含木脂素類化合物水包油滴型乳劑及含有其的組合物的製作方法

2023-06-12 08:21:41

專利名稱：：含木脂素類化合物水包油滴型乳劑及含有其的組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及含有木脂素類化合物的水包油滴型乳劑及含有其的組合物，更加詳細地說，涉及使木脂素類化合物的體內吸收速度改善的組合物。
背景技術：
：對於木脂素類化合物，己報導了其在身體內的各種作用，例如在USP4427694中公開，芝麻素對酒精中毒、緩和飲酒或吸菸的戒斷症狀有效。此外，在曰本特開平2-138120號公報中公開，芝麻醇、表芝麻醇對支氣管哮喘等變應性疾病的治療'預防有效。本申請者也在研究證實木脂素類化合物具有各種生理作用，到目前為止已明確其具有血中膽固醇降低作用(日本專利3001589號)、A5-去飽和酶阻斷作用(日本專利3070611號)、肝功能改善作用(日本專利3075358號)、膽固醇降低(日本專利3075360號)、防止醉酒作用(日本專利3124062號)、膽固醇及膽汁酸代謝阻斷、膽固醇降低作用(日本專利3283274號)、癌抑制作用(日本專利3183664號)、乳腺癌抑制作用(日本特開平05-043458號)、過氧化脂質生成抑制作用(日本特開平05-051388號)、活性氧除去作用(日本特開平06-227977號)等效果。所述木脂素類化合物的效果中，有優選可長期慢慢發揮的效果，也有優選攝取後可快速發揮的效果。例如防止醉酒的效果、活性氧除去效果，則優選具有速效性。但是，木脂素類化合物在水中幾乎不溶解，在可用於醫藥用或食用的有機溶劑中僅是某種程度地溶解。這種脂溶性物質存在身體內難吸收的問題。作為提高脂溶性物質的體內吸收性的方法，提出使脂溶性物質的膠粒微細化(微粒子化)的方法。從消化道吸收性來看，這是利用了脂溶性物質的粒徑越小越有利於吸收的性質。具體來說，例如日本特開2004-196781號中公開，由CoQlO和特定的聚甘油、脂肪酸單酯等組成的組合物，且其為通過使平均粒徑為110nm以下從而使身體內吸收性顯著改善的含CoQlO水溶性組合物。此外，在日本特開平9-157159號中公開，使類胡蘿蔔素類溶解在油脂中形成的油相與含有聚甘油脂肪酸酯、卵磷脂及多元醇的水相乳化從而形成的組合物，且其為通過使上述油相的平均粒徑為100nm以下從而使難溶性物質類胡蘿蔔素的體內吸收性改善的含類胡蘿蔔素類組合物。由所述可知，通過使脂溶性物質的膠粒微細化(微粒子化)，可提高其體內吸收性(即總吸收量)。但是，關於脂溶性物質的體內吸收速度，上述文獻中未作任何提示。專利文獻l:USP4427694專利文獻2:日本特開平2-138120號專利文獻3:日本專利3001589號專利文獻4:日本專利3070611號專利文獻5:日本專利3075358號專利文獻6:日本專利3075360號專利文獻7:日本專利3124062號專利文獻8:日本專利3283274號專利文獻9:日本專利3183664號(日本特開平04-159221號)專利文獻10:日本特開平05-043458號專利文獻11:日本特開平05-051388號專利文獻12:日本特開平06-227977號專利文獻13:日本特開2004-196781號專利文獻14:日本特開平9-157159號
發明內容本發明者認為，如果能夠使木脂素類化合物的體內吸收速度加快，即如果能夠得到具有速效性的木脂素類化合物，木脂素類化合物的部分作用可比以往更高效地發揮。具體來說，在即將飲酒之前或剛飲酒之後通過攝取體內吸收速度加快的木脂素類化合物，能夠高效發揮防止醉酒作用。或者，在即將運動之前通過攝取體內吸收速度快的木脂素類化合物，能夠高效地除去運動中產生的體內活性氧。因此，本發明的課題是提供使木脂素類化合物的體內吸收速度加快、即具有速效性的木脂素類化合物。本發明者為了達到上述目的進行精心研究，結果吃驚地發現經口投與使溶解一種以上木脂素類化合物的油相與水相乳化而得到的水包油滴型乳劑的含木脂素類化合物組合物後，與經口投與在油脂內溶解的木脂素類化合物的情況相比，體內吸收速度顯著加快，於是完成了本發明。本發明提供使溶解一種以上木脂素類化合物的油相與水相乳化而成的水包油滴型乳劑。將臨床上有效量的含有一種以上木脂素類化合物的乳劑空腹經口投與時，只要以達到最高血藥濃度的時間(Tmax)在5小時以內、優選2.5小時以內、更優選2.0小時以內的速度可有效吸收木脂素類化合物，乳劑中作為分散相的油滴的平均粒徑無特別限定。根據本發明者的研究，具有100nm、130nm、250nm的平均粒徑的任何乳劑，均顯示良好的吸收。本發明還提供，以達到最高血藥濃度的時間(Tmax)在經口投與後5小時以內、優選2.5小時以內、更優選2.0小時以內的速度可吸收木脂素類化合物的含木脂素類化合物組合物及其製造方法。這種組合物可通過包括下述工序的方法製造(1)將一種以上木脂素類化合物溶解於油脂中，得到成為油相的木脂素類化合物溶解液的工序；(2)將上述木脂素類化合物溶解液與水相乳化形成水包油滴型乳劑的工序；(3)進一步乳化使上述乳劑中的油滴的平均粒徑微細化到lOOOmn(優選500nm)以下的工序。根據本發明，經口投與木脂素類化合物時，與只將木脂素類化合物溶解在油脂內並在相同條件下投與的情況相比，達到最高血藥濃度的時間(Tmax)大大縮短，並且能夠提高最高血藥濃度(Cmax)。因此，根據本發明，在即將運動之前作為抗氧化劑攝取，能夠高效除去運動中產生的活性氧。並且，在即將飲酒之前或剛飲酒之後作為酒精代謝促進劑攝取，能夠防止醉酒。本發明的組合物，可以片劑、膠囊劑等形式利用，因其具有良好的分散穩定性，所以也可以飲食品、特別是健康飲料的形式利用。圖1是表示投與本發明的乳劑(平均粒徑—100nm)和對比例的組合物後的大鼠血中的芝麻素濃度及表芝麻素濃度的總和(芝麻素+表芝麻素濃度)的經時變化圖。圖2是表示投與本發明的乳劑(平均粒徑—100nm)和對比例的組合物後的大鼠體內吸收量(AUC)圖。圖3是表示投與本發明的乳劑(平均粒徑—130nm)和對比例的組合物後的大鼠血中的芝麻素濃度及表芝麻素濃度的總和(芝麻素+表芝麻素濃度)的經時變化圖。圖4是表示投與本發明的乳劑(平均粒徑—130nm)和對比例的組合物後的大鼠體內吸收量(AUC)圖。圖5是表示投與本發明的乳劑(平均粒徑—250nm)和對比例的組合物後的大鼠血中的芝麻素濃度及表芝麻素濃度的總和(芝麻素+表芝麻素濃度)的經時變化圖。圖6是表示投與本發明的乳劑(平均粒徑^250nm)和對比例的組合物後的大鼠體內吸收量(AUC)圖。圖7是表示投與本發明的乳劑(平均粒徑—250nm)的均質乳化組合物和部分非均質乳化組合物後的大鼠體內吸收量(AUC)圖。具體實施方式木脂素類化合物作為本發明使用的木脂素類化合物，可以為芝麻素、芝麻醇、表芝麻素、表芝麻醇、芝麻林酚(sesamolin)、2-(3，4-亞甲基二氧苯基)-6-(3-甲氧基一4-羥基苯基)-3，7-二氧雜二環[3，3，O]辛烷、2，6-雙-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-3，7-二氧雜二環[3，3，O]辛烷、或2-(3，4-亞甲基二氧苯基)-6-(3-甲氧基-4-羥基苯氧基)-3，7-二氧雜二環[3，3，O]辛烷等。