採用三氟甲烷的直接三氟甲基化的製作方法

2023-06-01 07:45:36

採用三氟甲烷的直接三氟甲基化的製作方法
【專利摘要】一種直接三氟甲基化方法，優選採用三氟甲烷作為氟甲基化物種。特別地，本方法用於製備一種三氟甲基化基質，通過將可氟甲基化的基質與三氟甲基化試劑在烷氧化物或矽氮烷的金屬鹽的存在下、在足以三氟甲基化所述基質的條件下反應；其中所述可氟甲基化的基質包含氯矽烷、羰基化合物如酯、滷代芳烴、醛、酮、查爾酮、甲酸烷基酯、滷代烷、滷代芳烴、烷基硼酸酯、二氧化碳或硫。
【專利說明】採用三氟甲烷的直接三氟甲基化
【技術領域】
[0001] 本發明涉及使用三氟甲烷(CF3H)作為非消耗臭氧的三氟甲基化試劑，使氯矽烷、羰基化合物如酯、滷代芳烴、醛、酮、查爾酮、甲酸烷基酯、滷代烷、滷代芳烴、烷基硼酸鹽、二氧化碳和硫直接三氟甲基化的方法。
【背景技術】
[0002]三氟甲基基團在如醫藥、農藥、染料、高分子和材料化學的許多工業領域起著舉足輕重的作用。已知在藥物靶點引入氟將這類化合物用作「先導化合物」的可能性提高了將近十倍(Taj, S.A.S.Chemical Industry Digest，2008，21，92-98)。三氟甲基基團增強了生物活性化合物的親油性，使其可以被人體輕易吸收，並可更有效地達到的特定結合位點(Mueller, K.，Faeh, C.和 Diederich, F.Science2007,317，1881-1886 ；Cho, E.J.，Senecal, T.D., Kinzel, Τ., Zhang, Y., Watson, D.Α.和 Buchwald, S.L.Science2010, 328，1679-1681)。
[0003]因此，在該領域的主要挑戰是開發更安全、更廉價、更環保且更有效的三氟甲基化方法。親核三氟甲基化更具吸引力並被充分研究以合成各種三氟甲基化的結構單元。親核三氟甲基化最常見的可選試劑為三氟甲基三甲基矽烷(TMS-CF3), 1，也被稱為 Ruppert-Prakash 試劑(Ruppert, 1., Schulich, K.和 Volbach, W.TetrahedronLett., 1984，25，2195-2198 ；Ramaiah, P.，Krishnamurti, R.和 Prakash, G.K.S.0rg.Synth.，1995，72，232-40)。三氟甲基三甲基矽烷，1，在親核三氟甲基化反應中用作「三氟甲基化物」當量(Prakash, G.K.S.，Krishnamurti, R.and Olah, G.A.J.Am.Chem.Soc., 1989，
111,393-395)。已經開發出各種方法使用該試劑進行醛、酮、酯、亞胺和許多其他親電試劑(非手性和前手性的)的親核三氟甲基化。(Prakash, G.K.S.和Yudin, A.K.Chem.Rev.，1997，97，757-786 ；Singh, R.P.和 Shreeve, J.M.Tetrahedron, 2000，56，7613-7632 ；Prakash, G.K.S.和 Hu, J.ACS Symp.Ser., 2005, 911, 16-56 ；Mizuta, S., Shibata, N.，Sato,T.，Fujimoto, FL, Nakamura, S.和 Toru, T.Synlett, 2006, 267-270 ；Kawai, FL, Kusuda, A.，Mizuta, S., Nakamura, S., Funahashi, Y., Masuda, H.和 Shibata, N.J.Fluorine Chem.,2009，130，762-765)。TMS-CF3 (I)是市售的，其無論是在工業和實驗室規模中都是一種非常易於處理的液體(沸點=54-55°C)。
