一種pH值5.5～7.0範圍內體外高溶出的奧氮平片的製造方法
2023-06-12 12:46:51
一種pH值5.5～7.0範圍內體外高溶出的奧氮平片的製造方法
【專利摘要】本發明公開了一種pH值5.5～7.0範圍內體外高溶出的奧氮平片的製備方法。本發明所述方法解決了奧氮平片在人體消化系統內不同的pH值環境下均能夠快速溶出，不受pH值環境的幹擾，提高人體吸收生物利用度，保障臨床治療效果。
【專利說明】-種pH值5. 5?7.O範圍內體外高溶出的奧氮平片的製造 方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種pH值5. 5?7. 0範圍內體外高溶出的奧氮平片的製造方法，屬於 藥物製劑領域。
【背景技術】
[0002] 奧氮平，化學名稱為：2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪）-紐-噻吩並[2,3-13][1，5] 苯並二氮雜。奧氮平是一種抗精神病藥，對多種受體系統具有藥理作用。動物試驗表明，奧 氮平對5-HT、多巴胺D、a-腎上腺素、組胺H等多種受體有親和力。動物行為研究表明，奧 氮平具有5-HT、多巴胺和膽鹼能拮抗作用，與其受體結合情況相符。奧氮平的體外和體內 5-HT2受體親和力大於其與多巴胺D2受體的親和力。電生理研究表明，奧氮平選擇性地減 少間腦邊緣系統（AlO)多巴胺能神經元的放電，而對紋狀體（A9)的運動功能通路影響很 小。奧氮平在低於產生僵住反應的劑量水平時能減少條件性迴避反應。與其它抗精神病藥 不同，奧氮平在抗焦慮測試中能增加反應。對照臨床試驗結果表明，奧氮平能顯著改善陰性 及陽性症狀。
[0003] 奧氮平是一種BCSII級化合物，一般粒徑範圍下的奧氮平在pH值5. 5?7. 0範圍 內，奧氮平在水和PH6. 8磷酸鹽緩衝液中的溶解度是幾乎不溶。
【發明內容】
[0004] 針對上述技術問題，本發明的目的在於提供一種pH值5. 5?7. 0範圍內體外高溶 出的奧氮平片的製備方法。
[0005] 本發明的上述目的是通過如下技術方案實現的：一種pH值5. 5?7.0範圍內體外 高溶出的奧氮平片的製造方法，包括如下步驟： 1) 、將奧氮平過氣流粉碎微粉化，粒徑要求D90 <IlOym，備用； 2) 將稀釋劑、崩解劑分別過篩，粒徑要求D90 < 75ym，備用； 3) 將步驟1所得奧氮平和步驟2所得稀釋劑、崩解劑混合； 4) 將步驟3所得物料幹法制板材； 5) 將步驟4所得物料整粒； 6) 將步驟5所得物料與潤滑劑混合，上機壓片。
[0006] 在本發明中，步驟1所述的粒徑要求優選D90 < 30iim，更優選D90 < 5iim。
[0007] 在本發明中，步驟2所述稀釋劑是指用以稀釋的惰性物質，具體而言，選自一水乳 糖、甘露醇或微晶纖維素中的一種或幾種；所述崩解劑是指在藥物組合物中，使片劑迅速裂 碎成細小顆粒的物質，從而使功能成分迅速溶解吸收，發揮作用，包括但不限於幹澱粉（例 如玉米澱粉或土豆澱粉）、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯 羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素（PHlOl);所述過篩優選過100目篩。進一步的，步驟2優選將 乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮分別過100目篩，粒徑要求D90 < 75ym， 備用。
[0008] 在本發明中，步驟3優選採用倍量遞加法，先將奧氮平與乳糖（1:2)進行混合，再 與微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮分別混合後，過100目篩，置V型混合機中預 混30分鐘。
[0009] 在本發明中，步驟4優選按幹法制粒機制板材，將油壓升至I. 5MPa，加入混合均勻 的物料，根據壓製藥塊強度和設備運行情況，調節擠壓輪轉速3. 6-5. 3rpm，送料螺杆轉速 l-24rpm，油缸壓力（油缸壓力以I.OMPa?2.OMPa為度），使其三者有效配合，至壓製藥塊 硬度適中（例如1?2kg)，收料。