這些化合物可以單獨使用，也可以混合使用。上述木脂素類化合物的形態、製造方法等沒有任何限定，例如可以使用通過公知的方法(例如在芝麻油中加入熱甲醇進行提取，除去甲醇後，在殘渣中加入丙酮進行提取的方法(日本特開平4-9331號公報中記載))從芝麻油中提取的木脂素類化合物(木脂素類化合物高含量的提取物或精製物)，也可以直接使用市售的芝麻油(液態)。但是，使用芝麻油時，因為芝麻油特有的風味有時在感官上並不理想，所以優選使用從芝麻油中提取的無臭無味的木脂素類化合物高含量的提取物或精製物。此外，使用芝麻油時，因為木脂素類化合物的含量低，如果要配合優選量的木脂素類化合物，那麼所開處方的含有含木脂素類化合物水包油滴型乳劑的組合物的攝取量就變得太大，不適合攝取。因此，從希望攝取量少的觀點來看，優選使用從芝麻油中提取的木脂素類化合物高含量提取物或分離精製的木脂素類化合物的精製物。此外，因為從木脂素類化合物高含量的芝麻種子等中提取的提取物具有誘人的芝麻香味，所以如果用於本發明的動物用飲食品，則可以附加芝麻的香味。此外，通過合成也可以得到木脂素類化合物。作為這種方法，例如根據Beroza等的方法(J.Am.Chem.Soc.，78，1242(1956))可合成芝麻素、表芝麻素，此外，根據Freundenberg等的方法(Chem.Ber.，86,1157(1953))可合成松脂醇，據Freundenberg等的方法(Chem.Ber.，88，16(1955))可合成丁香脂素。木脂素類化合物可以作為糖苷的形式使用，並且可以將這些化合物單獨作為組合物的成分或適當組合後作為組合物的成分。含木脂素類化合物乳劑本發明提供含有木脂素類化合物的乳劑。這裡所述的作為乳劑的木脂素類化合物，是將溶解有木脂素類化合物的油脂(油相)分散到水等水相中形成的水包油滴型乳劑。本發明的"油相"是指將木脂素類化合物溶解在油脂中的木脂素類化合物溶解液。具體可以為芝麻油、溶解於芝麻油中的芝麻油的木脂素類化合物高含量提取物(芝麻油濃縮物)，此外可以為芝麻提取物、精製的木脂素類化合物等粉狀(固體狀)木脂素類化合物溶解在油脂內而製備的油相。這裡，使木脂素類化合物溶解的油脂，只要是可在食品或醫藥品中添加且可溶解木脂素類化合物的油脂，沒有特別限定，可以單獨使用1種，也可以混合多種使用。具體來說可以為杏仁油、紅花油、杏核油、鱷梨油、月見草油、小麥胚芽油、玉米油、向日葵油、核桃油(山核桃油)、橄欖油、蓖麻籽油、夏威夷核油、葡萄籽油、可可脂油、椰子油、大豆油、菜籽油、花生油、米油、芝麻油、棕櫚核油、棕櫚油、荷荷巴油、澳洲堅果油、乳木果油、芒果油、燭果油、鯨油、沙丁魚油、烏賊油等天然油脂，人造黃油等合成油脂。以上述橄欖油等中含有的甘油二酯為主要成分的油脂、以棕櫚核油等中含有的中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)為主要成分的油脂等均可以使用。其中，因為含有大量飽和脂肪酸的油脂不易被氧化，所以優選。此外，不僅可使用常溫下為液態的油脂，而且也可以使用與半固體狀或固體狀的豬油、牛脂、氫化魚油、人造黃油、白油等混合的油脂。木脂素類化合物以及木脂素類化合物高含量提取物，因為其本來就是食用油脂中含有的有效成分及其提取物，所以容易向油脂中添加，常溫下只進行混合就可使木脂素類化合物溶解，也可根據需要進行加熱溶解等。本發明中的"水相"，只要是水系溶劑就沒有特別限定，可以為水、或水溶液，此外可以為果汁飲料、碳酸飲料、牛奶、豆漿、穀物飲料、咖啡、綠茶等一般飲料、以及酒精飲料等各種水飲料。此外，為了提高油相的含有率，可以在水相中添加助溶劑。