治療兩極紊亂的方法

2023-06-12 21:41:16

專利名稱：治療兩極紊亂的方法
技術領域：
本發明涉及一種使用2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩並〔2,3-b〕〔1,5〕苯並二氮雜_(以下簡稱「歐蘭雜_」)來治療兩極紊亂的方法。
兩極紊亂是一種常見於各種文化修養與年齡層次的精神病學狀態，它在人一生中發病率高達1.6％。DSM-IV,353頁(美國精神病學協會，華盛頓，哥倫比亞特區，1994年)。兩極紊亂是一種周期性發生的紊亂，其特徵是嚴重抑鬱發作之前或之後立刻發生一次或多次躁狂發作；或者其特徵為伴隨至少一次輕度躁狂發作的一次或多次嚴重抑鬱發作。此外，這種症狀必然造成臨床上的顯著痛苦或對患者在社交、職業或其它重要職能範圍造成損傷。有些情況下，輕度躁狂發作本身不造成損傷，但嚴重抑鬱發作或經常性出乎預料地情緒發作會造成損傷並使不可靠的人際關係和職業關係功能發生動搖。兩極紊亂的症狀一定不會因某種精神症狀態而好轉，並且不是因某種藥物治療帶來的生理影響，或其它的針對抑鬱的身體治療、濫用毒品、或暴露於毒素所致。
兩極紊亂症有明顯的完全自殺的危險。此外，兩極紊亂患者容易遭受逃學曠課、學業失敗、工作失敗或離婚的磨難。
因此，兩極紊亂是一種嚴重而又相當普遍的心理學上的狀態，而且它與精神分裂症等精神症狀態有明顯區別。DSM-IV,353頁(美國精神病協會，華盛頓，哥倫比亞特區，1994年)。
人們已知歐蘭雜_能夠提供抗精神病活性並因此正開展研究。歐蘭雜_是一種已知化合物，美國專利5,229,382中描述了它對治療精神分裂症，精神分裂型錯亂、急性躁狂症、中度焦慮症狀以及精神病有效。美國專利5,229,382在此已被全面參考並體現。但是，歐蘭雜_對治療兩極紊亂的用途仍是未知的，申請人發現了歐蘭雜_對治療兩極紊亂能夠生效。歐蘭雜_能夠提供值得稱讚的安全表觀，因而能夠滿足治療的長期以來的需要，而且它還能有效地減輕病人因兩極紊亂所遭受的痛苦。
進一步而言，歐蘭雜_對於治療兩極紊亂、嚴重抑鬱發作有效。因此，歐蘭雜_可以作為以非躁狂發作為特點的兩極紊亂的有效療法。
本發明涉及一種治療兩極紊亂的方法，包括對需要這種治療的病人給予有效量的歐蘭雜_或其藥物可接受的鹽。
本發明涉及一種治療抑鬱/抑鬱雙極紊亂的方法，包括對需要這種治療的病人給予有效量的歐蘭雜_或其藥物可接受的鹽。
進一步而言，本發明涉及一種治療兩極紊亂、嚴重抑鬱發作的方法，包括對需要這種治療的病人給予有效量的歐蘭雜_或其藥物可接受的鹽。
歐蘭雜_在生產用於治療兩極紊亂的醫療應用藥物中的應用。
歐蘭雜_是如下分子式所示化合物或其酸加成鹽。 通常，兩極紊亂涉及至少一次躁狂發作，然而，一些兩極紊亂患者經歷嚴重抑鬱發作。本發明涉及一種治療兩極紊亂症患者或易患兩極紊亂症者的方法，在此病人缺乏躁狂發作的經歷。
特別優越的是歐蘭雜_將是歐蘭雜_多晶形物Ⅱ型，它具有如下平面間距所代表的典型的x-射線粉末衍射圖形d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.3307
2944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007一個Ⅱ型的x-射線衍射圖形的典型例子如下，這裡d代表平面間距，Ⅰ/Ⅰ1代表典型相對強度d Ⅰ/Ⅰ110.2689100.008.577 7.967.4721 1.417.125 6.506.1459 3.126.071 5.125.4849 0.525.2181 6.865.1251 2.474.9874 7.414.7665 4.034.7158 6.804.4787 14.724.3307 1.484.2294 23.19
4.141 11.283.98739.013.720614.043.56452.273.53664.853.38283.473.25161.253.134 0.813.08480.453.06381.343.01113.512.87390.792.81021.472.72170.202.64321.262.60070.77這裡發表的x-射線衍射圖形是由Siemens D5000x-射線粉末衍射儀獲得的，儀器的Kα銅放射源波長為λ=1.541_。
更具優越的是歐蘭雜_多晶形物Ⅱ型作為實際上的純的Ⅱ型歐蘭雜_多晶形物給藥。
這裡提到的「實際上的純的」是指Ⅱ型裡包含的Ⅰ型少於大約5％，比較好的是少於大約2％的Ⅰ型，更好的是少於大約1％的Ⅰ型。更進一步，「實際上的純的」Ⅱ型將包含不到約0.5％的相關物質，這裡「相關物質」是指不希望的化學雜質或殘留溶劑或水。
用專利『382所講授方法製得的多晶形物將被指定為Ⅰ型。Ⅰ型具有主要如下的典型x-射線粉末衍射圖形。本圖形由一臺Siemens D5000 x-射線粉末衍射儀獲得，這裡d代表平面間距
d9.94638.55798.24456.88626.37876.24395.58955.30554.98154.83334.72554.62864.5334.46244.29154.23464.08553.82543.74893.69833.58173.50643.33923.28063.21383.11183.05072.9482.81722.75892.65972.63362.5956
一個Ⅰ型的x-射線衍射圖形的典型例子如下，這裡d代表平面間距，Ⅰ/Ⅰ1代表典型相對強度。
d Ⅰ/Ⅰ19.9463 100.008.5579 15.188.2445 1.966.8862 14.736.3787 4.256.2439 5.215.5895 1.105.3055 0.954.9815 6.144.8333 68.374.7255 21.884.6286 3.824.533 17.834.4624 5.024.2915 9.194.2346 18.884.0855 17.293.8254 6.493.7489 10.643.6983 14.653.5817 3.043.5064 9.233.3392 4.673.2806 1.963.2138 2.523.1118 4.813.0507 1.962.948 2.402.8172 2.892.7589 2.272.6597 1.862.6336 1.102.5956 1.73
這裡的x-射線粉末衍射圖形是由波長λ=1.541_的銅Kα獲得的。標記為「d」的欄中的平面間距以埃為單位。典型相對強度列在標記為「Ⅰ/Ⅰ1」的欄中。
這裡所用的術語「哺乳動物」將指高等脊椎動物的哺乳綱類。術語「哺乳動物」包括，但不僅僅局限於人。術語「治療」在這裡包括預防所提到的症狀或者改善或消除已經形成的這種症狀。
這裡所用的術語「兩極紊亂」將指在DSM-IV-R中被描繪為兩極紊亂的一種症狀。精神紊亂診斷與統計手冊，修訂本，第三版，(1994)分類為類別296.xx。進一步明確地說，申請人考慮了DSM-IV-R中所描寫的對兩極紊亂Ⅰ和兩極紊亂Ⅱ兩者的治療。DSM-IV-R是由美國精神病協會的命名與統計特別工作組編寫的，它給出了診斷類別的清楚說明。有經驗的技師將承認對於病理心理學狀態的命名、疾病分類和系統命名可以有不同的選擇，這些體系是隨著醫學科學的進步而演化的。
藥理學研究結果顯示歐蘭雜_具有蕈毒膽鹼能的受體活性。在3H-SCH233390(Billard等，生命科學，35卷1885頁(1984年))和3Hspiperone(Seeman)等，自然，216卷717頁(1976年))中的結合測定中IC50分別少於1μm證明了化合物對多巴胺D-1和D-2受體具有活性。進一步地，歐蘭雜_對5-HT-2受體和5-HTIC受體也有活性。化合物的複雜的藥理學表觀提供了一種能有效地治療兩極紊亂的藥物。
化合物治療兩極紊亂的有效性可以由以下所陳述的研究來證實。
Ⅰ．臨床觀察報告。
設計了一個雙盲多中心臨床試驗以驗證歐蘭雜_的安全性與功效。病人隨機地被給予歐蘭雜_或安慰劑，研究結果啟示歐蘭雜_對治療兩極紊亂能夠有效。
歐蘭雜_在較寬的劑量範圍內有效，實際給藥的劑量依被治療時的狀態而定。例如，在治療成年人時，每天可以使用的劑量從大約0.25mg到50mg，較好的為1到30mg，更好的為1到20mg。通常一天一次劑量已足夠，儘管也可以分幾劑給藥。治療兩極紊亂的合適劑量為每天1到30mg，較好的劑量為每天1到20mg。放射標記的歐蘭雜_可從唾液中檢測，因此可以跟蹤病人體內的化合物來作為評價的依據。
本發明的一個較好製劑是包括大約1到大約20mg或1到10mg歐蘭雜_作為有效量活性成分的一種固體口服製劑。
最好的是這種固體口服製劑被包在包裝材料裡以避免潮溼和光照。例如，合適的包裝材料包括琥珀色的高密度聚乙烯瓶，琥珀色的玻璃瓶和其它由抗光透射的材料製成的容器。最好的包裝包括一包幹燥劑。容器可以用鋁箔外罩密封以提供所需的保護和保持產品的穩定性。
歐蘭雜_通常通過口服或注射給藥，因此，它常常被用在一種藥物組合物中。
相應地，可以製備一種包含歐蘭雜_為活性成分並結合一種藥物可用載體的藥物組合物。在製造本發明的組合物時可以使用傳統的藥物組合物製備技術。例如，活性組分將通常與一載體混合，或被一種載體稀釋，或被裝在膠囊，小藥囊，紙或其它容器形狀的載體中。當載體用來起稀釋作用時，它可以是固體、半固體或液體材料來用作活性組分的載體(vehicle)、賦形劑(excipient)或溶劑。活性組分可以被吸附在顆粒狀的固體容器上如小藥囊。一些適合的載體例子有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、鈣的磷酸鹽、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、鎂的硬脂酸鹽或礦物油。本發明中的組合物如果需要時，可以配製成以便使病人給藥後能夠獲得快速的、持續的或延遲的被釋放的活性成分。
根據給藥方法的不同，治療中樞神經系統狀態的組合物可以被配製成片劑、膠囊，注射液以供非腸道使用，透皮釋放用凝膠或懸浮液，口服用的懸浮液或酏液以及栓劑。比較好的組合物是配製成劑量單位形式，每個劑量包括0.25到25mg，更經常的為1到20mg的活性組分。一個可供選擇的較好組合物是包括1到30mg的單位劑量形式。
本發明所用的物質可以購買到或用本領域普通的技術人員所熟知的各種過程來製備。歐蘭雜_可以用chakrabarti在美國專利5,229,382號(『382)中所描述的方法製備，這裡已全面引為參考。下面的製備過程說明了特別優選的歐蘭雜_多晶形物Ⅱ型的製備方法。
對化合物的表徵鑑定方法包括，例如，x-射線粉末圖形分析法，熱解重量分析法(TGA)；示差掃描量熱法(DSC)，水的滴定分析法，和溶劑含量的1H-NMR分析法。
下面提供的例子是為了舉例說明，不應被認作對本發明權利要求所限定的範圍。
製備過程Ⅰ工業級歐蘭雜_ 中間體1在一個合適的三口瓶中加入下列物料二甲基亞碸(分析法)6體積中間體1 75gN-甲基哌嗪試劑級 6當量中間體1可由熟練技師已知的方法製得。例如，專利』382講授了中間體1的製備。
添加一個液面下的氮氣衝洗管以除去反應中產生的氨。把反應加熱到120℃並在反應期間一直保持此溫度。用HPLC跟蹤反應直到剩下的未反應的中間體1≤5％。反應完成後，將反應混合物緩慢冷卻至20℃(大約需2小時)。隨後將反應混合物轉移到一個合適的三口圓底燒瓶中並放入水浴中。攪動溶液並加入10體積的試劑級甲醇，在20℃下攪拌反應30分鐘。用30分鐘緩慢加入3體積水。把反應漿液冷卻至0至5℃並攪拌30分鐘。過濾產物並用冷甲醇洗滌溼濾餅。溼濾餅在45℃真空狀態下乾燥過夜。產物被鑑別為工業歐蘭雜_。
產率76.7％；效力98.1％
製備過程2歐蘭雜_多晶形物Ⅱ型270g工業級2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩並〔2,3-b〕〔1,5〕苯並二氮雜_樣品懸浮於無水乙酸乙酯中(2.7L)，混合物加熱至76℃並保持76℃30分鐘。混合物可被冷卻至25℃。得到的產物被真空過濾分離。產物被x-射線粉末分析法確證為Ⅱ型。
