一種(r)-丁酸縮水甘油酯的合成工藝的製作方法

2023-06-01 16:36:16 2

專利名稱：一種(r)-丁酸縮水甘油酯的合成工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及化合物的合成工藝，尤其涉及一種(R)-丁酸縮水甘油酯的合成工藝。
背景技術：
嗎啉嗯酮(Linezolid U-100766)是2000年4月在美國批准上市的全合成抗菌新 藥，用於治療皮膚和皮膚組織感染、肺炎及腸球菌感染。此手性藥物分子中嗎啉環5位手性 碳原子的構型為S型有效。在它的合成過程中，需要一個重要的中間體(R)-縮水甘油丁 酸酯。(R)-縮水甘油丁酸酯一般可以通過酶催化水解；不對稱合成等方法來製備。
酶催化水解先合成消旋體縮水甘油丁酸酯，再經過生物學拆分，得到單一 構型的對映體(M atson S L. W0， 8807， 582 (1988) ;Amano M， Toda H， Tanaka S. JP， 63173597(1988) ;Whitesides G M，L ader W. US， 4， 732， 853 (1988))。其中消旋體化合物縮 水甘油丁酸酯的合成，是通過環氧氯丙烷與正丁酸鉀發生親核取代反應得到的。(R)-縮水 甘油丁酸酯通過消旋體縮水甘油丁酸酯在酶的作用下，發生酶促水解反應來拆分。催化的 生物拆分方法，反應條件溫和，副產物少，產品的分離提純簡單，生產安全有效。酶參加的反 應，通常具有高度的立體專一性，因此得到產物的旋光純度較高，而且酶易降解，不會造成 環境汙染，適於大規模生產。但由於酶的品種有限，而且酶容易被破壞，反應只能得到其中 的一種對映體，反應的最大產率也只有50%，所以這種方法有一定的局限性。
不對稱合成由天然存在的手性化合物D-甘露醇為起始原料(Baldwin JJ， Raab A W. J. Org. Chem. ， 1978,43(25) :4876 ;Jung M E， Shaw T J. J. Am. Chem. Soc. ， 1980， 102(20) :6304)，對其進行有效的化學修飾和改造。以甘露醇為原料來反應，反應物和中間 體在酸鹼條件下，易於差向異構化，且產物容易發生遷移反應，導致消旋化而得不到所要求 的(R)-丁酸縮水甘油酯。 馬靜等(馬靜，薛飛群.化學試劑，2002， 24 (1)19-21)以(R)-環氧氯丙烷為起始 原料與正丁酸鈉反應直接合成丁酸縮水甘油酯，但是產物消旋化得不到所要求的(R)-丁 酸縮水甘油酯。

發明內容
本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種(R) _ 丁酸縮水甘油酯的合成工 藝。
(R)- 丁酸縮水甘油酯的合成工藝包括如下步驟 l)在催化劑鉻鹽作用下，摩爾比為l : 1 4的(S)-環氧氯丙烷與正丁酸在60 8(TC反應24 48小時，冷卻到10 2(TC，加入二氯甲烷，用質量百分比10%碳酸鈉溶液 中和至pH = 7. 0 8. 0，再用水洗滌2 3次，靜置分層，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸去二 氯甲烷，得(S) -3-氯-2-羥基丙基丁酸酯； 2)以丙酮為溶劑，摩爾比為l : 1 3的(S)-3-氯-2-羥基丙基丁酸酯與碳酸 鹽回流反應10 12小時，冷卻到10 2(TC，過濾，除去不溶物，蒸去丙酮，得到濃縮物，加200 500mL 二氯甲烷，用水洗滌2 3次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸去二氯甲烷，精餾 收集55 65。C餾份，真空度60 70Pa，得產物(R)- 丁酸縮水甘油酯。
所述的(S)-環氧氯丙烷與正丁酸的摩爾比優選為1 : 1 2。所述的催化劑鉻鹽 為氯化鉻、醋酸鉻或硫酸鉻。所述的碳酸鹽為碳酸鉀或碳酸鈉。 本發明原料簡單，反應條件溫和，環境友好，產物的光學純度高，可以用於工業化 大生產。
具體實施例方式
本發明反應方程式如下
