(2s,3s)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-1-磺酸的合成方法

2023-06-12 23:45:21

專利名稱：(2s,3s)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-1-磺酸的合成方法
技術領域：
本發明涉及藥物中間體的合成，尤其涉及一種(2S， 3S)-2-氨羰氧 甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-l-磺酸的合成方法。
背景技術：
化合物1所示的磺酸是合成抗菌素藥物卡蘆莫南(Carumonam) 的關鍵中間體，它由L-天冬氨酸即化合物2經過六步反應製備所得。
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有獻報導用抗壞血酸(Vc)為起始原料經過12步得到化合物1， 還有文獻報導用(D)-酒石酸為起始原料經過15步得到化合物1。
文獻所述方法路線太長，反應不穩定，總收率偏低(<1%)，相當 多的試劑昂貴，不適於工業化生產。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在於針對己有技術存在的不足，提 供一種(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基_4-吖叮啶酮-l-磺酸的合成方
法，以簡化合成步驟，降低合成成本。
本發明解決上述技術問題所採取的技術方案是一種(2S，3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-l-磺酸的合成方法，用L-天冬氨酸
和溴素為原料，按下述步驟合成
第一步將L-天冬氨酸在溶劑中，滴加溴素，在紅磷催化下得到(2R，
3R)-2-溴-3-氨基丁二酸； 第二步將(2R， 3R)-2-溴_3-氨基丁二酸在含有吡啶的溶劑中，滴
加二氯亞碸，閉環酯化得到(2R， 3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-
甲酸甲酯；
第三步將(2R， 3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯在溶劑中，和疊 氮化鈉加熱反應，得到(2S， 3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-甲 酸甲酯；
第四步將(2S， 3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯在溶劑中，用 硼氫化鈉還原得到(3S， 4S)-3-疊氮-4-羥甲基-氮雜環丁-2-酮；
第五步(3S，4S)-3-疊氮_4-羥甲基-氮雜環丁-2-酮在溶劑中，和氯 磺醯異氰酸酯反應得到(2S, 3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-氨 基甲酸甲酯；
第六步(2S，3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯在溶劑中，和 三氧化硫吡啶反應完全，得到(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-疊 氮-4-吖叮啶酮-l-磺酸四丁基銨鹽； 第七步(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-疊氮-4-吖叮啶酮-l-磺酸四丁基 銨鹽在溶劑中，經過Pd/C催化氫化得到(2S, 3S) -2-氨羰氧 甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-l-磺酸。 所述的溶劑為甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、N， N-二甲基甲醯胺 或者體積比1: 1的甲醇水溶液中的一種。
在上述方案的基礎上，所述第一步中L-天冬氨酸溶於二氯甲烷中，滴加溴素，L-天冬氨酸和溴素的摩爾比l: 1.5 2，在紅磷催化 下反應，催化反應溫度0 1(TC，反應完畢後，蒸去溶劑二氯甲垸， 加入水，調節pH值，使產物析出得到(2R， 3R)-2-溴-3-氨基丁二酸， 純度98%,收率〉90%。
L-天冬氨酸和溴素的摩爾比具體為1: 1.5、 1.6、 1.7、 1.8、 1.9、 2之一。
所述第二步中，將(2R， 3R)-2-溴-3-氨基丁二酸溶於有吡啶的甲 醇中，滴加二氯亞碸，滴加溫度為30 50°C， 一鍋法閉環酯化得到 (2R，3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯，其中，(2R， 3R)-2普3-氨基丁二酸、二氯亞碸、吡啶的三者的摩爾比為l: 1.5 2.5: 1.5 2.5，反應後，蒸去溶劑，再加入水和二氯甲烷，萃取產物，收率高， 通常>90%。
(2R， 3R)-2-溴-3-氨基丁二酸、二氯亞碸的摩爾比具體為1: 1. 5、 1.6、 1.7、 1.8、 1.9、 2.0、 2.1、 2.2、 2.3、 2.4、 2.5之一；以及 (2R， 3R)-2-溴-3-氨基丁二酸與吡啶的摩爾比具體為1.5、 1.6、 1.7、 1.8、 1.9、 2.0、 2.1、 2.2、 2.3、 2.4、 2. 5之一。
所述步驟三中，(2R， 3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯和疊氮 化鈉在四氫呋喃中加熱反應，(2R， 3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲 酯和疊氮化鈉的摩爾比為1: 2.5 3.5，反應溫度為50 80°C，反應 完畢後，降溫加入水，用二氯甲垸萃取，得到(2S，3S)-3-疊氮-4-吖 叮啶酮-2-甲酸甲酯，收率通常〉80%。
(2R， 3R) -3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯和疊氮化鈉的摩爾比具 體為1: 2.5、 2.6、 2.7、 2.8、 2.9、 3.0、 3.1、 3爭2、 3.3、 3.4、 3.5 之一。
所述步驟四中，(2S， 3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯溶於甲醇中，分批加入硼氫化鈉，(2S，3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯 和硼氫化鈉的摩爾比為1: 1 1.5，經還原得到(3S，4S)-3-疊氮-4-羥甲基-氮雜環丁-2-酮，後處理中，直接蒸乾甲醇，加入水，用二氯 甲垸萃取，乾燥水分後，直接用於下步反應。
(2S， 3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯和硼氫化鈉的摩爾比 具體為1: 1、 1.1、 1.2、 1.3、 1.4、 1.5之一。
所述步驟五中，(3S， 4S)-3-疊氮-4-羥甲基-氮雜環丁-2-酮溶於 二氯甲垸中，加入碳酸鉀，慢慢滴加氯磺醯異氰酸酯，(3S， 4S)-3-疊氮-4-羥甲基-氮雜環丁-2-酮和氯磺醯異氰酸酯摩爾比為1: 1 2， 反應完畢後得到(2S， 3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯。本發 明所採用的氯磺醯異氰酸酯比文獻報導的三氯乙醯異氰酸酯，或者磷 酸異氰酸酯成本大大降低，且收率提高很多，達到50%。
(3S，4S)-3-疊氮-4-羥甲基-氮雜環丁-2-酮和氯磺醯異氰酸酯摩 爾比具體為l: 1、 1.1、 1.2、 1.3、 1.4、 1.5、 1.6、 1,7、 1.8、 1.9、 2之一。
所述步驟六中，(2S， 3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯 溶於二氯甲垸中，加入三氧化硫吡啶，(2S， 3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮 -2-氨基甲酸甲酯和三氧化硫吡啶的摩爾比為1: 4 6，反應完全， 得到(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-疊氮-4-吖叮啶酮-l-磺酸，慢慢倒入 冰水中，加入四丁基硫酸氫銨，四丁基硫酸氫銨的用量為(2S，3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯與四丁基硫酸氫銨的摩爾比為1: 1 1.5，分出有機層，蒸乾溶劑後可以直接進行下步反應。
(2S， 3S) -3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯與四丁基硫酸氫 銨的摩爾比具體為l: 1、 1.1、 1.2、 1.3、 1.4、 1.5之一。
所述步驟七中，Pd/C中Pd質量含量5X， Pd/C加料量為(2S，3S)-2-氨羰氧甲基-3-疊氮-4-吖叮啶酮-1-磺酸質量百分比的8 15%，催化氫化得到(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-l-磺酸，反應完畢加入甲酸析出固體，純度可以達到98%以上，連續 兩步收率可達80%。
本發明的有益效果是極大簡化了製備磺酸化合物1的反應步 驟，同時收率也得到提高，使大工業化生產廉價卡蘆莫南成為可能。
具體實施例方式
下面結合具體的實施例進一步說明本發明是如何實現的 步驟一
在IOOO mL三口瓶中，加入133g L-天冬氨酸溶於二氯甲垸中， 加入3g紅磷，滴加入Br2 240g， L-天冬氨酸與溴素的摩爾比為h 1.5，保持溫度0 1(TC，滴加完畢後，加熱到5(TC反應，HPLC跟蹤 直到反應結束，蒸去二氯甲烷，加入1000 mL水，溶清後，滴加入 10% NaOH溶液調節pH值到3 3. 5，產物析出，得到產物(2R， 3R) -2-溴-3-氨基丁二酸，烘千後得200g，純度98%，收率92。X。 步驟二
將212g(2R， 3R)-2-溴-3-氨基丁二酸溶於lOOOmL甲醇，不能溶 清，加入吡啶158g，加熱到40。C，慢慢滴加入二氯亞碸238g， (2R， 3R)-2-溴-3-氨基丁二酸、二氯亞碸、吡啶的三者的摩爾比為l: 2: 2， HPLC跟蹤反應，反應完畢後，蒸去甲醇，加入水，二氯甲烷萃取 (300 mLX3)，蒸乾溶劑，得到產物得到(2R， 3R)-3_溴-4-吖叮啶酮 -2-甲酸甲酯190g，純度95%，收率87%。
步驟二
將206g(2R, 3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯溶於1000mL四氫呋喃中，加入NaN"95g， (2R， 3R)-3-溴-4_吖叮啶酮-2-甲酸甲酯 與疊氮化鈉的摩爾比為l: 3，加熱體系到7(TC， HPLC跟蹤反應，反 應完全後，降低溫度到室溫，回收多餘疊氮化鈉，濾液加入2000 mL 水，二氯甲垸萃取(500 mLX4)，基本將萃取到有機相，蒸乾溶劑， 得到產物(2S， 3S)-3-疊氮-4-卩丫叮啶酮-2-甲酸甲酯175g，純度80%， 收率82%。 步驟四
將175g(2S， 3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯(純度80%)溶 於1000 mL甲醇中，不能完全溶清，慢慢加入硼氫化鈉38g， (2S, 3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯與硼氫化鈉的摩爾比為1: 1， HPLC跟 蹤到反應結束後，加入500 mL水，蒸乾甲醇，二氯甲垸萃取(300 mLX3)，乾燥，蒸去溶劑，得到產物(3S，4S)-3-疊氮-4-羥甲基-氮雜 環丁_2-酮146g，純度71%，收率91%。 步驟五
將(3S， 4S)-3-疊氮-4-羥甲基-氮雜環丁-2-酮100g，純度71%， 溶於500mL二氯甲烷中，加入碳酸鉀70g，冷卻到0"C，慢慢滴加氯 磺酸異氰酸酯70g， (3S，4S)-3-疊氮-4-羥甲基-氮雜環丁-2-酮與氯 磺酸異氰酸酯的摩爾比為1: 1， HPLC跟蹤反應，反應完全，慢慢加 入冰水，再調節pH值到4左右，分液，再用二氯甲烷萃取(300 mL X 2)， 合併有機液，乾燥，蒸乾得到產物得到(2S,3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮 -2-氨基甲酸甲酯80g，純度58%，收率50%。 步驟六
將(2S，3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯60g，純度 58%，溶於500mL二氯甲垸，冷卻到0。C，分批加入三氧化硫吡啶固 體130g， (2S，3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯與三氧化硫吡啶的摩爾比l: 4, HPLC跟蹤反應，反應完畢後，倒入1000mL冰水 中，加入四丁基硫酸氫銨68g， (2S，3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-氨基 甲酸甲酯與四丁基硫酸氫銨的摩爾比1: 1， 二氯甲烷萃取，乾燥蒸 幹，得到產物(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-疊氮-4-吖叮啶酮-l-磺酸四 丁基銨鹽，直接進行下步反應。 步驟七
將步驟六中得到的產物溶於300ml甲醇水溶液，其中，甲醇與水 體積比l: 1，加入Pd/C5g， Pd/C加料量為(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基 -3-疊氮-4-吖叮啶酮-1-磺酸質量百分比的10%， Pd/C (Pd質量含量 5%),常壓通入氫氣催化氫化，HPLC跟蹤，反應約2h完畢，慢慢加 入甲酸調節pH值到2，固體析出，過濾，烘乾得到產物(25，33)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-1-磺酸34g，純度98%，六步和七 步兩步收率77%。
權利要求
1、一種(2S，3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-1-磺酸的合成方法，用L-天冬氨酸和溴素為原料，按下述步驟合成第一步將L-天冬氨酸在溶劑中，滴加溴素，在紅磷催化下得到(2R，3R)-2-溴-3-氨基丁二酸；第二步將(2R，3R)-2-溴-3-氨基丁二酸在含有吡啶的溶劑中，滴加二氯亞碸，閉環酯化得到(2R，3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯；第三步將(2R，3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯在溶劑中，和疊氮化鈉加熱反應，得到(2S，3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯；第四步將(2S，3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯在溶劑中，用硼氫化鈉還原得到(3S，4S)-3-疊氮-4-羥甲基-氮雜環丁-2-酮；第五步(3S，4S)-3-疊氮-4-羥甲基-氮雜環丁-2-酮在溶劑中，和氯磺醯異氰酸酯反應得到(2S，3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯；第六步(2S，3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯在溶劑中，和三氧化硫吡啶反應完全，得到(2S，3S)-2-氨羰氧甲基-3-疊氮-4-吖叮啶酮-1-磺酸四丁基銨鹽；第七步(2S，3S)-2-氨羰氧甲基-3-疊氮-4-吖叮啶酮-1-磺酸四丁基銨鹽在溶劑中，經過Pd/C催化氫化得到(2S，3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-1-磺酸。
2、 根據權利要求1所述的(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3_氨基-4-吖叮啶 酮-l-磺酸的合成方法，其特徵在於所述的溶劑為甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、N， N-二甲基甲醯胺或體積比1: 1的甲醇水溶液中的一種。
3、 根據權利要求1或2所述的(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-l-磺酸的合成方法，其特徵在於所述第一步中L-天冬氨 酸和溴素的摩爾比l: 1.5 2，催化反應溫度0 1(TC。
4、 根據權利要求1或2所述的(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-l-磺酸的合成方法，其特徵在於所述第二步中(2R， 3R) -2-溴-3-氨基丁二酸、二氯亞碸、吡啶三者的摩爾比為1: 1.5 2.5: 1. 5 2. 5， 二氯亞碸的滴加溫度為30 50°C 。
5、 根據權利要求1或2所述的(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-1-磺酸的合成方法，其特徵在於所述第三步中(2R， 3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯和疊氮化鈉的摩爾比為1: 2.5 3.5，反 應溫度為50 80。C。
6、 根據權利要求1或2所述的(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-卜磺酸的合成方法， 其特徵在於所述第四步中， (2S, 3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯和硼氫化鈉的摩爾比為1: 1 1. 5。
7、 根據權利要求1或2所述的(2S， 33)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-1-磺酸的合成方法，其特徵在於所述第五步中(3S， 4S) -3_ 疊氮-4-羥甲基-氮雜環丁-2-酮和氯磺醯異氰酸酯摩爾比為1: 1 2。
8、 根據權利要求1或2所述的(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-l-磺酸的合成方法， 其特徵在於所述第六步中(2S， 3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯和三氧化硫吡啶的摩爾比為1: 4 6。
9、 根據權利要求8所述的(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶 酮-卜磺酸的合成方法，其特徵在於(2S， 3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯和三氧化硫吡啶反應完全，得到(2S， 3S)-2-氨羰氧 甲基-3-疊氮-4-吖叮啶酮-l-磺酸，倒入冰水中，加入四丁基硫酸氫 銨分出有機層，其中，四丁基硫酸氫銨的用量為(2S， 3S)-3-疊氮 _4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯與四丁基硫酸氫銨的摩爾比為1: l 1. 5。
10、根據權利要求1或2所述的(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-卜磺酸的合成方法，其特徵在於所述第七步中Pd/C中Pd 質量含量5%， Pd/C加料量為(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-疊氮-4-吖 叮啶酮-1-磺酸質量百分比的8 15%。
全文摘要
本發明涉及一種(2S，3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-1-磺酸的合成方法，包括一將L-天冬氨酸在溶劑中，滴加溴素，在紅磷催化下得到(2R，3R)-2-溴-3-氨基丁二酸；二在含有吡啶的溶劑中，滴加二氯亞碸閉環酯化；三(2R，3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯在溶劑中和疊氮化鈉加熱反應；四(2S，3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯在溶劑中，用硼氫化鈉還原；五(3S，4S)-3-疊氮-4-羥甲基-氮雜環丁-2-酮在溶劑中，和氯磺醯異氰酸酯反應；六(2S，3S)-3-疊氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯在溶劑中，和三氧化硫吡啶反應完全；七在溶劑中，經過Pd/C催化氫化得到(2S，3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-1-磺酸。
文檔編號C07D205/00GK101298430SQ20081003896
公開日2008年11月5日 申請日期2008年6月13日 優先權日2008年6月13日
發明者張芳江 申請人:上海立科藥物化學有限公司