e的混合物與步驟a的熔融物，混合均勻，製得含藥基質；
[0052]2)將含藥基質倒入栓膜中,插入棉條,冷卻定型,製成栓劑。
[0053]本發明所述的複方沙棘籽油陰道膨脹栓的製備方法採用了「藥栓一次性灌裝一體成形技術」。
[0054]本發明另一方面還提供了所述複方沙棘籽油陰道膨脹栓的檢測方法，所述檢測方法包括膨脹值測定方法、重量差異檢測方法、含量測定等。
[0055]其中所述膨脹值測定方法包括:
[0056]a.沿所述複方沙棘籽油陰道膨脹栓端面的徑向選取一點或若干點，測定所述膨脹載體的初始長度H ；
[0057]b.所述複方沙棘籽油陰道膨脹栓飽和吸水後，測定在a步中所選位置處膨脹載體膨脹後長度h ；
[0058]c.計算所述膨脹值時，按照I式計算；
【權利要求】
1.一種複方沙棘籽油陰道膨脹栓，其特徵在於，所述膨脹栓包括重量份為20-300份的中藥組合物、重量份為200-800份的沙棘籽油、重量份為800-1920份的基質和重量份為500-4000份的可膨脹的膨脹載體，所述中藥組合物、沙棘籽油與基質形成的含藥基質塗敷在膨脹載體表面，所述膨脹載體在飽和吸水後的膨脹值大於1.1，所述中藥組合物主要由下列重量份的原料藥經加工製備而成: 蛇床子50-500 苦參50-500 爐甘石 50-350 乳香30-250 沒藥30-250 冰片 5_50 所述基質包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、類脂類基質、水溶性基質、氫化油、分餾油或硬脂酸酯中的一種或多種； 所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕櫚油酯或半合成山蒼子酯中的一種或多種； 所述天然脂肪酸酯包括烏桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一種或多種； 所述類脂類基質包括羊毛脂或羊毛醇； 所述水溶性基質包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明膠、聚氧乙烯單硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一種或多種； 所述氫化油包括氫化植物油、氫化花生油、氫化蓖麻油或氫化棉籽油中的一種或多種； 所述分餾油包括分餾棕櫚油或分餾椰子油；` 所述硬脂酸酯包括木糖醇酐單硬脂酸酯、硬脂酸棕櫚甘油酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、乙二醇單硬脂酸酯或單硬脂酸甘油酯中的一種或多種。
2.如權利要求1所述的複方沙棘籽油陰道膨脹栓，其特徵在於，所述中藥組合物的重量份為90-200份，所述沙棘籽油的重量份為300-600份，製備所述中藥組合物所用原料藥的重量份數為: 蛇床子300-450 苦參200-400 爐甘石200-300 乳香 100-200 沒藥 100-200 冰片 10-30 所述基質為水溶性基質、合成脂肪酸酯和硬脂酸酯的混合物，所述水溶性基質、合成脂肪酸酯和硬脂酸酯的重量份數比為7-12:1-3:1。
3.如權利要求2所述的複方沙棘子油陰道膨脹栓，其特徵在於，所述水溶性基質是重量份為900份的泊洛沙姆，所述合成脂肪酸酯是重量份為250份的半合成椰油酯，所述硬脂酸酯是重量份為100份的聚乙二醇單硬脂酸酯；所述中藥組合物的重量份為150份，所述沙棘籽油的重量份為500份，所述膨脹載體重量份為2000份；製備所述中藥組合物所用原料藥的重量份數為: 蛇床子400 苦參300 爐甘石250 乳香150 沒藥150 冰片20。
4.如權利要求1所述的複方沙棘籽油陰道膨脹栓，其特徵在於，所述含藥基質還包括重量份為5-50份的乳化劑、重量份為50-150份的緩釋劑，所述乳化劑選自黃原酸膠、瓜爾豆膠、阿拉伯膠或西黃蓍膠中的一種或多種，所述緩釋劑選自羥丙基纖維素、海藻酸鈉、槐豆膠或月桂醇中的一種或多種。
5.如權利要求4所述的複方沙棘籽油陰道膨脹栓，其特徵在於，所述乳化劑是重量份為1份的黃原酸膠和重量份為1-7份的瓜爾豆膠的混合物。
6.如權利要求4所述的複方沙棘籽油陰道膨脹栓，其特徵在於，所述含藥基質還包括重量份為10-50份的巴西棕櫚臘。
