一種合成白藜蘆醇的方法
2023-06-12 06:49:16
專利名稱:一種合成白藜蘆醇的方法
技術領域：
本發明涉及一種合成白藜蘆醇的新方法。
背景技術：
白藜蘆醇是一種天然的抗氧化劑，可降低血液粘稠度，保持血液暢通，它也可防止癌症的發生及發展，白藜蘆醇具有雌激素樣作用，可用於治療乳腺癌等疾病。關於白藜蘆醇的合成方法文獻報導的有1.通過Perkins反應合成白藜蘆醇早在1941年Spath和Kromp首次嘗試乙1，3-二甲氧基苯甲醛和對甲氧基苯甲酸鈉為底物通過Perkin反應得到順式縮合產物；然後將該順式產物置於甲醇和鹽酸的混合液48h後順式產物異構化得到反式結晶。反應式如下 referJ.Org.Chem，1997，62，4821-48262.通過Witting反應合成白藜蘆醇Witting反應所需條件溫和、產物易分離並具有良好的立體選擇性，通過Witting反應合成均二苯乙烯類化合物為眾多科學家所採用。以3，5-二甲氧基苯甲醛和對甲氧基苄基溴經Witting反應、順反異構化和去保護基三步反應及分離提純得到白藜蘆醇。反應式如下
referChinese Chemical Letters1998，9(11)，1003-10043.通過heck反應合成白藜蘆醇這一路線的關鍵步驟是通過Heck反應在兩個芳環之間形成一個烯鍵，產物為單一的反式產物。該路線的反應物之一二羥基苯乙烯仍是通過Witting反應由3，5-二羥基苯甲醛製得，所得二羥基苯乙烯的羥基再乙醯化保護。反應式如下 referTetrahedron Letters2002，43(4)，597-598Heck法合成白藜蘆醇的反應條件對於無水無氧的要求很高，達到比較高的收率有一定的難度，而且鈀催化劑的汙染很嚴重。
以上所述方法存在比較普遍的問題是反應的收率不高、反應的條件相對比較苛刻、工業化難度大，另外一個明顯的缺點是成本高。本發明的目的是提供了一種製備白藜蘆醇的新方法，本方法具有反應收率高、反應條件相對溫和、易於實現工業化並且成本低的優點。
發明內容本發明提供一種合成白藜蘆醇的新方法。
本發明的方法，包括以下步驟1)3，5-二甲氧基苄溴與金屬鎂反應生成格式試劑3，5-二甲氧基苄溴化鎂，
2)3，5-二甲氧基苄溴化鎂與茴香醛進行親核加成反應生成3，5，4』-三甲氧基二苯乙醇，3)3，5，4』-三甲氧基二苯乙醇脫水生成3，5，4』-三甲氧基二苯乙烯，4)3，5，4』-三甲氧基二苯乙烯脫甲基得到白藜蘆醇。
以下通過反應式說明本發明的反應步驟步驟1由3，5-二甲氧基苄溴製備3，5-二甲氧基苄基溴化鎂(即格氏試劑) 在無水四氫呋喃或無水乙醚中反應，反應需要加熱或超聲，一般情況下超聲的效果要更好一些。
步驟2由3，5-二甲氧基苄基溴化鎂製備3，5，4』-三甲氧基二苯乙醇 在無水四氫呋喃或無水乙醚中反應。將上述格氏試劑溶液緩慢滴加到冷卻的茴香醛溶液中，室溫攪拌至反應完全。茴香醛與格氏試劑的物質的量比1.1～1∶1。然後加稀酸(如稀鹽酸、稀硫酸等)或強酸弱鹼鹽(如氯化銨)的水溶液。回收溶劑，剩餘物用有機溶劑(如乙酸乙酯、二氯甲烷等)萃取，乾燥、濃縮得到產品。
步驟3由3，5，4』-三甲氧基二苯乙醇製備3，5，4』-三甲氧基二苯乙烯 在甲苯或二甲苯中進行反應。反應中需要加入催化量的酸(如對甲基苯磺酸)。回流去水，反應時間一般為18～26h。
