鈉鹽沉澱法製備高純度硫酸頭孢匹羅的方法
2023-06-01 16:31:06 1
專利名稱：鈉鹽沉澱法製備高純度硫酸頭孢匹羅的方法
技術領域：
本發明涉及一種頭孢菌素類化合物的製備方法，特別涉及一種鈉鹽沉澱法製備高純度 硫酸頭孢匹羅的方法。頭孢匹羅(cdi)irome，式I)是第四代頭孢類注射用抗生素，由聯邦德國Hoechst公司 研製(DE 3118732)，是已知第三和第四代頭孢菌素中對革蘭氏陽性菌抗菌活性最強的抗生 素。頭孢匹羅是帶有季銨陽離子和羧基陰離子的水溶性內鹽，臨床上使用其硫酸鹽作為靜 脈注射劑。頭孢匹羅不是自然界中天然存在的物質，通常通過半合成的方法製備。美國專利US 5071979的Example 50中，通過季銨化反應得到頭孢匹羅，用矽膠層析分離出遊離的頭孢 匹羅。美國專利US 4609653的Example 8中，游離的頭孢匹羅與硫酸反應成鹽，得到硫酸 頭孢匹羅。硫酸頭孢匹羅的製備方法還可以通過轉鹽的方式實現。美國專利US 4609653的 Example 9中，以硝酸頭孢匹羅為原料，使用液體離子交換樹脂Amberlite LA-2吸收硝酸 分子，得到游離的頭孢匹羅的水溶液，然後加入過量的稀硫酸成鹽，用有機溶劑析出硫酸 頭孢匹羅晶體。類似地，中國專利CN 1267436C依次用液體離子交換樹脂和大孔樹脂處理 氫碘酸頭孢匹羅，然後濃縮溶液、硫酸成鹽、有機溶劑析晶得到硫酸頭孢匹羅。中國專利CN 1267436C還提供了一種重結晶的方法精製硫酸頭孢匹羅。用100倍以上 的水溶解粗品，脫色，過濾。濾液減壓濃縮剩下10分之一體積。再加入稀硫酸和有機溶劑 析出硫酸頭孢匹羅。該方法的能耗較大。
背景技術：
發明內容本發明利用硫酸鈉及其水合物的溶解度在含水有機溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、 丙酮、四氫呋喃、乙腈)中均很小的特點，採用鈉鹽沉澱法製備出高純度的硫酸頭孢匹羅。本發明通過下述技術方案實現 一種鈉鹽沉澱法製備高純度硫酸頭孢匹羅的方法，其 特徵在於包括1) 含水的溶劑體系中，將硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉或鹼性鈉鹽反應，其中，硫酸頭孢 匹羅與氫氧化鈉反應時，調節pH6 7;硫酸頭孢匹羅與鹼性鈉鹽的鈉離子摩爾比為1:1 1:2。2) 加入水溶性有機溶劑析出鈉鹽固體；當步驟l)中將硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉反應時 所述鈉鹽固體為硫酸鈉或硫酸鈉水合物；3) 將步驟2)中產生的鈉鹽固體通過固液分離去除；4) 將步驟3)中獲得的頭孢匹羅濾液用硫酸溶液調節pH0.5 1.5，再加入水溶性有機溶 劑析出硫酸頭孢匹羅結晶。所述步驟l)中的含水的溶劑體系是指只有水一種溶劑或含水的能夠與水混溶的有機溶劑，所述的有機溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃或乙腈等中的一種或一種以上以任意比例混合的混合溶劑(如甲醇+丙酮的混合溶劑、乙醇+甲醇的混合溶劑、乙醇+丙酮+四氫呋喃的混合溶劑等)。這種"含水的溶劑體系"的含水量可以是50 100% (體 積百分含量)，優選80~100%，進一步優選90 100%。所述步驟l)中的鹼性鈉鹽是指醋酸鈉(乙酸鈉)、乳酸鈉、異辛酸鈉(2-乙基己酸鈉)、 碳酸氫鈉或碳酸鈉等中的一種或一種以上以任意比例混合的混合物(如醋酸鈉+乳酸鈉的混 合物、異辛酸鈉+碳酸鈉的混合物、碳酸鈉+醋酸鈉+異辛酸鈉的混合物等)。本發明使用鹼 性鈉鹽時可以直接加入反應，或者預先配製成溶液；使用氫氧化鈉時適宜預先配製成溶液。所述步驟l)中硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉的摩爾比為1:1 1:2。所述步驟l)中優選硫酸頭孢匹羅與鹼性鈉鹽的鈉離子摩爾比為1:1.5 1:2，更優選硫酸 頭孢匹羅與鹼性鈉鹽的鈉離子摩爾比為1:1.8 1:2，上述反應完成後體系的pH為弱酸性至 中性。硫酸頭孢匹羅與鹼性鈉鹽的反應溫度可以是-10 3(TC，優選15 25°C。 所述步驟2)和4)中的水溶性有機溶劑是指甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃或乙 腈等中的一種或一種以上以任意比例混合的混合溶劑(如甲醇+丙酮的混合溶劑、乙醇+甲醇的混合溶劑、乙醇+丙酮+四氫呋喃的混合溶劑等)。優選異丙醇、乙醇或丙酮中的一種