7.如權利要求1-6任一所述的複方沙棘籽油陰道膨脹栓，其特徵在於，所述膨脹載體在飽和吸水後的膨脹值大於1.5，所述膨脹值為徑向的膨脹值；所述膨脹載體為棉條；所述含藥基質呈半包圍式塗敷在所述膨脹載體的前端1/5-4/5處，所述膨脹載體的後端連有拉線；所述膨脹載體吸水後，每粒的最大吸水量不小於1.5毫升。
8.如權利要求6所述的複方沙棘籽油陰道膨脹栓的製備方法，其特徵在於，所述方法包括如下步驟: 1)含藥基質的製備: a.將基質置於水浴中加熱熔融，製得熔融物； b.中藥組合物的製備: I稱取處方量的蛇床子，粉碎，用50%-95%乙醇浸泡3-7h，所用乙醇量為蛇床子重量的5-10倍，再用75%-90%乙醇液回流提取兩次，第一次乙醇用量為蛇床子重量的10-15倍，回流5-8h，第二次乙醇用量為蛇床子重量的5-8倍，回流3-5h，合併提取液，過濾，濃縮，乾燥，粉碎成細粉； II稱取處方量的苦參，粉碎，用60-70%乙醇液浸泡2-5h，所用乙醇量為苦參重量的5-10倍，再用75%乙醇液回流提 取2-3h，將提取液過濾，濃縮成稠膏，將稠膏過大孔樹脂，用乙醇液洗脫，收集乙醇洗脫液，濃縮，乾燥，粉碎成細粉； III稱取處方量的乳香、沒藥和爐甘石，粉碎，加水煎煮兩次，第一次加水量為乳香、沒藥和爐甘石總重量的5-10倍，煎煮2-5h，第二次加水量為乳香、沒藥和爐甘石總重量的3-5倍，煎煮l_2h，合併煎液，濾過，濃縮，乾燥，粉碎成細粉； IV稱取處方量的冰片，研磨成細粉； V將1、I1、111和IV步驟的細粉混合均勻，製得中藥組合物； c.將乳化劑溶於乙醇中，製得乙醇液，攪拌下加入沙棘籽油，混合均勻，冷凍乾燥，製得沙棘籽油組合物； d.將沙棘籽油組合物、中藥組合物和緩釋劑混合均勻，製得混合物； e.將巴西棕櫚蠟置於水浴中加熱熔融，攪拌下加入d步驟的混合物，混合均勻，製得混合物； f.將步驟e的混合物與步驟a的熔融物，混合均勻，製得含藥基質； 2)將含藥基質倒入栓膜中，插入膨脹載體，冷卻定型，製成栓劑。
9.如權利要求1-6或8任一所述的複方沙棘籽油陰道膨脹栓的檢測方法，其特徵在於，所述檢測方法包括如下至少一種方法: I)膨脹值測定方法如下: a.沿所述複方沙棘籽油陰道膨脹栓端面的徑向選取一點或若干點，測定所述膨脹載體的初始長度H ； b.所述複方沙棘籽油陰道膨脹栓飽和吸水後，測定在a步中所選位置處膨脹載體膨脹後長度h;C.計算所述膨脹值時，按照I式計算；

10.如權利要求9所述的複方沙棘籽油陰道膨脹栓的檢測方法，其特徵在於，進行融變時限檢測後，再進行如下至少一種檢測方法: I)膨脹值測定方法如下: a.先沿所述複方沙棘籽油陰道膨脹栓端面的徑向選取一點或若干點，測定所述膨脹載體的初始長度H後，再滾動不同角度測量若干次，求平均值Hi ； b.所述複方沙棘籽油陰道膨脹栓進行融變時限檢測後，測定在a步中所選位置處膨脹載體膨脹後長度h ;再滾動不同角度測量若干次，求膨脹後平均長度hi ； c.計算所述膨脹值時，按照I式計算；.
11.如權利要求10所述的複方沙棘籽油陰道膨脹栓的檢測方法，其特徵在於，所述膨脹載體為棉條，所述檢測包括如下至少一種方法: 1)膨脹值測定方法: 取所述複方沙棘籽油陰道膨脹栓3粒，用遊標卡尺測其尾部棉條直徑，滾動約90°再測一次，每粒測兩次，求出每粒測定的2次平均值Ri ;將上述3粒栓用於融變時限測定結束後，立即取出剩餘棉條，待水斷滴，均輕置於玻璃板上，用遊標卡尺測定每個棉條的兩端以及中間三個部位，滾動約90° 後再測定三個部位，每個棉條共獲得六個數據，求出測定的6次平均值計算每粒的膨脹值Pi,三粒栓的膨脹值均應大於1.5 ； 2)重量差異測定方法: 取所述複方沙棘籽油陰道膨脹栓10粒，分別精密稱定重量，輕刮下含藥基質(不得損失棉條)，將棉條置於50-8 0°C的200-400ml乙醇中，優選地，將棉條置於60_70°C的300ml乙醇中，並在80khz頻率超聲清洗5分鐘，使棉條表面殘餘的基質溶解脫除，取出棉條用力擠幹，再用濾紙吸3遍，於105°C乾燥2小時，取出，室溫放置I小時後，分別精密稱定棉條重量，求出每粒含藥基質重量與平均含藥基質重量，每粒含藥基質重量與平均含藥基質重量比較，超出平均含藥基質重量±10%的不得多於2粒，並不得有I粒超出限度I倍。
【文檔編號】G01N33/15GK103520261SQ201310473189
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月11日 優先權日:2013年10月11日
【發明者】邱學良, 邱明世 申請人:哈爾濱歐替藥業有限公司, 邱明世