步驟4由3，5，4』-三甲氧基二苯乙烯製備白藜蘆醇
反應在惰性溶劑(如二氯甲烷、氯仿等)中進行。在冷卻的條件下向3，5，4』-三甲氧基二苯乙烯的溶液中緩慢滴加三溴化硼溶液。室溫攪拌至反應完全，加水。加入有機溶劑(如乙酸乙酯、二氯甲烷)萃取、乾燥、濃縮，得到產品。
以上方法和現有技術相比，優點在於，反應條件緩和，使用的溶劑範圍廣泛，操作簡單，產率高，純度高，成本低，適合大規模生產。
具體實施方式以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
實施例1由3，5-二甲氧基苄溴製備3，5-二甲氧基苄基溴化鎂(即格氏試劑)於乾燥的1000mL三口反應瓶中加入經過打磨的鎂屑26g(1.07mol)、無水THF100mL，開動攪拌，在氮氣保護下加熱至60℃；緩慢加入231g(1mol)3，5-二甲氧基溴苄和400mLTHF的溶液，加熱回流攪拌1h，冷卻；於超聲波中反應10min，反應劇烈，待鎂條消失後，冷卻備用。
實施例2由3，5-二甲氧基苄基溴化鎂製備3，5，4』-三甲氧基二苯乙醇於乾燥的2000mL三口反應瓶中，加入140g(1.03mol)茴香醛、無水THF40mL，冰水浴冷卻到10℃以下；開動攪拌，緩慢加入例1中製備的3，5-二甲氧基苄基溴化鎂THF溶液，保持溫度在10～15℃內波動；滴加完畢，於室溫攪拌2h。反應畢，冰浴冷卻，加入氯化銨(30g)和水(100mL)，攪拌30min；將反應物傾入500mL水中，回收溶劑THF。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，無水氯化鈣乾燥，旋蒸得到白色固體245g(收率85％)。
實施例3由3，5，4，-三甲氧基二苯乙醇製備3，5，4』-三甲氧基二苯乙烯於乾燥的1000mL單口反應瓶中加入3，5，4』-三甲氧基二苯乙醇144g(0.5mol)、5g對甲苯磺酸和600mL無水甲苯；裝上回流去水裝置；開動攪拌，緩緩加熱至回流；回流18h。反應畢，回收溶劑甲苯。得到的固體在95％乙醇中重結晶，得到102g類白色固體(收率76％)。
實施例4由3，5，4』-三甲氧基二苯乙烯製備白藜蘆醇向100mL三口燒瓶中加入3，5，4』-三甲氧基二苯乙烯0.54g，以40mL無水二氯甲烷溶解，冰水浴冷卻至0℃以下，充氮氣保護。攪拌下緩慢滴加2.5g三溴化硼的無水二氯甲烷溶液20mL，室溫攪拌6h。冰水浴冷卻至0℃，滴加冷卻蒸餾水50mL，將反應瓶傾入200mL冰水中，攪拌，產生白色沉澱。乙酸乙酯萃取，有機相以飽和氯化鈉溶液洗至中性，無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，得到黃色粉末，以甲醇/水重結晶，得到類白色固體0.42g，收率92％。
權利要求
1.一種製備白藜蘆醇的方法，其特徵在於，包括如下步驟1)3，5-二甲氧基苄溴與金屬鎂反應生成格式試劑3，5-二甲氧基苄溴化鎂，2)3，5-二甲氧基苄溴化鎂與茴香醛進行親核加成反應生成3，5，4』-三甲氧基二苯乙醇，3)3，5，4』-三甲氧基二苯乙醇脫水生成3，5，4』-三甲氧基二苯乙烯，4)3，5，4』-三甲氧基二苯乙烯脫甲基得到白藜蘆醇。
