複方雙氯芬酸鈉膠囊的製作方法
2023-06-02 00:18:11 1
專利名稱：複方雙氯芬酸鈉膠囊的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種複方雙氯芬酸鈉新型製劑，屬於藥物製劑領域。
背景技術：
雙氯芬酸鈉為非甾體抗炎藥(NSAID)，其鎮痛消炎作用為吲哚美辛的2-2.5 倍，是阿司匹林的26-50倍。臨床上用於治療風溼、類風溼關節炎、肩周炎、外傷 及手術等引起的炎症，對感冒引起的發熱亦有較好的療效。雙氯芬酸鈉雖是一種 毒副作用較輕的非甾體抗炎藥，但在臨床應用中也出現了許多不良反應，臨床上 主要的不良反應有胃腸道反應如上腹不適、噁心、嘔吐、嚴重時出現腸道出血、 頭暈、皮疹、粒細胞減少等。現已明確，大多數不良反應的發生與使用劑量有關。 目前，雙氯芬酸鈉的臨床使用劑量一般為日劑量75mg。
米索前列醇是在天然的PGE1化學結構上經人工合成的，其化學結構比母體增 大35倍。米所前列醇吸收快，在用藥15分鐘內，血漿活性代謝物已達到峰值。 米索前列醇可直接作用於胃腸道細胞，抑制胃酸分泌，增強胃黏膜屏障，且對各 期妊娠明顯增強，其誘發流產和催產主要通過興奮子宮肌層，刺激子宮內源性PG 持續性增加，引起類此正常分娩時的高頻率、高幅度和有節律的宮縮，使妊娠物 排出，達到流產或引產的目的。另外，米索前列醇還可以用於預防非甾體類抗炎 藥(NSAID)誘發的胃潰瘍、胃穿孔等。
批准的雙氯芬酸鈉和米索前列醇品種為一進口藥，兩藥合用，米索前列醇可 以降低由雙氯芬酸鈉引起的對胃腸道副作用。批准的上市品種是一種以製成雙層 片的形式給藥的製劑單元，由於雙氯芬酸鈉主要的副作用是引起胃部不適，如胃 灼燒感，泛酸，潰瘍，胃出血和胃穿孔，因此在製成製劑時最好將雙氯芬酸鈉制
成腸溶製劑，以減少對胃的不適的作用，而米索前列醇主要是降低雙氯芬酸鈉對 胃部的不適作用，因此因製成胃溶製劑，而當製成不同部位釋放的製劑時，雙層 片有其本身的不足，不能達到同時釋放藥物的目的，需先待其中一種藥物在體內 一部位崩解後，再將藥物由機體轉送到其它部位崩解釋放，且米索前列醇起效快， 半衰期短，因此不能起到理想的治療效果。
發明內容
為克服上述的不足，本發明的目的在於提供一種由雙氯芬酸鈉和米索前列醇 組成的新的給藥形式的複方製劑。本發明製劑為一膠囊劑，在膠囊中，兩種主要 成分雙氯芬酸鈉、米索前列醇中的至少一種先製成片劑形式，另一種可以是顆粒、 微丸、粉末或片劑形式，然後再將這兩種製成藥物製劑的主藥裝入膠囊中。
本發明中，雙氯芬酸鈉製劑單元包以腸溶衣，米索前列醇製劑單元包以胃溶 衣，將包衣後的製劑裝入膠囊中，服用時，在機體內待膠囊溶化後，不同部位釋 放藥物的製劑單元可各自到達胃部和腸道，在體內崩解釋放，起到協同的作用。
本發明中，可以將雙氯芬酸鈉製成片劑，包以腸溶衣，米索前列醇製成顆粒
或微丸形式，包以胃溶衣，然後再將二者裝入膠囊中；或者將雙氯芬酸鈉製成顆 粒或微丸，包以腸溶衣，米索前列醇製成片劑，包以胃溶衣，然後裝入膠囊中； 也可以是將雙氯芬酸鈉製成片劑，包腸溶衣，米索前列醇製成片劑，包以胃溶衣， 然後將二者裝入合適的膠囊中。
本發明膠囊中的製劑單元優選為將雙氯芬酸鈉和米索前列醇均製成片劑形式。