所述助溶劑，例如可以為丙二醇、乙醇、單糖及二糖以及糖醇(例如山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇)。製備本發明的含木脂素類化合物乳劑時，首先要製備木脂素類化合物的溶解液(油相)。如上所述，可以直接使用芝麻油等的溶解液，也可以將粉末狀木脂素類化合物添加到作為溶劑的油脂中混合，優選在加溫下通過攪拌使其充分溶解來製備。木脂素類化合物和油脂的配合比，考慮到因木脂素類化合物的種類及作為溶劑的油脂的不同而不同，可進行適當設定。本申請者發現，對於木脂素類化合物的芝麻素、表芝麻素及其混合物，油脂不同其溶解度也不同(參照表l)。[表l]tableseeoriginaldocumentpage10※l:MCT-1…RikenVitamin公司[ActorM-l:7夕一M-1](日本商品名)(C8:C12=1:1的中鏈脂肪酸甘油三酯)※2:MCT-2…RikenVitamin公司[ActorM-2:T夕夕一M-2](日本商品名)(C8中鏈脂肪酸甘油三酯)※3:甘油二酯…花王[EconaCookingOil:工=於？7年>少'才->/一>:Lecinol」、「廿>"^f">:Sunlecithin」等在市場上銷售。溶血卵磷脂不必是純品，雖優選純度高的，但只要純度為30%以上也可含有其他雜質。因為卵磷脂是以大豆、卵黃為原料的天然乳化劑，所以優選。此外，酶解卵磷脂，因為其通過脂肪酸的酯鍵發生水解使羥基增加從而使其親水性增強，O/W乳化能力非常高，並且具有水溶性，耐酸性、耐鹼性、耐熱性高，所以優選。使用表面活性劑時，含有木脂素類化合物的油相和表面活性劑的配合比例(重量比)，例如為1:0.0510，優選l:O.15。已知一般情況下，隨著粒徑的減小表面積擴大，所以靜電穩定性增加，分散穩定性提高。因此，要得到均質的乳劑，使分散相的油滴的粒徑變小(微細化)是有效的。具體來說，可使油滴的平均粒徑為1000nm以下，優選為500nm以下，更優選為300皿以下。使其為300腿以下時，在室溫下放置2天也不會發生油相分離，表示具有良好的分散穩定性。此外，根據本發明者的研究發現，使用MCT作為油脂時，油滴的粒徑特異性變小。具體來說，用橄欖油作油脂製造的含芝麻素及表芝麻素乳劑的平均粒徑為862.3nm、157.3nm、172.9nm時，而除使用MCT作油脂外，其他為相同條件下製造的含芝麻素及表芝麻素乳劑的平均粒徑分別為277.7nm、81.5nm、95.9nm。因此，要製造微細化的木脂素類的油滴，特別是100nm以下的油滴時，優選MCT作油脂。MCT可使用作為椰子油、巴巴蘇籽油等植物油脂中的成分而存在的MCT，也可以使用人工合成的MCT。本發明的水包油滴型乳劑，可通過混合油相和水相進行均質化來製造，但要製造含有上述油滴的平均粒徑微細化到1000nm以下、優選為500nm以下、更優選為300nm以下的油滴的乳劑，在使油相和水相混合進行予乳化後，可通過進一步實施使油滴的平均粒徑變到上述粒徑大小的乳化(本乳化)手段來製造。這種乳化手段，只要能夠快速攪拌均可使用，無任何限制，具體來說，可以為與上述均質化處理相同的攪拌乳化機、高壓均質機、超聲波乳化機、超級攪拌器、膠體磨等裝置。對於攪拌，可根據裝置的種類、形狀、被攪拌的對象物(油相和水相的混合物)的性質、用量進行適當設定，通常為500030000rpm、優選600020000rpm，大約攪拌1030分鐘。本發明的含木脂素類化合物乳劑中，除上述木脂素類化合物、油脂、水系溶劑、表面活性劑外，為了防止氧化，還可以混合維生素C、維生素E、d-(i-生育酚、鞣花酸、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、二丁基羥基甲苯、L-抗壞血酸鈉、pherol等抗氧化劑。並且，根據需要還可以添加甜味料、調味料、酸味料、pH調節劑等。用途通過本發明可提高身體內木脂素類化合物的吸收性，因此，本發明的水包油滴型乳劑，能夠作為木脂素類的吸收速度可產生優選效果的各種食品組合物或經口用醫藥組合物的形態使用。本發明的食品組合物，也包括飲料形態的食品組合物。本發明的食品組合物，可以製造成營養功能食品、特定保健用食品、健康食品、營養補助食品、健康飲料、軟膠囊等。本發明的水包油滴型乳劑在食品組合物或經口用醫藥組合物中的配合比(重量比)，可以適當設定以便含有目標濃度、量的木脂素類化合物，例如為約1100重量％。此外，本發明的食品組合物或經口醫藥組合物中，可以使用經允許的各種添加物，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑、保存劑、緩衝劑。本發明的醫藥組合物中的有效成分木脂素類化合物的含量，可根據投與時間、間隔、目的、症狀、對象的年齡、體重等適當調整。本發明的食品組合物或經口醫藥組合物的對象是人或動物。動物為工業化動物、寵物、以及實驗動物。具體來說，工業化動物是指牛、馬、豬、山羊、羊等家畜，雞、鴨子、鵪鶉、七面鳥、鴕鳥等家禽，鯽魚、幼鯽魚、真鯛、竹莢魚、鯉魚、虹鱒、鰻魚等魚類等工業上需要飼養的動物；寵物是指狗、貓、土撥鼠、小鳥、倉鼠、金魚等所謂的玩賞動物、夥伴動物；實驗動物是指大鼠、豚鼠、Beagle犬、小型豬、羅猴、紅吼猴等醫學、生物學、農學、藥學等領域研究使用的動物。評價方法根據本發明經口投與木脂素類化合物時，與只將木脂素類化合物溶解在油脂內並在同樣條件下投與的情況相比，達到最高血藥濃度的時間(Tmax)大大縮短，並且可提高最高血藥濃度(Cmax)。這種體內吸收性的提高，可通過經時測定血中木脂素類化合物的濃度來進行評價。血中木脂素類化合物的濃度，可通過下述方法求出，即採集血液，利用離心分離操作得到血漿樣品，添加內標物(例如Funakoshi株式會社制Eudesmine(日本商品名))用固相提取用聚合物填充劑(例如WatersCorporation製造的OasisHLB)進行固相提取，減壓濃縮提取液後，使其懸浮於甲醇中，用過濾器過濾後注入LC-MS/MS中，對木脂素類化合物進行定量。使用多種木脂素類化合物時，根據總血藥濃度求出Cmax、Tmax進行評價。在本說明書中所述的平均粒徑，除特別情況外，是指等量徑(對應於篩上分布曲線的50%處的粒徑，或稱為中位徑或50°/。粒徑)，可用光散射式粒度分布測定法測定。也可用動態光散射式粒度分布測定法測定。實施例以下列舉實施例和對比例對本發明具體說明，但本發明並不限於下述實施例。實施例l:吸收性試驗-1樣品將lg芝麻素(竹本油脂製造，芝麻素表芝麻素=51.1:48.2)懸浮於加熱到8(TC的50g橄欖油中，攪拌20分鐘，使芝麻素均勻溶解。使該溶液冷卻到約70°C，攪拌注入到將25g酶解卵磷脂(SunlecitinVA-1:寸>"PVA-1(曰本商品名)，太陽化學(株)製造，有效成分33.3%，原料大豆)混合溶解在加溫到70。C的1000ml水中的水溶液中，用Dist扁ix(Atec.Japan(株)製造)，6000rpm乳化處理15分鐘。進而將該乳化液在506CTC保溫，用高速攪拌乳化機(M-Technique(株)製造的ClearmixDoubleMotion),在轉子部為20000rpm、篩鼓部為12500rpm的條件下處理40分鐘，得到含有芝麻素的水溶性乳化組合物(含芝麻素水包油滴型乳劑)(樣品1)。