2.權利要求
1的方法，其特徵在於，步驟1)的反應在無水四氫呋喃或無水乙醚中進行。
3.權利要求
1的方法，其特徵在於，步驟1)反應在加熱或超聲條件下進行。
4.權利要求
1的方法，其特徵在於，步驟2)反應在在無水四氫呋喃或無水乙醚中進行，其中3，5-二甲氧基苄溴化鎂與茴香醛的重量比為1∶1-2。
5.權利要求
1的方法，其特徵在於，步驟2)3，5-二甲氧基苄溴化鎂與茴香醛反應完全後，加稀酸或強酸弱鹼鹽的水溶液，然後回收溶劑，剩餘物用有機溶劑萃取，濃縮，乾燥，所述稀酸為稀鹽酸或稀硫酸，所述強酸弱鹼鹽為氯化銨，所述用有機溶劑萃取，是以乙酸乙酯或二氯甲烷為萃取液。
6.權利要求
1的方法，其特徵在於，步驟3)的反應在甲苯或二甲苯中進行，反應中需要加入催化量的酸，回流去水，反應時間為18～26小時。
7.權利要求
6的方法，其特徵在於，所述加入催化量的酸是甲基苯磺酸。
8.權利要求
1的方法，其特徵在於，步驟4)的反應在惰性溶劑中進行，在冷卻的條件下向3，5，4』-三甲氧基二苯乙烯的溶液中緩慢滴加三溴化硼溶液，室溫攪拌至反應完全，加水，加入有機溶劑萃取、濃縮，乾燥。
9.權利要求
8的方法，其特徵在於，所述惰性溶劑為二氯甲烷或氯仿，所述加入有機溶劑萃取，是以乙酸乙酯或二氯甲烷為萃取液。
10.權利要求
1的方法，其特徵在於，經過以下步驟步驟1)由3，5-二甲氧基苄溴製備3，5-二甲氧基苄基溴化鎂 反應在無水四氫呋喃或無水乙醚中進行，反應需要加熱或超聲，步驟2)由3，5-二甲氧基苄基溴化鎂製備3，5，4』-三甲氧基二苯乙醇 反應在無水四氫呋喃或無水乙醚中進行，將格氏試劑3，5-二甲氧基苄基溴化鎂溶液緩慢滴加到冷卻的茴香醛溶液中，室溫攪拌至反應完全，茴香醛與格氏試劑的物質的量比1～1.1∶1，然後加稀鹽酸或稀硫酸或氯化銨水溶液，回收溶劑，剩餘物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，濃縮，乾燥，步驟3)由3，5，4』-三甲氧基二苯乙醇製備3，5，4』-三甲氧基二苯乙烯 反應在甲苯或二甲苯中進行，反應中需要加入催化量的對甲基苯磺酸，回流去水，反應時間一般為18～26小時，步驟4)由3，5，4』-三甲氧基二苯乙烯製備白藜蘆醇 反應在二氯甲烷或氯仿中進行，在冷卻的條件下向3，5，4』-三甲氧基二苯乙烯的溶液中緩慢滴加三溴化硼溶液，室溫攪拌至反應完全，加水，加入乙酸乙酯或二氯甲烷萃取、濃縮，乾燥。
專利摘要
本發明涉及一種合成白藜蘆醇的方法，本發明的方法，包括以下步驟1)3，5－二甲氧基苄溴與金屬鎂反應生成格式試劑3，5－二甲氧基苄溴化鎂，2)3，5－二甲氧基苄溴化鎂與茴香醛進行親核加成反應生成3，5，4』－三甲氧基二苯乙醇，3)3，5，4』－三甲氧基二苯乙醇脫水生成3，5，4』－三甲氧基二苯乙烯，4)3，5，4』－三甲氧基二苯乙烯脫甲基得到白藜蘆醇。
文檔編號C07C37/20GK1994991SQ200610000232
公開日2007年7月11日 申請日期2006年1月6日
發明者王文峰, 鄒江, 華宇寧, 劉宏林 申請人:北京賽科藥業有限責任公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan