一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法
2023-06-12 16:43:36 5
專利名稱：一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法
技術領域：
本發明涉及一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法。
背景技術：
目前國內外合成熊去氧膽酸的起始原料有鵝去氧膽酸和牛羊膽酸兩種，而無論採 用何種原料合成熊去氧膽酸都需要先製取7-酮去氧膽酸，再經過氫化還原得到熊去氧膽酸。現在大多數是採用醇+金屬鈉體系進行氫化還原反應，此體系在進行氫化還原反 應時立體選擇性較差，大概只有80%的7-酮去氧膽酸還原成熊去氧膽酸，另外20%還原成 鵝去氧膽酸，反應完成後還需要進行分離純化，最後得到的熊去氧膽酸產品大概只有鵝去 氧膽酸的60%。
發明內容
本發明的目的是為了克服現有技術中的不足之處，提供一種生產路線短、收率高、 質量好的一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法。為了達到上述目的，本發明採用以下方案一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法，其特徵在於包括以下 步驟以鵝去氧膽酸為起始原料經過常用的方法氧化生成7-酮去氧膽酸；將7-酮去氧膽酸溶解於溶劑中，加入手性催化劑，鹼性條件下，維持壓力在 0-20MPa，通入氫氣在10-80°C下進行氫化還原反應反應完成後蒸餾除溶劑；加入10-100倍 純化水，然後加入酸液使氫化還原反應後的產物結晶；將固體和液體分離，洗滌乾燥後，所 得固體粉末即為熊去氧膽酸。如上所述的一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法，其特徵在 於所述的溶劑為醇類或者酯類溶劑。如上所述的一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法，其特徵在 於所述的醇類溶劑為醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、或仲丁醇中的一種或者兩者以上的 混合物。如上所述的一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法，其特徵在 於所述的酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯中的一種或 者兩者以上的混合物。如上所述的一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法，其特徵在 於所述的溶劑的重量為7-酮去氧膽酸重量的5-100倍。如上所述的一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法，其特徵在 於所述的手性催化劑為鎳、鈀、鉬、釕、銠、銥或鉻酸銅中的一種或者兩種以上的混合物。如上所述的一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法，其特徵在於所述的手性催化劑用量為7-酮去氧膽酸重量的1/50000-1/100倍。如上所述的一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法，其特徵在 於保持溶液的鹼性條件所用的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、三乙胺、二乙 胺、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的一種或者兩種以上的混合物。如上所述的一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法，其特徵在 於所述的酸液為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、氫氟酸、硼酸、氫溴酸或三氟乙酸中的 一種或兩種以上的混合物。本發明的化學反應式如下本發明的生成方法具體包括如下步驟1.將氫化反應釜抽真空，儘可能將反應釜內的空氣除盡。2.向反應釜內通入氮氣至反應釜表壓為0.2-0. 3MPa，排掉氮氣。如此重複2-3次， 儘可能將反應釜內的空氣置換乾淨。3.將5-100倍溶劑投入反應釜中，投入7-酮去氧膽酸，加鹼，攪拌溶解，加入 1/50000-1/100重量的催化劑。4.向反應釜內通入氫氣至反應釜表壓為0.2-0. 3MPa，排掉氫氣。如此重複2-3次， 儘可能將反應釜內充滿氫氣。5.維持反應釜內壓力為0_20MPa，溫度10_80°C反應。6.取樣液相檢測反應完全後，蒸餾，儘可能除盡溶劑。7.加入10-100倍體積水，攪拌溶解後，酸化結晶。8.固液分離、洗滌、乾燥。綜上所述，本發明的有益效果本發明以鵝去氧膽酸為起始原料經過常用的方法氧化生成7-酮去氧膽酸，7-酮 去氧膽酸在手性催化劑催化加氫還原生成熊去氧膽酸。本發明7-酮去氧膽酸還原時生成 熊去氧膽酸收率達到99%以上，極少鵝去氧膽酸產生，減少了一般工藝後續的純化步驟。本 發明工藝路線合理，反應條件溫和，操作易於控制，收率高。
具體實施例方式下面結合具體實施方式