本發明製成片劑的製劑單元，片劑的直徑為4-8mm，優選為6mm。 本發明的再一目的是提供膠囊內片劑單元的處方。本發明雙氯芬酸鈉和米索 前列醇微片的處方為
雙氯芬酸鈉片的處方為
雙氯芬酸鈉 50g 填充劑100-150g 崩解劑0-15g
粘合劑 適量 潤滑劑 l-4g 腸溶包衣粉 10-30g
共製成1000片
米索前列醇片的處方為:
米索前列醇 200mg填充劑140-180g 崩解劑 0-15g
粘合劑 適量潤滑劑l-5g 胃溶包衣粉4-10g
共製成1000片
其中所述的填充劑可以是澱粉、微晶纖維、乳糖、糊精中的任一種或兩種， 所述的崩解劑可以是交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉中的任一
種，所述的粘合劑可以是5%~15%澱粉漿、2%-15%的羧甲澱粉漿鈉、5%-15%的 聚維酮、2%-10%羥丙基甲基纖維素中的任一種；潤滑劑可以是硬脂酸鎂、微粉
矽膠中的任一種，所述的腸溶包衣粉可以是蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素、海藻膠、 聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素酞酸酯中的任一種， 所述的胃溶輔料可以是羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯縮乙醛二乙胺 基醋酸和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯一中性甲基丙烯酸酯共聚物中的任一種。
優選地，本發明的處方為 雙氯芬酸鈉處方為
雙氯芬酸鈉50g 乳糖 80g 微晶纖維素 45g
交聯聚維酮 8g 硬脂酸鎂2g 10%聚維酮 適量
苯二甲酸醋酸纖維素18g 80%的乙醇適量
製成1000片
米索前列醇片的處方為
米索前列醇 200mg 澱粉 140g 微晶纖維素40g
交聯羧甲基纖維素鈉 10g 硬脂酸鎂 2g 8%的羥丙甲纖維素適量 胃溶羥丙甲纖維素包衣粉8g
80%的乙醇適量_
共製成1000片
本發明的制各工藝如下步驟
一、 顆粒的製備-
稱取主藥、填充劑、崩解劑、潤滑劑，混勻，過100目篩，加粘合劑，製成 軟材，制顆粒，乾燥，稱取包材料加入乙醇溶液中，將上述顆粒置於包衣鍋中， 包衣，鼓熱風乾燥即得。
二、 微丸的製備
稱取部分填充劑，加粘合劑，於包衣造粒機中製成空白丸芯，30-70'C乾燥3-8 小時，得空白丸芯；另取主藥、填充劑、崩解劑、潤滑劑，混勻，過100目篩， 將空白丸芯置於包衣鍋中，轉速30-100rpm，加入藥物與輔料的混合物，噴70%的 乙醇，交替操作，直至藥粉全部加完，加藥完畢後，取出，置於託盤中，於50-80 。C乾燥，得素丸；取包衣材料加入乙醇溶液中，將上述素丸置包衣鍋中，噴入包 衣液，鼓熱風吹乾，再噴入包衣液，鼓熱風吹乾，如此反覆，至包衣後小丸增重 2%-150/0左右。
三、 微片製備