並且，將得到的含芝麻素水包油滴型乳劑的平均粒徑，用堀場製作所株式會社製造的動態光散射式粒度分布測定裝置LB-550測定，結果為97.8nm。作為對比例，使用將50mg芝麻素(竹本油脂製造，芝麻素表芝麻素=51.1:48.2)懸浮於加熱到8(TC的50ml橄欖油中並攪拌20分鐘所得到的芝麻素均勻溶解的溶解液(對比樣品)。芝麻素體內吸收性試驗從日本CharlesRiver公司購入SD(IGS)系雄性大鼠(9周齡)，在試驗環境下馴化1周時間後，將發育正常的動物供給試驗。將絕食一夜的大鼠分為2組，每組由4隻組成，使用導管並以10mg/10mL/kg的劑量，經口投與樣品1的含芝麻素水包油滴型乳劑或對比樣品的溶解芝麻素的橄欖油脂。投與開始後，在l、3、5、7、9小時後及25小時後從尾靜脈採血到肝素採血管內，通過離心分離操作(8000rpm、10min)得到血槳樣品。添加內標物並用OasisHLB進行固相提取，減壓濃縮提取液後，使其懸浮於甲醇中，用過濾器過濾並注入到LC-MS/MS中，對芝麻素及其異構體表芝麻素進行定量。芝麻素及表芝麻素的量，根據常法，由芝麻素及表芝麻素的峰面積和使用Eudesmine(Funakoshi株式會社)作內標物的峰面積之比來決定。LOMS/MS分析條件如下所示。(HPLC)色譜柱DevelosilC30-UG-5(5um、2.0OX50mm、野村化學公司製造)移動相A:蒸餾水、B:甲醇、D:100mM乙酸銨水溶液流速0.25mL/min梯度B液為55%、D液為10%2分鐘，然後經過3分鐘B液從55%到60°/。、D液為10%，經過2分鐘B液從60%到85%、D液為10%的線性梯度。(MS/MS)測定模式選擇反應監測檢測表芝麻素(保留時間約5.6分鐘)，前驅離子m/z二372([M+NH4]+)、生成離子m/z=233Eudesmine(保留時間約2.8分鐘)，前驅離子m/z=404([M+NH4]+)、生成離子m/z=249離子化法ESI法圖l表示血中芝麻素濃度及表芝麻素濃度的總和(芝麻素+表芝麻素濃度)的經時變化。血中芝麻素+表芝麻素濃度的最大值(Cmax)，樣品1攝取組為48ng/mL，而對比樣品攝取組為20ng/mL。此外，達到最大值(Cmax)所需的時間(Tmax)，樣品l攝取組約為l小時，而對比樣品攝取組約為9小時。並且根據圖l求出體內吸收量(AUC)，吸收量無差別(圖2)。從以上結果可知，樣品1(含微細化木脂素類化合物水溶液)攝取組的體內吸收量雖無變化，但體內吸收速度加快，表明具有速效性。實施例2:吸收性試驗-2樣品與實施例1相同，製備含芝麻素水包油滴型乳劑(樣品2)。除使高速攪拌乳化機的乳化時間為30分鐘之外，製造條件與實施例1相同。該乳劑的油滴的平均粒徑為130nm(堀場製作所株式會社製造的動態光散射式粒度分布測定裝置LB-550)。芝麻素體內吸收性試驗試驗方法以實施例1為標準進行。將絕食一夜的大鼠分為2組，每組由6隻組成，使用導管並以10mg/10mL/kg的劑量，經口投與樣品2(平均粒徑130nm)的含芝麻素水包油滴型乳劑或實施例1中製備的對比樣品的溶解芝麻素的橄欖油脂，測定血藥濃度變化。圖3表示血中芝麻素濃度及表芝麻素濃度的總和(芝麻素+表芝麻素濃度)的經時變化。達到最大值(Cmax)所需的時間(Tmax)，對比樣品攝取組約為7小時，而樣品2攝取組約為1小時。血中芝麻素+表芝麻素濃度的最大值(Cmax)，對比樣品攝取組為28ng/mL，而樣品2攝取組為69ng/mL。此外，求出體內吸收量(AUC)，吸收量無差別(圖4)。