對本發明做進一步描述實施例1用氮氣置換氫化反應釜中的空氣，加入甲醇100L，攪拌溶解後加入7-酮去氧膽酸 10Kg、乙醇鉀4Kg、l#催化劑0. 2克。用氫氣置換反應釜中的氮氣後，保持反應釜內氫氣壓 力15Mpa，常溫反應5小時。蒸餾除盡反應釜內溶劑，加入200L純化水，攪拌溶解，1 1鹽酸調節PH4，離心，純化水洗滌濾餅至洗水PH大於5。75°C真空乾燥至水分小於0. 5%，得到 熊去氧膽酸9. 5Kgo實施例2用氮氣置換氫化反應釜中的空氣，加入乙醇100L，攪拌溶解後加入7-酮去氧膽酸 10Kg、碳酸氫鈉4KgJ#催化劑0. 5g克。用氫氣置換反應釜中的氮氣後，保持反應釜內氫氣 壓力lOMpa，常溫反應3小時。蒸餾除盡反應釜內溶劑，加入150L純化水，攪拌溶解，1 2 硫酸調節PH3，離心，純化水洗滌濾餅至洗水PH大於5。75°C真空乾燥至水分小於0. 5%，得 到熊去氧膽酸9. 4Kg。實施例3用氮氣置換氫化反應釜中的空氣，加入叔丁醇200L，攪拌溶解後加入7-酮去氧膽 酸10Kg、碳酸鈉4Kg、3#催化劑Ig克。用氫氣置換反應釜中的氮氣後，保持反應釜內氫氣壓 力5Mpa，常溫反應4小時。蒸餾除盡反應釜內溶劑，加入300L純化水，攪拌溶解，1 3鹽 酸調節PH3，離心，純化水洗滌濾餅至洗水PH大於5。75°C真空乾燥至水分小於0. 5%，得到 熊去氧膽酸9. 6Kg。實施例4用氮氣置換氫化反應釜中的空氣，加入異丙醇300L，攪拌溶解後加入7-酮去氧膽 酸10Kg、氫氧化鈉4Kg、4#催化劑Ig克。用氫氣置換反應釜中的氮氣後，保持反應釜內氫氣 壓力2Mpa，常溫反應4小時。蒸餾除盡反應釜內溶劑，加入300L純化水，攪拌溶解，1 5磷 酸鹽酸調節PH3，離心，純化水洗滌濾餅至洗水PH大於5。75°C真空乾燥至水分小於0. 5%， 得到熊去氧膽酸9. 3Kgo實施例5用氮氣置換氫化反應釜中的空氣，加入乙酸乙酯200L，攪拌溶解後加入7-酮去氧 膽酸10Kg、三乙胺4Kg、5#催化劑0. 4克。用氫氣置換反應釜中的氮氣後，保持反應釜內氫 氣壓力0. 2Mpa，常溫反應10小時。蒸餾除盡反應釜內溶劑，加入200L純化水，攪拌溶解， 2 1鹽酸調節PH4，離心，純化水洗滌濾餅至洗水PH大於5。75°C真空乾燥至水分小於 0.5%，得到熊去氧膽酸9. 4Kg。實施例6用氮氣置換氫化反應釜中的空氣，加入碳酸二甲酯150L，攪拌溶解後加入7-酮去 氧膽酸10Kg、叔丁醇鈉^(g、6#催化劑100克。用氫氣置換反應釜中的氮氣後，保持反應釜 內氫氣壓力0. IMpa，常溫反應15小時。蒸餾除盡反應釜內溶劑，加入500L純化水，攪拌溶 解，3 1鹽酸調節PH4，離心，純化水洗滌濾餅至洗水PH大於5。75°C真空乾燥至水分小於 0.5%，得到熊去氧膽酸9. 4Kg。
權利要求
1.一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法，其特徵在於包括以下步驟
2.將7-酮去氧膽酸溶解於溶劑中，加入手性催化劑，鹼性條件下，維持壓力在 0-20MPa，通入氫氣在10-80°C下進行氫化還原反應，反應完成後蒸餾除溶劑；加入10-100 倍純化水，然後加入酸液使氫化還原反應後的產物結晶；將固體和液體分離，洗滌乾燥後， 所得固體粉末即為熊去氧膽酸。
3.根據權利要求1所述的一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法，其 特徵在於所述的溶劑為醇類或者酯類溶劑。
4.根據權利要求2所述的一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法，其 特徵在於所述的醇類溶劑為醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、或仲丁醇中的一種或者兩者 以上的混合物。
5.根據權利要求2所述的一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法，其 特徵在於所述的酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯中的 一種或者兩者以上的混合物。
6.根據權利要求1或2所述的一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方 法，其特徵在於所述的溶劑的重量為7-酮去氧膽酸重量的5-100倍。
7.根據權利要求1所述的一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法，其 特徵在於所述的手性催化劑為鎳、鈀、鉬、釕、銠、銥或鉻酸銅中的一種或者兩種以上的混合 物。
8.根據權利要求1或6所述的一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方 法，其特徵在於所述的手性催化劑用量為7-酮去氧膽酸重量的1/50000-1/100倍。
9.根據權利要求1所述的一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法，其 特徵在於保持溶液的鹼性條件所用的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、三乙胺、 二乙胺、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的一種或者兩種以上的混合物。
10.根據權利要求1所述的一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法， 其特徵在於所述的酸液為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、氫氟酸、硼酸、氫溴酸或三氟 乙酸中的一種或兩種以上的混合物。
全文摘要
本發明公開了一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法，其特徵在於包括以下步驟以鵝去氧膽酸為起始原料經過常用的方法氧化生成7-酮去氧膽酸；將7-酮去氧膽酸溶解於溶劑中，加入手性催化劑，鹼性條件下，維持壓力在0-20MPa，通入氫氣在10-80℃下進行氫化還原反應反應完成後蒸餾除溶劑；加入10-100倍純化水，然後加入酸液使氫化還原反應後的產物結晶；將固體和液體分離，洗滌乾燥後，所得固體粉末即為熊去氧膽酸。本發明的目的是為了克服現有技術中的不足之處，提供一種生產路線短、收率高、質量好的一種7-酮去氧膽酸手性催化氫化生成熊去氧膽酸的方法。
文檔編號C07J9/00GK102070693SQ20101061246
公開日2011年5月25日 申請日期2010年12月29日 優先權日2010年12月29日
發明者劉遺松, 周海香, 張和平, 梁待亮, 沈惠賓, 秦和平, 霍延豪, 黃凌, 黃文軍 申請人:中山百靈生物技術有限公司