產量197g上面描述的製備Ⅱ型的方法提供了一種藥物級精緻產物，它的效力≥97％，總相關物質＜0.5％，分離產率＞73％。
實施例1將一部分羥丙基纖維素溶於純化的水中形成一種造粒用的溶液。剩餘的特佳級羥丙基纖維素(總量為最後藥片重量的4.0％,w/w)在高速剪切成粒機中與歐蘭雜_(1.18％,w/w)，乳糖(79.32％,w/w)，及一部分crospovidone(5％,w/w)結合。所有成分在添加前已進行安全篩分並在成粒機中乾燥混合。這一混合物接著在高剪切成粒機中與羥丙基纖維素溶液成粒。形成的顆粒用標準方法溼著確定大小，隨後溼顆粒在一個流化床乾燥器中乾燥和定型。這一物質接著被加到一個轉鼓箱混合器內。
由微晶纖維素(顆粒)(10％,w/w)，鎂的硬脂酸鹽(0.5％,w/w)和剩餘的crospovidone組成的移動粉末被加到定好尺寸的顆粒中。混勻混合物並在壓片機上用合適的工具壓縮。
輔助包衣羥丙基甲基纖維素(10％,w/w)與純化的水混合成一種溶液，把藥片芯分成大致相等的幾部分並用羥丙基甲基纖維素溶液噴淋包衣。此操作在一個多孔包衣盤內進行。
藥片芯包衣調色白(羥丙基甲基纖維素，聚乙二醇，聚乙氧基醚和二氧化鈦)與純化的水混合成包衣懸浮液。輔助包衣過的藥片分成大致相等的幾部分並用上面提到的包衣懸浮液噴淋包衣。本操作在一個多孔包衣盤中完成。
包衣的藥片用巴西棕樹蠟輕微塗粉並印上適當的識別記號。
權利要求
1．一種治療兩極紊亂的方法，該方法包括對有這種治療需要的哺乳動物給以有效量的歐蘭雜_或其藥物可接受的鹽。
2．如權利要求1中的方法，其中兩極紊亂為兩級紊亂Ⅰ。
3．如權利要求2中的方法，其中兩極紊亂為兩極紊亂Ⅱ。
4．如權利要求1中的方法，其中歐蘭雜_是歐蘭雜_多晶形物Ⅱ型，其具有如下的典型x-射線衍射圖形，在此d代表平面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
5．如權利要求2中的方法，其中歐蘭雜_是歐蘭雜_多晶形物Ⅱ型，其具有如下的典型x-射線衍射圖形，在此d代表平面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
6．如權利要求3中的方法，其中歐蘭雜_是歐蘭雜_多晶形物Ⅱ型，並具有如下的典型x-射線衍射圖形，在此d代表平面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
7．如權利要求1中的方法，其中每天的有效量為從大約1mg到大約25mg。
8．如權利要求4中的方法，其中每天的有效量為從大約1mg到大約20mg。
9．一種治療兩極紊亂的方法，其中兩極紊亂患者或易患兩極紊亂的病人不經歷躁狂，包括對有這種需要的病人給以有效量的歐蘭雜_或其藥物可接受的鹽。
10．如權利要求9中的方法，其中歐蘭雜_為Ⅱ型。
11．如權利要求9中的方法，其中有效量為每天從大約2.5mg到大約30mg。
12．一種治療兩極紊亂、嚴重抑鬱發作的方法，包括對有這種治療需要的病人給以有效量的歐蘭雜_或其藥物可接受的鹽。
13．如權利要求12中的方法，其中有效量為每天從大約2.5mg到大約30mg。
14．歐蘭雜_在生產用於治療兩極紊亂的醫用藥物的應用。
15．如權利要求14中的應用，其中兩極紊亂為兩極紊亂、嚴重抑鬱發作。
16．如權利要求14中的應用，其中病人沒經歷過躁狂發作。
全文摘要
本發明提供一種治療兩極紊亂的方法,包括給有需要的病人服用有效量的歐蘭雜。此外,本發明還提供了一種治療兩極紊亂、嚴重抑鬱發作的方法。
文檔編號A61K31/55GK1213966SQ96180183
公開日1999年4月14日 申請日期1996年12月4日 優先權日1996年3月11日
發明者小C·M·貝亞斯利, G·D·託爾夫森 申請人:伊萊利利公司