從上述結果可知，對於平均粒徑為130nm的樣品2，體內吸收量雖無變化，但體內吸收速度加快，表明具有速效性。實施例3:吸收性試驗-3樣品與實施例2相同，製備含芝麻素水包油滴型乳劑(樣品)。將乳化液在506(TC保溫，除使高速攪拌乳化機(M-Technique(株)製造的ClearmixDoubleMotion)轉子部為9000rpm、篩鼓部為6500rpm之外，其他製造條件與實施例2相同。該乳劑的油滴的平均粒徑為248.3nm(堀場製作所株式會社製造的動態光散射式粒度分布測定裝置LB-550)。芝麻素體內吸收性試驗試驗方法以實施例1為基準進行，將絕食一夜的大鼠分為2組，每組由6隻組成，使用導管並以10mg/10mL/kg的劑量，經口投與樣品3(平均粒徑248.3nm)的含芝麻素水包油滴型乳劑或實施例1製備的對比樣品的溶解芝麻素的橄欖油脂，測定血藥濃度變化。圖5表示血中芝麻素濃度及表芝麻素濃度的總和(芝麻素+表芝麻素濃度)的經時變化。達到最大值(Cmax)所需的時間(Tmax)，對比樣品攝取組約為5小時，而樣品3攝取組約為1小時。血中芝麻素+表芝麻素濃度的最大值(Cmax)，對比樣品攝取組為24ng/mL，而樣品3攝取組為67ng/mL。此外，根據圖4求出體內吸收量(AUC)，吸收量無差別(圖6)。從上述結果可知，對於平均粒徑為248.3nm(—250nm)的樣品3，體內吸收量雖無變化，但體內吸收速度加快，表明具有速效性。實施例4:吸收性試驗-4將實施例3得到的樣品3(平均粒徑248.3nm的含芝麻素水包油滴型乳劑)放置數月，對於樣品中極少部分發生油相分離的樣品(用目視確認)(樣品4)，實施與實施例3相同的芝麻素體內吸收性試驗。與樣品3相比，達到最大值(Cmax)所需的時間(Tmax)雖無變化，但樣品4的Cmax的值已降低(未圖示)。求出體內吸收量(AUC)，樣品4攝取組與樣品3攝取組相比，吸收量降低到約1/2倍(圖7)。從上述結果可知，如果不製備進行充分乳化的穩定的乳劑，那麼體內吸收量會降低，即不能得到高效吸收。實施例5:分散性試驗樣品將lg芝麻素(竹本油脂製造，芝麻素表芝麻素=51.1:48.2)懸浮於加熱到100。C的50g中鏈脂肪酸三甘油酯(MCT)(ActorM-1:7夕夕一M-l(日本商品名)，RikenVitamin(株)製造)或50g橄欖油中，使用Magneticstirrer攪拌20分鐘，使芝麻素均勻溶解製備油相。此外，使用0100g酶解卵磷脂(SunlecitinVA-l:卄>D千>VA-1(日本商品名)，太陽化學(株)製造，有效成分33.3%，原料大豆)作表面活性劑，混合溶解在加溫到80'C的水中製備1000g水相。將上述油相冷卻到約8CTC，攪拌注入到上述水相中，進行予乳化。予乳化時使用M-Technique(株)製造的ClearmixCLM-1.5S，5000rpm攪拌5分鐘。此外，如表2所示，對多個樣品在予乳化之後繼續進行本乳化處理。本乳化處理是將予乳化液在溫度8(TC下，使用M-Technique(株)製造的ClearmixDoubleMotionCLM-2.2/3.7W，在轉子部為20000rpm、篩鼓部為12500iT)m的條件下處理30分鐘。這樣，根據各種不同的條件，得到16種含有芝麻素的水溶性乳化組合物(含芝麻素水包油滴型乳劑)(樣品AP)。這些乳劑的油滴的平均粒徑，與實施例1相同，使用堀場製作所株式會社製造的動態光散射式粒度分布測定裝置LB-550測定。進而量取10mL所述乳劑到沉澱管內，室溫下靜置2天，通過目視確認分離狀態(分散穩定性)。