[0004]TMS-CF3的合成也被充分研究並有好幾種方法被先前報導過(Ruppert，1.,Schulich,K.和 Volbach，W.Tetrahedron Lett.，1984，25，2195-2198 ;Ramaiah,P., Krishnamurti, R.and Prakash, G.K.S.0rg.Synth., 1995, 72, 232-40 ；Beckers, H.,Buerger, H., Bursch, P.和 Ruppert, 1., J.0rganomet.Chem.,1986, 316,41-50 ；PaweIke,
G.J.Fluorine Chem.,1989,42,429-33 ；Deffieux,D.,Bordeau,M.,Biran,C.和 Dunogues,J.0rganometallics, 1994,13, 2415-2422 ；Grobe, J.和 Hegge, J.Synlett,1995,641-2 ；Prakash, G.K.S.，Yudin, A.K.，Deffieux, D 和 Olah, G.A.Synlett, 1996,151-3 ；Martynov,B.1.和 Stepanov, A.A.J.Fluorine Chem., 1997,85,127-128 ；Prakash, G.K.S., Hu, J.和Olah, G.A.J.0rg.Chem.，2003，68，4457-4463 ；Prakash, G.K.S.，Hu, J.和 Olah, G.A.2004，US2004/0230079 (Al), 33 頁；Prakash，G.K.S.，Hu, J.，Olah, G.A.和 Wang，Y.2005，US2006/0052643 (Al)，28頁)。該試劑可以通過電化學方法製備(Prakash，G.K.S.，Deffieux, D.，Yudin, A.K.和 Olah, G.A.Synlett, 1994，1057-8)。在大多數這些方法中，實際三氟甲基起始組分包括 CF3I (PaweIke, G.J.Fluorine Chem.，1989，42，429-33)、CF3Br (Ruppert,1., Schulich, K.和 Volbach,W.Tetrahedron Lett.，1984,25,2195-2198 ;Ramaiah, P.，Krishnamurti, R.和 Prakash, G.K.S.0rg.Synth., 1995, 72, 232-40)等。已知CF3Br和CF3I都是消耗臭氧氣體，而且它們的使用是受管制的(蒙特婁協議)，這導致TMS-CF3在大工業規模合成的開發被放緩。直觀地，CF3部分的最簡單且具有相當原子經濟性的來源會是三氟甲烷(CF3H)。已報導了一種使用三氟甲烷(經由三氟甲基硫化物、亞碸和碸)和氯矽烷、利用鎂介導的三氟甲基化方法的TMS-CF3多步合成(I)。(Prakash, G.K.S.，Hu, J.和 Olah, G.A.J.0rg.Chem.，2003，68，4457-4463 ；Prakash, G.K.S.，Hu, J.和 Olah,G.A.2004, US2004/0230079 (Al)，33頁)。然而，用三氟甲烷直接三氟甲基化氯矽烷來合成I和其他較高三氟甲基化的矽烷仍然是難以辦到的。這主要是因為三氟甲基陰離子即使在非常低的溫度下的也固有的並被充分證明了的不穩定性。已知三氟甲基陰離子(CF3_)由於在碳原子周圍具有集中的負電荷，因此迅速分解成氟離子(F_)和缺電子單態卡賓，二氟卡賓(:CF2) (Prakash, G.K.S.和 Mandal，M.J.Fluorine Chem.，2001，112，123—131 ；Larges, S., Roques, N.和 Langlois, B.R.J.0rg.Chem., 2000,65,8848-8856 ；Billard, T.，Bruns, S.和 Langlois, B.R.0rg.Lett., 2000, 2, 2101-2103 ;Billard, T., Langlois, B.R.和 Blond, G.Eur.J.0rg.Chem.，2001,1467-1471 ；Russell, J.和 Roques, N.Tetrahedron, 1998，54，13771-13782 ；Langlois, B.R.和 Billard, T.Synthesis,2003，185-194)。