[0010] 在本發明中，步驟5是將物料用安裝有24目鋼絲篩網搖擺整粒機進行整粒；整粒 完畢，用24目篩去除粗頭，用100目篩去除細粉；收集粗頭和細粉，重新上機進行制粒，並用 24目鋼絲篩網搖擺整粒機進行整粒，並對顆粒進行篩分；過100目篩的細粉量應不得過全 部顆粒物料量40 %。如果過100目篩的細粉量不符合要求，繼續上述步驟，直到符合要求即 可。
[0011] 在本發明中，步驟6中，所述潤滑劑是指在藥物組合物中，增加顆（或粉）粒的流 動性，減少顆（或粉）粒與衝模之間的摩擦力的物質，包括但不限於硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑 石粉、月桂醇硫酸鎂等。進一步的，步驟6優選是將符合要求的顆粒置V型混合機中，加入 硬脂酸鎂，混合5分鐘，收料，將顆粒上機壓片，在壓片過程中，監控片重差異（±3%)和硬 度（12.0kg以上）。
[0012] 作為優選，上述方法步驟6後還可以包括包衣的步驟，具體而言是按包衣素片增 重4.0%稱取歐巴代薄膜包衣預混輔料，攪拌溶於定量純化水中配製成15.0%的包衣液， 連續攪拌40分鐘。將素片包為色澤均勻、光潔細膩的薄膜衣片（片溫：40?50°C)。
[0013] 在本發明的一個優選方案中，上述方法中所採用的輔料（即稀釋劑、崩解劑和潤 滑劑）為乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮和硬脂酸鎂。所述奧氮平優選 10重量份；微晶纖維素優選30-60重量份，更優選50-60重量份；乳糖90-120重量份，更優 選100-120重量份；交聯聚維酮優選4-5重量份；低取代羥丙纖維素優選25-35重量份，更 優選25-30重量份；硬脂酸鎂優選7-8重量份，更優選7. 60-7. 86重量份，最優選7. 76-7. 8 重量份。
[0014] 進一步的，上述方法的一個具體實例中，奧氮平與各輔料具有如下重量份：奧氮平 10重量份、微晶纖維素50重量份、乳糖100重量份、低取代羥丙纖維素30重量份，交聯聚維 酮4重量份，硬脂酸鎂7. 76重量份。
[0015] 上述方法的另一個具體實例中，奧氮平與各輔料具有如下重量份：奧氮平10重量 份、微晶纖維素50重量份、乳糖100重量份、低取代羥丙纖維素30重量份，交聯聚維酮5重 量份，硬脂酸鎂7. 80重量份。
[0016]上述方法的另一個具體實例中，奧氮平與各輔料具有如下重量份：奧氮平10重量 份、微晶纖維素30重量份、乳糖120重量份、低取代羥丙纖維素35重量份，交聯聚維酮4重 量份，硬脂酸鎂7. 86重量份。
[0017] 上述方法的另一個具體實例中，奧氮平與各輔料具有如下重量份：奧氮平10重量 份、微晶纖維素60重量份、乳糖90重量份、低取代羥丙纖維素25重量份，交聯聚維酮5重 量份，硬脂酸鎂7. 60重量份。
[0018] 本發明的有益效果是解決奧氮平片在人體消化系統內不同的pH值環境下均能夠 快速溶出，不受PH值環境的幹擾，提高人體吸收生物利用度，保障臨床治療效果。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0019] 圖1為奧氮平在不同pH值環境中的溶解性對比圖。
[0020] 圖2為本發明實施例中奧氮平D90 < 5iim的粒度分布圖。
[0021] 圖3為本發明實施例中奧氮平D90 <IOOiim的粒度分布圖。
[0022] 圖4為本發明實施例中奧氮平D90 < 30iim的粒度分布圖。
[0023] 圖5為實施例1-9奧氮平片在水中累積溶出曲線圖。
[0024] 圖6為實施例1-9奧氮平片在磷酸鹽緩衝液（pH6. 8)中累積溶出曲線。
[0025] 圖7為實施例11-14奧氮平片在水中累積溶出曲線圖。
[0026] 圖8為實施例11奧氮平片在四種溶劑中累積溶出曲線圖。
【具體實施方式】
[0027] 處方 1
【權利要求】