[表2]tableseeoriginaldocumentpage18結果如表3所示，使用MCT作油脂時，與使用橄欖油的情況相比，平均粒徑變小。並且，粒徑為300nm以下時，顯示有良好的分散穩定性。[表3]tableseeoriginaldocumentpage18實施例6:軟膠囊劑(油相)芝麻素3.5g維生素E(a-生育酚含量50y。)40g小麥胚芽油160g(水相)水1000g酶解卵磷脂25g與實施例1相同，製備油相和水相，在水相中滴加油相的同時，製成水包油滴型組合物。根據通常的轉盤(Rotary)法，將該組合物填充到由明膠薄膜(明膠60.0%、甘油30.0%、對羥基苯(甲)酸甲酯O.15%、對羥基苯(甲)酸丙酯0.51%、水適量)構成的軟膠囊中，製成軟膠囊劑。實施例6:健康飲料芝麻素0.1%橄欖油5%液糖10%酸味料0.2%香料0.2%酶解卵磷脂1.5%水88.4%在加溫條件下將芝麻素添加到橄欖油中使其溶解，製備芝麻素溶解液。將規定量的液糖、水和酶解卵磷脂混合併高速攪拌，接著添加酸味料、香料，製成加入芝麻素的健康飲料。權利要求1.水包油滴型乳劑，其為使溶解有一種以上木脂素類化合物的油相與水相乳化形成的水包油滴型乳劑。2.如權利要求1所述的水包油滴型乳劑，其中，木脂素類化合物是芝麻素及/或表芝麻素。3.如權利要求1或2所述的水包油滴型乳劑，其中，油相及/或水相含有乳化上有效量的表面活性劑。4.如權利要求3所述的水包油滴型乳劑，其中，表面活性劑是卵磷脂或其衍生物。5.如權利要求14中任一項所述的水包油滴型乳劑，其中，油滴的平均粒徑為1000nm以下(優選500皿以下、更優選300nm以下)。6.食品組合物或經口用醫藥組合物，其為含有權利要求14中任一項所述的水包油滴型乳劑的食品組合物或經口用醫藥組合物。7.含木脂素類化合物組合物，其為經口投與用的含有木脂素類化合物的組合物，該組合物含有使溶解有一種以上臨床上有效量的木脂素類化合物的油相與水相乳化形成的並可含有乳化上有效量的表面活性劑的水包油滴型乳劑，且所述水包油滴型乳劑是以達到最高血藥濃度的時間(Tmax)在經口投與後5小時以內的速度可使木脂素類化合物有效吸收的水包油滴型乳劑。8.如權利要求7所述的經口投與用組合物，其中，含有卵磷脂或其衍生物作為表面活性劑。9.含木脂素類化合物組合物的製造方法，其中，包括下述工序(1)將一種以上木脂素類化合物溶解在油脂內得到成為油相的木脂素類化合物溶解液的工序；'(2)使所述木脂素類化合物溶解液與水相乳化形成水包油滴型乳劑的工序；(3)進一步乳化使所述乳劑中的油滴的平均粒徑微細化到1000nm以下(優選500nm以下，更優選300nm以下)的工序。10.如權利要求9所述的製造方法，其中，木脂素類化合物是芝麻素及/或表芝麻素。11.如權利要求9或10所述的製造方法，其中，在油相及/或水相中添加乳化上有效量的表面活性劑進行工序(2)。12.如權利要求ll所述的製造方法，其中，表面活性劑是卵磷脂或其衍生物。全文摘要本發明的課題是提供使木脂素類化合物的體內吸收速度加快即具有速效性的木脂素類化合物。對於油脂內溶解有一種以上木脂素類化合物的油相與水相乳化形成的水包油滴型乳劑，通過高速攪拌等使分散相的油滴的粒徑進行微細化從而製成的平均粒徑為1000nm以下、優選500nm以下、更優選300nm以下的木脂素類化合物的體內吸收速度加快、具有速效性的含木脂素類化合物組合物。文檔編號A61P25/34GK101404995SQ20068000988公開日2009年4月8日申請日期2006年3月31日優先權日2005年3月31日發明者中原光一,富森菜美乃,小野佳子,山田大輔,河村峰子,西海俊宏申請人:三得利株式會社