[0005]作為特氟龍工業的副產物，三氟甲烷在工業規模上被大量生產。已經報導了通過用氯和氟化氫來氟化甲烷而高效生產它(Webster，J.L.Lerou, J.J.1995，US5, 446, 218(A)8頁，其為US序列號No51917的部分繼續申請，已放棄)。它是一種無毒、不消耗臭氧的氣體，但有很強的溫室效應，這排除了它作為製冷劑的用途。在有機合成化學中使用三氟甲烷氣體是一個巨大的挑戰，這是由於各種原因，例如它的低沸點(沸點=_83°C)、偏高的pKa(25-28)和低反應性(作為偏弱酸)。另一方面，這也可以被視為有趣的機會開發合成上有用的方法，通過該方法可以將未被使用且正在累積的具有環境危害(因為溫室變暖的可能性)的副產物轉化成實際利益。
[0006]1991，Shono等人表明用2_吡咯烷酮經電化學產生的鹼可用於對三氟甲烷去質子化，其原位產生三氟甲基陰離子當量，隨後使醛和酮三氟甲基化(Shono，T.，Ishifune,Μ.，Okada, Τ.和 Kashimura, S.J.0rg.Chem., 1991, 56, 2-4)。Troupel 等人也表明通過陰極還原碘苯生成的強鹼可以對三氟甲烷去質子化並因此可以加至醛上(Barhdadi，R.，Troupel, Μ.和 Peri chon, J.Chem.Commun., 1998,1251-1252)。後來，兩個研究小組開展了廣泛研究工作，其中三氟甲烷被用作三氟甲基陰離子源。Normant等人發表了關於用Dimsyl-K (產自DMSO的鹼)在DMF中對三氟甲烷去質子化而對醛三氟甲基化的論文(Folleas, B., Marek, 1., Normant, J.-F.和 Jaimes, L.S.Tetrahedron Lett.,1998,39,2973-2976)。據推測，CF3_和DMF的加合物(半胺酸酯(hemiaminolate))用作CF3_陰離子的儲存器，且它是真正的三氟甲基轉移的中間體。隨後，Langlois、Roques及其他人報導了在溶劑DMF中用過量CF3H和強鹼三氟甲基化醛、非可烯醇化的酮和二硫化物，所有這些都作為參考文獻納入本文(Larges, S., Roques, N.和 Langlois, B.R.J.0rg.Chem.，2000,65,8848-8856 ；Roques, N., Russell, J., Langlois, B., Saint-Jalmes, L., Larges, S.等人，1998,W098/22435 (Al)，105 頁；Roques, N.Russell, J.，1997，US6, 355，849 (BI)，32 頁；Langlois, B., Billard, T.Garlyauskayte, R.2003, FR2827285 (Al),22 頁)。然而，這種方法限於使用二甲基甲醯胺(或任何含醯胺試劑)以在半胺酸酯中捕獲三氟甲基陰離子，少了醯胺的反應似乎並不生效。此外，在所有報導的反應中，過量的三氟甲烷被用來實現所需的三氟甲基化反應。
[0007]如上所述，很顯然有必要開發更新的更直接的三氟甲基化方法，其使用三氟甲烷作為直接的三氟甲基化源。這些方法應可用於合成且是靈活的；對用於反應的溶劑具有實用性、不受限制(沒有任何首要必備的溶劑阱如DMF)並且無需使用過量的三氟甲烷氣體。最有益的將是從三氟甲烷原位產生的三氟甲基陰離子(CF3_)與給定的親電試劑之間在合適的反應條件下的一步反應。這種方法將不僅解決我們未來由於該氣體的過量積累而面臨的環境問題，還將提供實用的合成應用。
[0008]發明概沭 [0009]本發明涉及一種製備三氟甲基化的基質的方法，其包含使可氟甲基化的基質與三氟甲基化試劑在鹼的存在下、在足以三氟甲基化所述基質的條件下反應。所述可氟甲基化的基質通常包含一種選自氯矽烷、羰基化合物如酯、滷代芳烴、醛、酮、查爾酮、甲酸烷基酯、滷代烷、滷代芳烴、烷基硼酸酯、二氧化碳和硫的化合物。此外，優選三氟甲基化試劑為三氟甲烷。
[0010]所述基質通常包含三甲基氯矽烷、三乙基氯矽烷、三異丙基氯矽烷、(叔丁基二甲基)氯矽烷、(三(三甲基甲矽烷基)氯矽烷、二氯二乙基矽烷、苯甲醛、對甲氧基苯甲醛、3-甲基苯甲醛、1-蒽醛、呋喃-2-甲醛、二苯甲酮、4-甲氧基二苯甲酮、4-甲基二苯甲酮、3-硝基二苯甲酮、4-氟二苯甲酮、查爾酮、4』 -甲氧基查爾酮、4』 -硝基查爾酮、4，4』 - 二氟查爾酮、4』 -氯查爾酮、苯甲酸甲酯、苄基溴、碘苯、1-碘萘、2-碘苯甲醚、3-硝基碘苯、2-碘甲苯、3-碘-2-甲氧基硝基苯、3-碘三氟甲苯、2-碘吡啶、3-碘吡啶、三甲氧基硼酸酯、三丁基硼酸酯、元素硫、甲酸甲酯或甲酸乙酯。當使用酮或羰基化合物時，優選非可烯醇化的化合物。
[0011]所述反應通常在溶劑存在下進行。例如，對於滷代芳烴的三氟甲基化，所述溶劑為極性非質子溶劑。然而通常情況下，所述溶劑為四氫呋喃(THF)、乙醚、聚醚、烴溶劑(甲苯、苯等)、甲醚、二甲氧基甲烷(乙二醇二甲醚)或二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷醯三胺(HMPA )、二甲亞碸(DMSO )，優選二甲基甲醯胺(DMF )。
[0012]所述鹼包含烷氧化物(聚烷氧化物)或矽氮烷(聚矽氮烷)的鹼金屬鹽或其組合。另外，所述反應條件通常包括在30分鐘到24小時之間的時間內、溫度在約_90°C至約130°C之間。本領域技術人員能夠通過常規實驗為任何特定的反應物確定最佳條件。
[0013]當所述可氟甲基化的基質包含氯矽烷、醛、苯甲酸甲酯、查爾酮或非可烯醇化的酮，所述三氟甲基化試劑是三氟甲烷，並且所述鹼包含烷氧化物(聚烷氧化物)或矽氮烷(聚矽氮烷)的鹼金屬鹽或其組合時，所述方法進一步包含將所述鹼添加到包括所述基質和所述三氟甲基化試劑的混合物中以形成反應混合物，在約-80°C至-70°C下攪拌所述反應混合物，以及將所述反應混合物加溫至約室溫從而使所述基質三氟甲基化。所述反應混合物被加溫至約室溫下約2到20小時。有利地，所述反應混合物通過或磁力攪拌或機械攪拌法始終被劇烈攪拌。
[0014]當所述可氟甲基化的基質包含滷代芳烴，所述三氟甲基化試劑是三氟甲烷，並且所述鹼包含烷氧化物(聚烷氧化物)或矽氮烷(聚矽氮烷)的鹼金屬鹽或其組合時，所述方法進一步包含將所述三氟甲基化試劑添加到滷化銅、含有1-10個雜原子的雜環配體、溶劑和所述滷代芳烴的混合物中，隨後加入鹼以形成反應混合物，在約80°c至120°C下攪拌所述反應混合物並將所述反應混合物冷卻至約室溫從而使所述基質三氟甲基化。
[0015]當所述可氟甲基化的基質包含三烷基硼酸酯時，它們可以原位轉化為三氟甲基三氟硼烷。
[0016]當所述可氟甲基化的基質是硫元素時，它可以經三氟甲基化至三氟甲基化的硫中間體，其可以隨後被原位氧化至三氟甲磺酸。
[0017]優選三氟甲基化產物包括三氟甲基(三甲基)矽烷、三氟甲基(三乙基)矽烷、三氟甲基(三異丙基)矽烷、(三氟甲基)叔丁基二甲基矽烷、三(三甲基甲矽烷基)三氟甲基矽烷、二乙基雙(二氣甲基)矽烷、2，2, 2- 二氣_1-苯乙醇、2，2, 2- 二氣-1-(4-甲氧基苯基)乙醇、2, 2, 2- 二氣_1_間甲苯基乙醇、2，2, 2- 二氣_1_(咲喃~2~基)乙醇、1-(恩-9-基)-2，2, 2- 二氣乙醇、2，2，2-二氣_1，1- 二苯基乙醇、2，2，2-二氣-1- (4-甲氧基苯基)-1-苯乙醇、2，2，2- 二氣-1-苯基-1-對甲苯基乙醇、2，2，2- 二氣-1- (3-硝基苯基)_1-苯乙醇、2, 2, 2- 二氣-1- (4-氣苯基)-1-苯乙醇、(E) -1, I, 1- 二氣-2，4- 二苯基丁 -3-稀 ~2~ 醇、(E)-1, I, 1-三氟-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基丁 -3-烯-2-醇、(E)-1, I, 1-三氟-2-(4-硝基苯基)-4-苯基丁 -3-烯-2-醇、(E)-1, I, 1-三氟-2，4-雙(4-氟苯基)丁 -3-烯-2-醇、(E)-2- (4_ 氣苯基)-1, 1，1- 二氣 _4_ 苯基丁 -3-稀-2-醇、2，2，2- 二氣-1-苯乙麗、(2，2，2-三氟乙基)苯、(三氟甲基)苯、1-三氟甲基萘、1-甲氧基-2-(三氟甲基)苯、1-硝基_3_ (二氣甲基)苯、1-甲基-2- (二氣甲基)苯、2_甲氧基-1-硝基_3_ (二氣甲基)苯、1，3-雙(三氟甲基)苯、2-(三氟甲基)吡啶、3-(三氟甲基)吡啶、(三氟甲基)三氟硼酸鉀、二氟甲橫酸、1-甲氧基_2，2, 2- 二氟乙醇或1-乙氧基-2，2, 2- 二氟乙醇。
[0018]本發明還涉及三氟甲基化試劑在鹼的存在下、在足以使可氟甲基化的基質三氟甲基化的條件下用於將所述基質三氟甲基化的用途。如本文指出，所述可氟甲基化的基質通常包含一種選自羰基化合物、氯矽烷、酯、滷代芳烴、醛、酮、查爾酮、滷代烷、甲酸烷基酯、烷基硼酸酯、二氧化碳和硫的化合物，並且優選三氟甲基化試劑為三氟甲烷。
[0019]附圖簡要說明
[0020]本發明的益處和優勢將通過閱讀下面的發明詳述結合附圖而被更好地認識並理解，其中:
[0021]圖1是低溫19F NMR光譜實驗的結果圖。
[0022]發明詳沭
[0023]說明書的如下部分將描述並闡明本發明的目的和優點，並將通過實踐本發明而被理解。本發明的其它優點將通過本文的說明書和權利要求具體指出的反應以及附圖而被實現和獲得。為了實現這些和其他優勢並依照本發明的目的，如本文所體現和描述的，本發明包括一種方便的使可氟甲基化的基質或如三氟甲基化試劑的實例所指出的化合物三氟甲基化的方法[0024]多年來對改進使用三氟甲烷作為三氟甲基化試劑來直接進行三氟甲基化的合成方法存在持續的興趣。本文公開了新的直接三氟甲基化的方法，其使用三氟甲烷(CF3H)作為「三氟甲基」源來使氯矽烷、羰基化合物如酯、滷代芳烴、醛、酮、查爾酮、甲酸烷基酯、滷代烷、滷代芳烴、烷基硼酸酯、二氧化碳和硫三氟甲基化。這些方法的詳細內容將在下面討論。
[0025]本發明現在提供了一種直接三氟甲基化的方法，優選使用三氟甲烷作為氟甲基化物種和三氟甲基化試劑。可氟甲基化的基質或化合物是能夠在該氟甲基化過程中被三氟甲基化的基質或化合物。本文使用的術語「三氟甲基化物種」是一種能夠產生可以與所述可氟甲基化的基質成鍵的三氟甲基化物種的試劑。
[0026]具體地，本方法被用來製備三氟甲基化的基質，通過將可氟甲基化的基質與三氟甲基化試劑在烷氧化物、聚烷氧化物或矽氮烷(聚矽氮烷)的鹼金屬鹽的存在下、在足以使所述基質三氟甲基化的條件下反應；其中所述可氟甲基化的基質優選包含一種選自羰基化合物、氯矽烷、醛、酮、查爾酮、酯、滷代烷、甲酸烷基酯、滷代芳烴、烷基硼酸酯和硫的化合物。最優選的三氟甲基化試劑是三氟甲烷。因此，在如下描述中會引用該優選的實施方案。
[0027]本發明包括具有下列性質的具體親電試劑:
[0028]1.R3-S1-X,其中R可以是取代或未取代的烷基或芳基，且X可以是除氟(F)以外的任何滷素，優選氯(Cl)。 [0029]2.具有通式R-C0-R』的羰基化合物，其中R、R』為氫、烷基、芳基、烷氧基和-CH=CH-Ar 基。
[0030]3.R-CH2-X,其中R可以是取代或未取代的烷基或芳基，且X可以是除氟(F)以外的任何滷素。
[0031]4.Ar-X，其中Ar可以是取代或未取代的芳環，且X可以是除氟(F)以外的任何滷素，優選碘(I)。
[0032]5.B (OR)3，其中R可以是取代或未取代的烷基或芳基。
[0033]6.二氧化碳。
[0034]7.任意來源的硫，包括硫的所有氧化態如S (II)、S (IV)等，最優選的來源為元素硫。
[0035]所有反應優選在惰性氣氛下進行。本文使用的溶劑一但不限於一醚溶劑(用於含有羰基和R-CH2-X的基質)，其含有至少一個氧原子，以及在某些情況下、沒有任何雜原子的烴(僅含碳和氫原子)溶劑。含有醯胺官能團的極性溶劑(R-CO-NR』，R，R』 =H、取代或未取代的烷基或芳基)被用於滷代芳烴(Ar-X)。反應可以在_78°C到130°C的溫度範圍下進行，對於滷代矽烷的第一步反應優選_78°C，對於含有羰基和R-CH2-X的基質優選_40°C，對於滷代芳烴優選130°C。該反應的鹼優選包含烷氧化物、聚烷氧化物或矽氮烷的鹼金屬鹽或其組合，尤其是矽氮烷和聚矽氮烷的鉀鹽，其含有氮原子(1-5個，優選I個)和矽原子(1-10個，優選2個)或具有合適的支鏈烷基(含有1-20、優選3-10個碳原子，最優選叔丁基)的醇。
[0036]鹼在反應前溶解在適當的溶劑中，並以漿料的形式在反應進行的溫度下存在。反應時間可以是1-20小時，對於滷代矽烷優選1-5小時，而對於羰基基質和滷代芳烴優選1-16小時。
[0037]在本發明的一個優選實施方案中，所述烷氧化物、聚烷氧化物或矽氮烷(聚矽氮烷)鹽的鹼被添加到含有所述基質和三氟甲基化試劑的混合物中。該反應混合物在第一溫度下攪拌，然後加熱到第二溫度。混合物優選被加溫到室溫，約20至25°C，約2至20小時，優選約5-6小時。
[0038]1.含有娃的基質的氣甲基化
[0039]對每種基質的所有反應條件進行了仔細的優化。需要優化的參數包括三氟甲烷、鹼和基質的當量。對溶劑的量的優化也是有利的(優化條件詳見表1)。已知三氟甲烷的氣體與眾多醚溶劑形成氫鍵(因此易溶)。初始反應在無水四氫呋喃(THF)中進行。已知三氟甲烷與四氫呋喃的氧形成氫鍵，因此在THF中具有很好的溶解性。初始嘗試用市售的六甲基二矽氮烷鉀溶液(IM於THF中)在三甲基氯矽烷(TMS-Cl)的存在下、在_40°C下對三氟甲烷進行去質子化，在眾多其它峰中、在19F NMR的-67.3ppm處產生了一個新的氟峰，其對應於(三氟甲基)三甲基矽烷(TMS-CF3)中三氟甲基基團的化學位移。優化了所有反應條件以最大限度地提高氯矽烷的三氟甲基化產率並儘量減少任何形成其他副產物如TMS-F (該反應中觀察到的主要副產物)的副反應。優化了所有試劑的添加順序，在四氫呋喃中最好的優化條件似乎是使三氟甲烷在_78°C下、鼓泡至無水THF中，隨後添加純TMS-C1。該混合物在_78°C下攪拌幾分鐘，隨後在非常有效的攪拌中逐滴緩慢添加KHMDS( IM的THF溶液)。在_78°C下攪拌15分鐘後，取出反應混合物等分試樣，其NMR (19F)顯示轉化率好的所需三氟甲基化產物(通過1H NMR測定為~44%，內標PhCF3X
[0040]根據以前的文獻所觀察到的，反應混合物中鉀離子的存在很重要也很明顯(Billard, Τ., Langlois,Bernard R.和 Blond, G.,Eur.J.0rg.Chem.，2001,1467-1471)。除此之外，當反應在四氫呋喃中進行時，TMS-CF3的分離和提純非常困難。很難從在反應中作為副產物形成的三 (三甲基甲矽烷基)胺中分離TMS-CF3。因此，為該轉化考查了其他溶劑。儘管大多數醚溶劑對該轉化都很有效，用甲苯(一種芳香烴溶劑)作為溶劑似乎在優化條件下生成了最少的TMS-F。隨後反應條件在甲苯(一種芳香烴溶劑)中進行了優化，且在優化了的步驟下，到TMS-CF3的轉化率大於90%，純品通過蒸餾分離，總產量80% (見表1)。
[0041]表1:用三氟甲烷(CF3H)對三甲基氯矽烷(TMS-Cl)進行直接三氟甲基化的反應條
件的優化
[0042]
【權利要求】
1.一種製備三氟甲基化產物的方法，所述方法包含將可氟甲基化的基質與三氟甲基化試劑在鹼的存在下、在足以使所述基質三氟甲基化的條件下反應；其中所述可氟甲基化的基質包含選自氯矽烷、羰基化合物如酯、滷代芳烴、醛、酮、查爾酮、甲酸烷基酯、滷代烷、滷代芳烴、烷基硼酸酯、二氧化碳和硫的化合物。
2.權利要求1的方法，其中所述三氟甲基化試劑為三氟甲烷。
3.權利要求1的方法，其中所述基質包含二甲基氯矽烷、二乙基氯矽烷、二異丙基氯娃烷、(叔丁基二甲基)氯矽烷、(三(三甲基甲矽烷基)氯矽烷、二氯二乙基矽烷、苯甲醛、對甲氧基苯甲醛、3-甲基苯甲醛、1-蒽醛、呋喃-2-甲醛、二苯甲酮、4-甲氧基二苯甲酮、4-甲基二苯甲酮、3-硝基二苯甲酮、4-氟二苯甲酮、查爾酮、4』 -甲氧基查爾酮、4』 -硝基查爾酮、4，4』- 二氟查爾酮、4』-氯查爾酮、苯甲酸甲酯、苄基溴、碘苯、1-碘萘、2-碘苯甲醚、3-硝基碘苯、2-碘甲苯、3-碘-2-甲氧基硝基苯、3-碘三氟甲苯、2-碘吡啶、3-碘吡啶、三甲氧基硼酸酯、三丁基硼酸酯、元素硫、甲酸甲酯或甲酸乙酯。
4.權利要求1的方法，其中所述酮或羰基化合物是非可烯醇化的化合物。
5.權利要求1的方法，其中所述反應在溶劑存在下進行。
6.權利要求5的方法，其中滷代芳烴的三氟甲基化在極性非質子溶劑存在下進行。
7.權利要求5的方法，其中所述溶劑是四氫呋喃(THF)、乙醚、聚醚、烴(甲苯、苯等)、甲醚、二甲氧基甲烷(乙二醇二甲醚)或二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷醯三胺(HMPA )、二甲亞碸(DMSO )，優選二甲基甲醯胺(DMF )。
8.權利要求1的方法，其中所述鹼包含烷氧化物、聚烷氧化物或矽氮烷、聚矽氮烷的鹼金屬鹽或其組合。
9.權利要求1的方法，其中所述反應條件包括在30分鐘到24小時之間的時間內、溫度在約-90°C至約130°C之間。
10.權利要求1的方法，其中所述可氟甲基化的基質包含氯矽烷、醛、苯甲酸甲酯、查爾酮或非可烯醇化的酮，所述三氟甲基化試劑是三氟甲烷，所述鹼包含烷氧化物(聚烷氧化物)或矽氮烷、聚矽氮烷的鹼金屬鹽或其組合，並且所述方法進一步包含將所述鹼添加到包括所述基質和所述三氟甲基化試劑的混合物中以形成反應混合物，在約-80°C至-70°C下攪拌所述反應混合物，以及將所述反應混合物加溫至約室溫從而使所述基質三氟甲基化。
11.權利要求10的方法，其中所述反應混合物被加溫至約室溫下約2到20小時。
12.權利要求1的方法，其中所述可氟甲基化的基質包含滷代矽烷，所述三氟甲基化試劑是三氟甲烷，所述鹼包含烷氧化物、聚烷氧化物或矽氮烷、聚矽氮烷的鹼金屬鹽或其組合，並且所述方法進一步包含將三氟甲基化試劑添加到滷代矽烷和鹼的混合物中，或將鹼添加到三氟甲基化試劑和滷代甲矽烷的混合物中，或其組合以形成反應混合物，在_85°C至室溫下攪拌所述反應混合物從而使所述基質三氟甲基化。
13.權利要求1的方法，其中所述可氟甲基化的基質包含含有羰基的基質，所述三氟甲基化試劑是三氟甲烷，所述鹼包含烷氧化物、聚烷氧化物或矽氮烷、聚矽氮烷的鹼金屬鹽或其組合，並且所述方法進一步包含將三氟甲基化試劑添加到含有羰基的基質和鹼的混合物中、或將鹼添加到三氟甲基化試劑和含有羰基的基質的混合物中，或其組合以形成反應混合物，在-50°C至室溫下攪拌所述反應混合物從而使所述基質三氟甲基化。
14.權利要求1的方法，其中所述可氟甲基化的基質包含滷代芳烴，所述三氟甲基化試劑是三氟甲烷，所述鹼包含烷氧化物(聚烷氧化物)或矽氮烷、聚矽氮烷的鹼金屬鹽或其組合，並且所述方法之一進一步包含將所述三氟甲基化試劑添加到滷化銅、含有1-10個雜原子的雜環配體、溶劑和所述滷代芳烴的混合物中，隨後加入鹼以形成反應混合物，在約80°c至120°C下攪拌所述反應混合物並將所述反應混合物冷卻至約室溫從而使所述基質三氟甲基化，另一種方法進一步包含將所述三氟甲基化試劑添加到滷化銅和鹼的混合物中，隨後加入添加劑和滷代芳烴以形成反應混合物，在約50°C下攪拌所述反應混合物並將所述反應混合物冷卻至約室溫從而使所述基質三氟甲基化。
15.權利要求1的方法，其中所述可氟甲基化的基質包含三烷基硼酸酯，其原位轉化為三氟甲基三氟硼烷。
16.權利要求1的方法，其中所述可氟甲基化的基質包含含有三烷基硼酸酯基團的基質，所述三氟甲基化試劑是三氟甲烷，所述鹼包含烷氧化物、聚烷氧化物或矽氮烷、聚矽氮烷的鹼金屬鹽或其組合，並且所述方法進一步包含將鹼添加到三氟甲基化試劑和含有三烷基硼酸酯基團的基質的混合物或其組合以形成反應混合物，在-5°C至室溫下攪拌所述反應混合物從而使所述基質三氟甲基化，隨後加入氟化劑並在室溫下攪拌所述反應混合物.12-24小時。
17.權利要求1的方法，其中所述可氟甲基化的基質是硫元素，其經三氟甲基化至三氟甲基化的硫中間體，其隨後被原位氧化至三氟甲磺酸。
18.權利要求1的方法，其中所述可氟甲基化的基質包含含有硫原子、優選元素硫的基質，且所述三氟甲基化試劑是三氟甲烷，所述鹼包含烷氧化物、聚烷氧化物或矽氮烷、聚矽氮烷的鹼金屬鹽或其組合，並且所述方法進一步包含將鹼添加到三氟甲基化試劑和含有硫原子、優選元素硫的基質或其組合的混合物中以形成反應混合物，在_78°C至室溫下攪拌所述反應混合物從而使 所述基質三氟甲基化，隨後加入氧化劑、酸並在室溫下攪拌所述反應混合物12-24小時。
19.權利要求1的方法，其中所述反應混合物通過或磁力攪拌或機械攪拌法始終被劇烈攪拌。
20.權利要求1的方法，其中所述三氟甲基化基質是三氟甲基(三甲基)矽烷、三氟甲基(三乙基)矽烷、三氟甲基(三異丙基)矽烷、(三氟甲基)叔丁基二甲基矽烷、三(三甲基甲娃烷基)二氣甲基矽烷、二乙基雙(二氣甲基)矽烷、2，2, 2- 二氣-1-苯乙醇、2，2, 2- 二氣-1- (4-甲氧基苯基)乙醇、2，2，2_ 二氣-1-間甲苯基乙醇、2，2，2_ 二氣-1-(咲喃_2_基)乙醇、1_ (恩-9_基)-2, 2，2- 二氣乙醇、2，2，2- 二氣-1, 1- 二苯基乙醇、.2，2，2- 二氣-1- (4-甲氧基苯基)-1-苯乙醇、2，2, 2- 二氣-1-苯基_1_對甲苯基乙醇、.2，2，2_ 二氣-1- (3_硝基苯基)-1-苯乙醇、2，2，2_ 二氣-1- (4-氣苯基)-1-苯乙醇、(E) -1, 1，1- 二氣 _2，4_ 二苯基丁 _3_ 稀-2-醇、(E) -1, 1，1- 二氣-2- (4-甲氧基苯基)-4-苯基丁 -3-烯-2-醇、(E)-1, I, 1-三氟-2-(4-硝基苯基)-4_苯基丁 -3-烯-2-醇、(E) -1, I, 1- 二氣-2，4_ 雙(4_ 氣苯基)丁 -3-稀-2-醇、(E) -2- (4-氣苯基)-1, I, 1- 二氣_4_苯基丁 -3-稀-2-醇、2，2, 2- 二氣-1-苯乙麗、(2，2, 2- 二氣乙基)苯、(二氣甲基)苯、.1-三氟甲基萘、1-甲氧基-2-(三氟甲基)苯、1-硝基-3-(三氟甲基)苯、1-甲基-2-(三氟甲基)苯、2-甲氧基-1-硝基-3-(三氟甲基)苯、1，3-雙(三氟甲基)苯、2-(三氟甲基)吡啶、3-(三氟甲基)吡啶、(三氟甲基)三氟硼酸鉀、三氟甲磺酸、1-甲氧基_2，2，2-三氟乙醇或1-乙氧基-2，2, 2- 二氟乙醇。
21.三氟甲基化試劑在鹼的存在下、在足以使可氟甲基化的基質三氟甲基化的條件下用於使所述基質三氟甲基化的用途；其中所述可氟甲基化的基質包含一種選自羰基化合物、氯矽烷、酯、代芳烴、醛、酮、查爾酮、代烷、甲酸烷基酯、烷基硼酸酯、二氧化碳和硫的化合物。`
【文檔編號】C09K3/00GK103649263SQ201280032196
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年4月19日 優先權日:2011年4月28日
【發明者】G·K·S·普拉卡施, P·V·約格, P·T·D·巴塔馬克, G·A·奧拉 申請人:南加州大學