在催化劑鉻鹽作用下，正丁酸與(S)-環氧氯丙烷在60 80°C反應24 48小時， 冷卻到10 2(TC，加入二氯甲烷，用10X碳酸鈉溶液中和至pH二8.0，再用水洗滌3次，靜 置分層，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，得(S)-3-氯-2-羥基丙基丁酸酯。 以丙酮為溶劑，(S)_3-氯-2-羥基丙基丁酸酯與碳酸鹽回流反應10 12小 時。冷卻到10 2(TC，過濾，除去不溶物，蒸去丙酮，得到濃縮物，加250mL二氯甲烷，用 水50mLX2洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，精餾收集55-65 t:餾份，真空度 60-70Pa，得產物(R)-丁酸縮水甘油酯。 該方法原料簡單，反應條件不苛刻，成本低，可以用於工業化大生產。
實施例l 在250mL的四中燒瓶中投入lmol正丁酸、lmol (S)-環氧氯丙烷、氯化鉻lg，攪拌 升溫到60°C ，保溫48小時至環氧氯丙烷消失，冷卻到l(TC ，加二氯甲烷250mL，用10%碳酸 鈉溶液中和至pH = 8. 0，再用300mL水洗滌3次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，得 (S)-3-氯-2-羥基丙基丁酸酯153g/H NMRO. 96 (3H， t) ， 1. 72(2H，m) ，2. 25(2H，t) ，4. 20 (2H， d) ，4. 13(H， m) ，3. 55 (2H， d) ， 1. 8(H)，收率85. 0%。 在1000mL四口燒瓶中加入上述全部(S) _3_氯_2_羥基丙基丁酸酯，丙酮600mL， 碳酸鉀2mo1，回流反應10小時至終點。濾去不溶物，蒸去丙酮，得濃縮物加250mL 二氯甲 烷，用水100mL洗滌2次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，精餾收集55-65t:餾份，真 空度60-70Pa，得產物(R)-丁酸縮水甘油酯98.6g，旋光度29. 5° ， ^ NMR 0. 96 (3H， t)， 1. 70(2H， m) ，2. 23 (2H， t) ， 2. 63 (2H， d) ， 3. IO(IH， m) ，4. 31(2H， d)。收率80. 6%。
實施例2 在250mL的四中燒瓶中投入2mo1正丁酸、lmol (S)-環氧氯丙烷、醋酸鉻lg，攪拌 升溫到80°C ，保溫24小時至環氧氯丙烷消失，冷卻到20°C ，加二氯甲烷250mL，用10%碳酸 鈉溶液中和至pH = 8. 0，再用300mL水洗滌3次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，得 (S) -3-氯-2-羥基丙基丁酸酯126. 9g，收率70. 5% 。
0022] 在1000mL四口燒瓶中加入上述全部(S) _3_氯_2_羥基丙基丁酸酯，丙酮600mL， 碳酸鈉2mo1，回流反應10小時至終點。濾去不溶物，蒸去丙酮，得濃縮物加250mL 二氯甲烷，用水lOOmL洗滌2次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，精餾收集55-65t:餾份，真空 度60-70Pa，得產物(R)-丁酸縮水甘油酯68. lg，旋光度29.5° ，收率67. 1%。
實施例3 在250mL的四中燒瓶中投入lmol正丁酸、lmol (S)-環氧氯丙烷、硫酸鉻lg，攪拌 升溫到80°C ，保溫48小時至環氧氯丙烷消失，冷卻到20°C ，加二氯甲烷250mL，用10%碳酸 鈉溶液中和至pH = 8. 0，再用300mL水洗滌3次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，得 (S) -3-氯-2-羥基丙基丁酸酯150. lg，收率83. 4% 。在1000mL四口燒瓶中加入上述全部(S) _3_氯_2_羥基丙基丁酸酯，丙酮600mL， 碳酸鉀2mo1，回流反應12小時至終點。濾去不溶物，蒸去丙酮，得濃縮物加250mL 二氯甲 烷，用水100mL洗滌2次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，精餾收集55-65t:餾份，真空 度60-70Pa，得產物(R)-丁酸縮水甘油酯105. 4g，旋光度28.9° ，收率87.8%。
實施例4 在250mL的四中燒瓶中投入lmol正丁酸、lmol (S)-環氧氯丙烷、氯化鉻lg，攪拌 升溫到60°C ，保溫24小時至環氧氯丙烷消失，冷卻到l(TC ，加二氯甲烷250mL，用10%碳酸 鈉溶液中和至pH = 7. 0，再用200mL水洗滌2次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，得 (S) -3-氯-2-羥基丙基丁酸酯158. Og，收率87. 8 % 。 在1000mL四口燒瓶中加入lmol (S) _3_氯_2_羥基丙基丁酸酯，丙酮600mL，碳酸 鉀2mo1，回流反應10小時至終點，冷卻到l(TC，過濾，除去不溶物，蒸去丙酮，得到濃縮物， 加200mL 二氯甲烷，用水100mL洗滌2次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸去二氯甲烷，精餾收 集55-65t:餾份，真空度60-70Pa，得產物(R)-丁酸縮水甘油酯123. 3g，旋光度29. 5° ，收 率85. 6%。
實施例5 在500mL的四中燒瓶中投入4mo1正丁酸、lmol (S)-環氧氯丙烷、氯化鉻lg，攪拌 升溫到80°C ，保溫48小時至環氧氯丙烷消失，冷卻到20°C ，加二氯甲烷250mL，用10%碳酸 鈉溶液中和至pH = 8. 0，再用300mL水洗滌3次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，得 (S) -3-氯-2-羥基丙基丁酸酯142. Og，收率78. 9% 。 在1000mL四口燒瓶中加入lmol (S) _3_氯_2_羥基丙基丁酸酯，丙酮600mL，碳酸 鉀3mo1，回流反應12小時至終點，冷卻到2(TC，過濾，除去不溶物，蒸去丙酮，得到濃縮物， 加500mL 二氯甲烷，用水150mL洗滌3次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸去二氯甲烷，精餾收 集55-65t:餾份，真空度60-70Pa，得產物(R) _ 丁酸縮水甘油酯117. 5g，旋光度29. 5° ，收 率81. 6%。
權利要求
一種(R)-丁酸縮水甘油酯的合成工藝，其特徵在於包括如下步驟1)在催化劑鉻鹽作用下，摩爾比為1∶1～4的(S)-環氧氯丙烷與正丁酸在60～80℃反應24～48小時，冷卻到10～20℃，加入二氯甲烷，用質量百分比10％碳酸鈉溶液中和至pH＝7.0～8.0，再用水洗滌2～3次，靜置分層，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸去二氯甲烷，得(S)-3-氯-2-羥基丙基丁酸酯；2)以丙酮為溶劑，摩爾比為1∶1～3的(S)-3-氯-2-羥基丙基丁酸酯與碳酸鹽回流反應10～12小時，冷卻到10～20℃，過濾，除去不溶物，蒸去丙酮，得到濃縮物，加200～500mL二氯甲烷，用水洗滌2～3次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸去二氯甲烷，精餾收集55～65℃餾份，真空度60～70Pa，得產物(R)-丁酸縮水甘油酯。
2. 根據權利要求l所述的一種(R)-丁酸縮水甘油酯的合成工藝，其特徵在於所述的 (S)-環氧氯丙烷與正丁酸的摩爾比為1 : 1 2。
3. 根據權利要求l所述的一種(R)-丁酸縮水甘油酯的合成工藝，其特徵在於所述的催 化劑鉻鹽為氯化鉻、醋酸鉻或硫酸鉻。
4. 根據權利要求l所述的一種(R)-丁酸縮水甘油酯的合成工藝，其特徵在於所述的碳 酸鹽為碳酸鉀或碳酸鈉。
全文摘要
本發明公開了一種(R)-丁酸縮水甘油酯合成工藝。在催化劑鉻鹽作用下，摩爾比為1∶1～4的(S)-環氧氯丙烷與正丁酸在60～80℃反應24～48小時，冷卻到10～20℃，加入二氯甲烷，用質量百分比10％碳酸鈉溶液中和至pH＝7.0～8.0，用水洗滌2～3次，靜置分層，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸去二氯甲烷，以丙酮為溶劑，摩爾比為1∶1～3的(S)-3-氯-2-羥基丙基丁酸酯與碳酸鹽回流反應10～12小時，冷卻到10～20℃，過濾，除去不溶物，蒸去丙酮，得到濃縮物，加200～500mL二氯甲烷，用水洗滌2～3次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，蒸去二氯甲烷，精餾收集55～65℃餾份，真空度60～70Pa，得產物(R)-丁酸縮水甘油酯。本發明原料簡單，反應條件溫和，環境友好，可用於工業化大生產。
文檔編號C07D301/26GK101723920SQ20091015372
公開日2010年6月9日 申請日期2009年11月2日 優先權日2009年11月2日
發明者餘英洲, 葉呈志, 王曉紅, 蔣成君 申請人:台州市振港染料化工有限公司