或一種以上以任意比例混合的混合溶劑。最優選丙酮。所述步驟2)與步驟4)中的水溶性有 機溶劑可以相同也可以不同。當硫酸頭孢匹羅與鹼性鈉鹽反應時，所述步驟2)中所產生的鈉鹽固體是指硫酸鈉、硫 酸鈉水合物、硫酸氫鈉或硫酸氫鈉水合物或上述物質的混合物。所述的固液分離的方法是 指過濾或離心等本領域技術人員熟知的方法。必要時還可以包括對濾餅進行洗滌。本發明步驟2)中加入水溶性有機溶劑是為了使反應生成的硫酸鈉、硫酸氫鈉及其水合 物完全沉澱出來。所述步驟2)中加入的水溶性有機溶劑的體積是體系中水的體積的2 4 倍，優選2 3倍。本發明步驟4)中加入水溶性有機溶劑是為了降低硫酸頭孢匹羅在體系中的溶解度。所 述步驟4)中加入的水溶性有機溶劑的體積是體系中水的體積的3 20倍，優選4 10倍。優選步驟4)中將步驟3)中獲得的頭孢匹羅濾液用硫酸溶液調節pH 1 1.5。本發明在具體操作時可以在步驟l)反應的後期加入活性炭脫色，沉澱的鈉鹽與炭渣一 並過濾。必要時也可以在本發明步驟3)所得的濾液中加入活性炭脫色和吸附熱原。本發明與現有技術相比具有如下突出的優點及有益效果本發明操作簡便，生產時間短，單位體積設備產量大，具有良好的工業應用價值，尤 其是適合於無菌硫酸頭孢匹羅的生產。申請人在中試研究中發現，當使用氫氧化鈉與硫酸頭孢匹羅反應時，得到的料液顏色 比小試時要深，需要使用更多的活性炭脫色和更嚴格控制實驗操作(如大大降低加料速度、 大幅加強攪拌效果)以獲得與小試一樣的淺色產品。申請人意外的發現，採用鹼性鈉鹽代 替氫氧化鈉與硫酸頭孢匹羅反應，上述料液顏色在放大過程中加深的現象不再出現，而且 精製的硫酸頭孢匹羅的質量的其他參數和產率與採用氫氧化鈉的情況相比基本一致。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限於此。 實施例1常溫下(15 25'C)把300g硫酸頭孢匹羅粗品(0.49 mol，重量按無水物計)加到1500 mL水中，劇烈攪拌下滴加約20X的氫氧化鈉水溶液至體系pH6.5 7.0之間(氫氧化鈉用 量約39g， 0.98 mol)。然後加入3000 mL丙酮和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾 分離出固體。用丙酮-水2: 1 (v/v)混合溶液800mL洗滌濾餅，合併濾液。攪拌下往濾液 中加入30XH2SO4至pH1.0 1.5。然後加入9L丙酮。析出晶體後體系再降溫至5 1(TC，
繼續攪拌l小時。抽濾。濾餅用丙酮洗滌，4(TC下真空乾燥，得約270g白色結晶性粉末。 純度99%以上，含水量為3 4%。產品是硫酸頭孢匹羅硫酸鹽一水合物。實施例2常溫下(15 25'C)把300g硫酸頭孢匹羅粗品(0.49 mol，重量按無水物計)加到1500 mL水中，然後加入丙酮150 ml。攪拌下分批加入NaHC0382.3 g (0.98 mol)。攪拌20分 鍾。然後加入2850mL丙酮和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾分離出固體。用丙酮 -水2: 1 (v/v)混合溶液600 mL洗滌濾餅，合併濾液。攪拌下往濾液中加入50%H2SO4 至pH1.0 L5。然後加入9L丙酮。析出晶體後體系再降溫至5 1(TC，繼續攪拌1小時。 抽濾。濾餅用丙酮洗滌，4(TC下真空乾燥，得約270g白色結晶性粉末。結果同實施例l。實施例3常溫下(15 25°C)把300 g硫酸頭孢匹羅粗品(0.49 mol，重量按無水物計)加到1500 mL水中，然後加入丙酮100ml。攪拌下分批加入Na2C03 48 g (0.45 mol)。攪拌20分鐘。 然後加入3000 mL丙酮和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾分離出固體。用丙酮-水 2: 1 (v/v)混合溶液600mL洗滌濾餅，合併濾液。攪拌下往濾液中加入40%^804至pH 1.0 1.5。然後加入9L丙酮。析出晶體後體系再降溫至5 10'C，繼續攪拌l小時。抽濾。 濾餅用丙酮洗滌，4CTC下真空乾燥，得約270g白色結晶性粉末。結果同實施例l。實施例415 20'C下把300 g硫酸頭孢匹羅與碳酸鈉的粉末混合物(含碳酸鈉的重量百分比約 16%)攪拌下分批加到1200 mL水中。用20X硫酸或者碳酸鈉調節溶液pH 5.0 6.5。攪 拌20分鐘。然後加入2500mL丙酮和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾分離出固體。 用丙酮-水2: 1 (v/v)混合溶液400 mL洗滌濾餅，合併濾液。攪拌下往濾液中加入40% H2SCU至pH1.0 1.5。然後加入7L丙酮。析出晶體後體系再降溫至5 1(TC,繼續攪拌1 小時。抽濾。濾餅用丙酮洗滌，4(TC下真空乾燥，得約270 g白色結晶性粉末。結果同實 施例1。實施例5根據實施例2的操作，把丙酮改為乙醇。得到約80%的收率和相同的產品質量。
實施例6根據實施例3的操作，把丙酮改為乙醇。得到約80%的收率和相同的產品質量。 實施例7根據實施例4的操作，把丙酮改為乙醇。得到約190g產品和相同的產品質量。 實施例8常溫下(15 25°C)把300 g硫酸頭孢匹羅粗品(0.49 mol,重量按無水物計)加到1200 mL水中，然後加入等體積的異丙醇與乙醇混合溶劑100 ml。攪拌下分批加入醋酸鈉與乳 酸鈉的等物質的量的混合物0.75mo1。攪拌20分鐘。然後加入3500 mL等體積的異丙醇與 乙醇的混合溶劑和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾分離出固體。用等體積的異丙醇 與乙醇的混合溶劑-水3: 1 (v/v)混合溶液600mL洗滌濾餅，合併濾液。攪拌下往濾液中 加入40XH2SO4至pH 1.0 1.5。然後加入IO L等體積的異丙醇與乙醇的混合溶劑。析出 晶體後體系再降溫至5 1CTC，繼續攪拌1小時。抽濾。濾餅用丙酮洗滌，40'C下真空幹 燥，得約220g白色結晶性粉末。結果同實施例l。實施例9常溫下(15 25。C)把300g硫酸頭孢匹羅粗品(0.49 mol，重量按無水物計)加到1200mL 水中，然後加入等體積的甲醇+乙醇+丙酮的混合溶劑100 ml。攪拌下分批加入碳酸鈉+ 醋酸鈉+異辛酸鈉等物質的量的混合物0.5mo1。攪拌20分鐘。然後加入2300mL等體積的 甲醇+乙醇+丙酮的混合溶劑和適量活性炭，攪拌30分鐘。離心或抽濾分離出固體。用等 體積的甲醇+乙醇+丙酮的混合溶劑-水2: 1 (v/v)混合溶液600mL洗滌濾餅，合併濾液。 攪拌下往濾液中加入40XH2SO4至pH 1.0 1.5。然後加入25 1^等體積的異丙醇+乙醇+ 丙酮的混合溶劑。析出晶體後體系再降溫至5 1(TC，繼續攪拌1小時。抽濾。濾餅用丙 酮洗滌，4(TC下真空乾燥，得約200g白色結晶性粉末。結果同實施例l。實施例10常溫下(15 25。C)把300g硫酸頭孢匹羅粗品(0.49mol，重量按無水物計)加到1800 mL水中，攪拌下分批加入碳酸氫鈉0.95 mol。攪拌10分鐘。然後加入7200 mL等體積的
甲醇與乙醇的混合溶劑和適量活性炭，攪拌20分鐘。離心或抽濾分離出固體。用等體積的 甲醇與乙醇的混合溶劑-水4: 1 (v/v)混合溶液600mL洗滌濾餅，合併濾液。攪拌下往濾 液中加入40XH2SO4至pH 1.0 1.5。然後加入15L丙酮。析出晶體後體系再降溫至5 10 'C，繼續攪拌l小時。抽濾。濾餅用丙酮洗滌，4(TC下真空千燥，得約240 g白色結晶性 粉末。結果同實施例l。上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實施例的限制， 其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均 應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護範圍之內。
權利要求
1、一種鈉鹽沉澱法製備高純度硫酸頭孢匹羅的方法，其特徵在於包括1)含水的溶劑體系中，將硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉或鹼性鈉鹽反應，其中，硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉反應時，調節pH6～7；硫酸頭孢匹羅與鹼性鈉鹽的鈉離子摩爾比為1∶1～1∶2。2)加入水溶性有機溶劑析出鈉鹽固體；當步驟1)中將硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉反應時所述鈉鹽固體為硫酸鈉或硫酸鈉水合物；3)將步驟2)中產生的鈉鹽固體通過固液分離去除；4)將步驟3)中獲得的頭孢匹羅濾液用硫酸溶液調節pH0.5～1.5，再加入水溶性有機溶劑析出硫酸頭孢匹羅結晶。
2、 根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述步驟l)中的含水的溶劑體系是水或含水 的能夠與水混溶的有機溶劑，所述有機溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃或乙 腈中的一種或一種以上以任意比例混合的混合溶劑；所述含水的溶劑體系中水的體積百分含 量是50 100%。
3、 根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述步驟l)中硫酸頭孢匹羅與氫氧化鈉的摩 爾比為1:1 1:2。
4、 根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述步驟l)中的鹼性鈉鹽是醋酸鈉、乳酸鈉、 異辛酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉中的一種或一種以上以任意比例混合的混合物；所述步驟l)硫 酸頭孢匹羅與鹼性鈉鹽的鈉離子的摩爾比為1: 1.5 1: 2。
5、 根據權利要求l所述的方法，其特徵是所述步驟l)中含水的溶劑體系中水的體積百 分含量是80 100%;所述步驟l)中硫酸頭孢匹羅與鹼性鈉鹽的鈉離子的摩爾比為1: 1.8 1: 2。
6、 根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述步驟l)中鹼性鈉鹽為碳酸氫鈉或碳酸鈉。
7、 根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述步驟2)和4)中水溶性有機溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃或乙腈中的一種或一種以上以任意比例混合的混合溶劑。
8、 根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述步驟2)中水溶性有機溶劑的體積是體系 中水的體積的2 4倍；所述步驟4)中水溶性有機溶劑的體積是體系中水的體積的3 20倍。
9、 根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述步驟2)中水溶性有機溶劑的體積是體系 中水的體積的2 3倍；所述步驟4)中水溶性有機溶劑的體積是體系中水的體積的4 10倍。
10、 根據權利要求l所述的方法，其特徵在於所述步驟4)中將步驟3)中獲得的頭孢匹 羅濾液用硫酸溶液調節pH 1 1.5。
全文摘要
本發明涉及一種鈉鹽沉澱法製備高純度硫酸頭孢匹羅的方法。該方法用鈉鹽與硫酸頭孢匹羅反應生成硫酸鈉和游離的頭孢匹羅，加入有機溶劑沉澱出生成的硫酸鈉或其水合物。脫色後的濾液重新加入硫酸成鹽得到硫酸頭孢匹羅。
文檔編號A61P31/00GK101397304SQ20081009901
公開日2009年4月1日 申請日期2008年5月8日 優先權日2007年5月8日
發明者葉澄海, 剛 李, 譚端明 申請人:深圳信立泰藥業股份有限公司;濟南一通錦泓科技有限公司