1. 一種pH值5. 5-7. 0範圍內體外高溶出的奧氮平片的製造方法，包括如下步驟： 1) 、將奧氮平過氣流粉碎微粉化，粒徑要求D90 < llOym，備用； 2) 將稀釋劑、崩解劑分別過篩，粒徑要求D90 < 75 y m，備用； 3) 將步驟1所得奧氮平和步驟2所得稀釋劑、崩解劑混合； 4) 將步驟3所得物料幹法制板材； 5) 將步驟4所得物料整粒； 6) 將步驟5所得物料與潤滑劑混合，上機壓片。
2. 如權利要求1所述的方法，其中步驟1所述的粒徑要求優選D90 < 30 y m，更優選 D90 < 5 u m〇
3. 如權利要求1或2所述的方法，其中步驟2所述稀釋劑一水乳糖、甘露醇或微晶纖維 素中的一種或幾種；所述崩解劑選自玉米澱粉、土豆澱粉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖 維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素（PH101)中的一種或幾種； 所述過篩優選過100目篩；優選將乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮分別 過100目篩，粒徑要求D90 < 75 ii m。
4. 如權利要求1-3任一項所述的方法，其中步驟3採用倍量遞加法，先將奧氮平與乳 糖按1:2進行混合，再與微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮分別混合後，過100目 篩，預混30分鐘。
5. 如權利要求1-4任一項所述的方法，其中步驟4按幹法制粒機制板材，將油壓升至 1. 5MPa，加入混合均勻的物料，調節擠壓輪轉速3. 6-5. 3rpm，送料螺杆轉速l-24rpm，油缸 壓力1. OMPa-2. OMPa，至壓製藥塊硬度l-2kg收料。
6. 如權利要求1-5任一項所述的方法，其中步驟5是將物料用安裝有24目鋼絲篩網 搖擺整粒機進行整粒；整粒完畢，用24目篩去除粗頭，用100目篩去除細粉；收集粗頭和 細粉，重新上機進行制粒，並用24目鋼絲篩網搖擺整粒機進行整粒，並對顆粒進行篩分；過 100目篩的細粉量至不超過全部顆粒物料量40%。
7. 如權利要求1-6任一項所述的方法，其中步驟6中，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉 矽膠、滑石粉、月桂醇硫酸鎂中的一種或幾種；優選是將符合要求的顆粒置混合機中，加入 硬脂酸鎂，混合5分鐘，收料，將顆粒上機壓片。
8. 如權利要求1-7任一項所述的方法，其中所採用的稀釋劑、崩解劑和潤滑劑分別為 乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮和硬脂酸鎂。
9. 如權利要求1-8任一項所述的方法，其中所述奧氮平優選10重量份；微晶纖維素優 選30-60重量份，更優選50-60重量份；乳糖90-120重量份，更優選100-120重量份；交聯 聚維酮優選4-5重量份；低取代羥丙纖維素優選25-35重量份，更優選25-30重量份；硬脂 酸鎂優選7-8重量份，更優選7. 60-7. 86重量份，最優選7. 76-7. 8重量份。
10. 如權利要求9所述的方法，其中奧氮平10重量份、微晶纖維素50重量份、乳糖100 重量份、低取代羥丙纖維素30重量份，交聯聚維酮4重量份，硬脂酸鎂7. 76重量份； 或奧氮平10重量份、微晶纖維素50重量份、乳糖100重量份、低取代羥丙纖維素30重 量份，交聯聚維酮5重量份，硬脂酸鎂7. 80重量份； 或奧氮平10重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖120重量份、低取代羥丙纖維素35重 量份，交聯聚維酮4重量份，硬脂酸鎂7. 86重量份； 或奧氮平10重量份、微晶纖維素60重量份、乳糖90重量份、低取代羥丙纖維素25重 量份，交聯聚維酮5重量份，硬脂酸鎂7. 60重量份。
【文檔編號】A61K31/5513GK104352468SQ201410675111
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年11月21日 優先權日:2014年11月21日
【發明者】蒲洪, 林樹, 陳果, 唐雪楓, 王曉玲 申請人:峨眉山通惠製藥有限公司