取主藥、填充劑，混勻，過100目篩，加入粘合劑，制粒、乾燥、整粒，再 加入崩解劑，潤滑劑，混勻，壓成4-8mm的微片；取包衣液溶於乙醇溶液中，將 微片至包衣鍋中，噴灑包衣液，鼓熱風吹乾，再噴灑包衣液，如此重複，至微片 包衣增重2%-15%。 四、裝膠囊
將只好的製劑單元，其中至少含有一種片劑單元，裝入膠囊，即得。 本發明由於採用了在膠囊中裝入單獨的雙氯芬酸鈉製劑單元和米索前列醇制 劑單元，並各自包以不同部位釋放的包衣材料，服用時，待膠囊在體內溶化後， 不同包衣的製劑單元即可在各自的目標部位釋放藥物，更好地起到治療效果，且 其給藥是以一個製劑形式給藥，不是分別服用雙氯芬酸鈉腸溶片和米索前列醇胃 溶片，可避免因混淆而引起的服藥劑量錯誤。且本發明的工藝簡便，採用常規的 製藥設備即可完成。而服用市場上現有銷售的劑型，當包以兩種不同釋放部位的 包衣時，由於雙層片為一個整體製劑單元，藥物釋放需先在胃部或腸道部位，待 胃溶片或腸溶片崩解釋放後，另一種片劑才能開始釋放藥物，這樣不能在體內達 到同時釋放藥物的目的而不能很好的起到協同治療的作用 具體實施例 實施例1
一、 雙氯芬酸鈉微片的製備
取雙氯芬酸鈉50g，乳糖80g，微晶纖維45g，混勻，過100目篩，以10%的 聚維酮的45。/。的乙醇液為粘合劑，制粒、整粒、乾燥，加入交聯聚維酮8g、硬脂 酸鎂2g，混勻，壓成1000片直徑6mm的微片；稱取包衣材料苯二甲酸醋酸纖維 素18g，溶於80%的乙醇中，將微片至包衣鍋中，噴包衣液，鼓熱風乾燥，至增至 片中的10%左右，即得。
二、 米索前列醇微片的製備
取米索前列醇200mg，澱粉140g，微晶纖維素40g，混勻，過100目篩，以 8%的羥丙甲纖維素為粘合劑，制粒、乾燥、整粒，加入交聯羧甲基澱粉鈉10g， 硬脂酸鎂2g，混勻，壓1000片直徑為6mm的微片；另取胃溶羥丙甲纖維素包衣粉8g，溶於80°/。的乙醇中，將米索前列醇微片置包衣鍋中，噴胃溶包衣液，鼓熱 風乾燥，至包衣增重至片重的4%左右，即得。 三、裝膠囊
將壓制好的雙氯芬酸鈉微片、米索前列醇片裝入膠囊中，即得。
實施例2
一、 雙氯芬酸鈉微片的製備
取雙氯芬酸鈉50g，糊精100g，微晶纖維35g，混勻，過100目篩，以10°/。的 羧甲澱粉漿鈉的水溶液為粘合劑，制粒、整粒、乾燥，加入羧甲基纖維素鈉10g、 硬脂酸鎂2g，混勻，壓成1000片直徑6mm的微片；稱取包衣材料羥丙基甲基纖 維素酞酸酯28g，溶於80%的乙醇中，將微片至包衣鍋中，噴包衣液，鼓熱風乾燥， 至增至片中的14%左右，即得。
二、 米索前列醇微片的製備
取米索前列醇200mg，澱粉乳糖130g，微晶纖維素50g，混勻，過100目篩， 以10%的澱粉漿為粘合劑，制粒、乾燥、整粒，加入交聯聚維酮10g，硬脂酸鎂 2g，混勻，壓1000片直徑為6mm的微片；另取胃溶羥丙基纖維素包衣粉5g,溶 於80%的乙醇中，將米索前列醇微片置包衣鍋中，噴胃溶包衣液，鼓熱風乾燥， 至包衣增重至片重的2%左右，即得。
三、 裝膠囊
將壓制好的雙氯芬酸鈉微片、米索前列醇片裝入膠囊中，即得。
權利要求
1、一種複方雙氯芬酸鈉膠囊，含有主藥雙氯芬酸鈉和米索前列醇，其特徵是至少有其中一種藥物首先製成片劑再裝入膠囊，其中所述的雙氯芬酸鈉包以腸溶衣，所述的米索前列醇包以胃溶衣。
2、 如權利要求1所述的複方雙氯芬酸鈉膠囊，其特徵是可以將雙氯芬酸鈉制 成片劑，米索前列醇製成顆粒或微丸劑後裝入膠囊；或者是雙氯芬酸鈉制 成顆粒或微丸劑，米索前列醇製成片劑裝入膠囊；或者雙氯芬酸鈉和米索 前列醇各自均製成片劑形式後裝入膠囊，其中製成的雙氯芬酸鈉製劑包以 腸溶衣，製成的米索前列醇製劑包以胃溶衣。
3、 如權利要求2所述的的複方雙氯芬酸鈉膠囊，其特徵是優選為將將雙氯芬 酸鈉和米索前列醇均製成片劑後裝入膠囊中，雙氯芬酸鈉片包腸溶衣，米 索前列醇片包胃溶衣。
4、 如權利要求1至3中任一權利要求所述的雙氯芬酸鈉膠囊，其中所述的制 成片劑形式的片劑直徑為4-8mm，裝入膠囊時，選擇的膠囊內徑與片劑的 外徑相當。
5、 如權利要求1至3中任一權利要求所述的複方雙氯芬酸鈉膠囊，其特徵是 雙氯芬酸鈉片的處方為雙氯芬酸鈉50g 填充劑 100-150g 崩解劑0-15g粘合劑 適量 潤滑劑 l-4g 腸溶包衣粉 10-30g共製成1000片米索前列醇片的處方為米索前列醇200mg填充劑 140-180g 崩解劑 0-15g 粘合劑 適量 潤滑劑 l-5g 胃溶包衣粉4-10g共製成1000片其中所述的填充劑可以是澱粉、微晶纖維、乳糖、糊精中的任一種或 兩種，所述的崩解劑可以是交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉中的任一種，所述的粘合劑可以是5%~15%澱粉漿、2%-15%的羧甲 澱粉漿鈉、5%-15%的聚維酮、2%-10%羥丙基甲基纖維素中的任一種；潤 滑劑可以是硬脂酸鎂、微粉矽膠中的任一種，所述的腸溶包衣粉可以是蟲 膠、苯二甲酸醋酸纖維素、海藻膠、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸樹 月旨、羥丙基甲基纖維素酞酸酯中的任一種，所述的胃溶輔料可以是羥丙基 纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯縮乙醛二乙胺基醋酸和甲基丙烯酸二 甲氨基乙酯一中性甲基丙烯酸酯共聚物中的任一種。
6、 如權利要求5所述的複方雙氯芬酸鈉膠囊，其特徵是 雙氯芬酸鈉處方為雙氯芬酸鈉 50g 乳糖 80g 微晶纖維素 45g交聯聚維酮 8g 硬脂酸鎂2g 10%聚維酮 適量苯二甲酸醋酸纖維素 18g 80%的乙醇適量製成1000片米索前列醇片的處方為米索前列醇 200mg 澱粉140g 微晶纖維素40g交聯羧甲基纖維素鈉 10g 硬脂酸鎂 2g 8%的羥丙甲纖維素適量 胃溶羥丙甲纖維素包衣粉8g80°/。的乙醇適量_共製成1000片。
全文摘要
本發明設計一種雙氯芬酸鈉膠囊，具體由雙氯芬酸鈉和米索前列醇組成，將雙氯芬酸鈉和米索前列醇中的至少一種製成片劑形式後，雙氯芬酸鈉包腸溶衣，米索前列醇包胃溶衣，裝入膠囊中既得本發明膠囊劑。本發明膠囊在體內可以達到在不同部位同時吸收的目的，能更好的起到協同治療的作用。
文檔編號A61K9/48GK101181245SQ20071017984
公開日2008年5月21日 申請日期2007年12月19日 優先權日2007年12月19日
發明者明 張, 張嬌月, 熊國裕 申請人:北京星昊醫藥股份有限公司