倍司福韋複合物及其製備方法和用途與流程

2023-06-02 01:31:01

本發明涉及有機化學領域和藥學領域，具體涉及預防或/和治療病毒感染藥物倍司福韋複合物及其製備方法和這些複合物在製備預防和/或治療病毒感染，特別B型肝炎病毒(hbv)和/或人類免疫缺陷病毒(hiv)感染的藥物中的用途，以及含有這些複合物的藥物組合物及其用途。
背景技術：
：besifovir，化學名為：3-[({1-[(2-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基]環丙基}氧基)甲基]-8,8-二甲基-3,7-二氧代-2,4,6-三氧雜-3λ5-磷雜壬-1-基-新戊酸酯，由於該化合物目前無中文通用名，為方便描述，本發明將其命名為「倍司福韋」，其分子結構如式i所示：倍司福韋是一類無環類核苷膦酸酯衍生物抗病毒劑，其抗病毒活性強，效果與恩替卡韋相當且不易耐藥，且對拉米夫定耐藥的患者有顯著的效果，因此倍司福韋有望成為新一代的抗病毒(特別是抗hbv和/或hiv病毒)藥物。cn101616674a中公開了倍司福韋在加熱和潮溼的環境下穩定性不佳且在較高的ph環境下溶解性低的缺點，同時該案還公開了倍司福韋馬來酸單鹽在溶解性、吸溼性和熱穩定性等方面較倍司福韋有較大的改善，尤其是在吸溼性和熱穩定性方面的改善尤為突出。但是，通過將倍司福韋與馬來酸成鹽得到的馬來酸單鹽溶解性(在2～6.5的ph範圍內，倍司福韋馬來酸單鹽顯示了約3～7mg/ml的溶解度)仍相對較低。此外，該案僅研究了馬來酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸和乙磺酸與倍司福韋所成的鹽熱穩定性、吸溼性和溶解性。因此，有必要進一步對倍司福韋的固態形式進行研究，開發出倍司福韋新的固態形式，以期能進一步改善倍司福韋或含倍司福韋製劑的物理性狀、化學穩定性和工藝可控性等，進而加強產品的安全有效性，為廣大患者提供更好的藥品選擇。技術實現要素：本發明一個目的在於提供新的倍司福韋複合物。該複合物在物理性狀、化學穩定性和工藝可控性等方面優於現有技術。本發明的另一目的在於提供上述倍司福韋複合物的製備方法。本發明的又一目的在於提供包含上述倍司福韋複合物的組合物。本發明的又一目的在於提供上述倍司福韋複合物或其組合物在製備預防和/或治療病毒感染的藥物中的應用。為實現本發明的目的，一方面，本發明提供一種式ii所示的倍司福韋複合物，其中，n＝1/3、1/2、1、2或3，b選自：鹽酸、硫酸、過硫酸、硫氰酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、2-羥基乙磺酸、牛磺酸、樟腦磺酸、環己氨磺酸、氨基磺酸、1,2-乙二磺酸、1,4-丁二磺酸、苯磺酸、對羥基苯磺酸、鄰羥基苯磺酸、2,5-二羥基苯磺酸、對氨基苯磺酸、糖精、萘-1,5-二磺酸、甲酸、乙酸、羥乙酸、2,2-二氯乙酸、丙酸、l-乳酸、d-乳酸、消旋乳酸(又名：dl-乳酸)、環戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、l-蘋果酸、d-蘋果酸、消旋蘋果酸(又名：dl-蘋果酸)、l-酒石酸、d-酒石酸、外消旋酒石酸(又名：dl-酒石酸)、內消旋酒石酸、富馬酸、1,5-戊二酸、2-氧代-1,5,-戊二酸、1,6-己二酸、1,10-癸二酸、檸檬酸、苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、4-乙醯氨基苯甲酸、水楊酸、乙醯水楊酸、龍膽酸、4-氨基水楊酸、苯乙酸、l-扁桃酸、d-扁桃酸、消旋扁桃酸(又名：dl-扁桃酸)、3-苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、煙酸、乳清酸、奎尼酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟腦酸、半乳糖二酸(又名：粘酸)、單寧酸(又名：鞣酸)、海藻酸、3-羥基-2-萘甲酸(又名：羥萘酸)、4,4'-亞甲基二(3-羥基-2-萘甲酸)(又名：雙羥萘酸或樸酸)、胺基酸或醯化胺基酸(如乙醯氨乙酸、馬尿酸、天門冬氨酸、穀氨酸、焦穀氨酸、穀氨醯胺、天門冬醯胺等)。上述式ii中，「複合物」是指倍司福韋與相應的酸通過氫鍵、離子鍵等非共價鍵的作用結合而共存的化合物，包括鹽、共晶等。該複合物還進一步包括它的多晶、溶劑合物、溶劑合物多晶、水合物、水合物多晶等形式。本發明所述「鹽」的定義是本
技術領域：
技術人員熟知的，是指由陽離子和陰離子通過離子鍵的作用而形成的化合物。「倍司福韋鹽」即指在倍司福韋與酸組成的固體中，酸中的質子轉移到了倍司福韋上，質子化的倍司福韋正離子與酸根負離子通過離子鍵作用而相互結合。本發明所述「共晶」是指倍司福韋與酸以共晶形式形成的固體。「共晶」(co-crystals)是指一種具有固定化學計量比的多組分晶體，在該晶體中各組分是以分子水平，通過氫鍵或其他非共價鍵、非離子鍵的作用結合而共存。在藥物共晶中，一般包括藥物活性成分和另一種或多種共晶形成體(co-crystalformer)，如「倍司福韋共晶」中，倍司福韋為藥物活性成分，酸為共晶形成體。當單獨的純共晶形成體在室溫下以液態存在時，該共晶也被稱為「溶劑合物」，其中溶劑為水時被稱為「水合物」，如倍司福韋與乙酸形成的共晶，可以稱為倍司福韋的乙酸溶劑合物。上述「共晶」還包括這樣一些具有固定化學計量比的多組分晶體，在這些晶體中藥物活性成分與其他組分之間，一部分通過氫鍵或其他非共價鍵作用，另一部分通過離子鍵或介於氫鍵與離子鍵之間的作用力而結合。比如，倍司福韋與二元羧酸形成的複合物，其中該羧酸中的一個羧基以離子鍵與倍司福韋結合，另一羧基以氫鍵與倍司福韋結合，這種情況下也視倍司福韋與該二羧酸形成了共晶。上述「倍司福韋鹽或共晶」還包括倍司福韋鹽或共晶的溶劑合物、水合物等形式。當倍司福韋鹽或共晶在某種溶劑中製備、漿化或結晶時，該溶劑有可能進入到倍司福韋鹽或共晶晶體中，形成溶劑合物；當該溶劑為水時，即有可能形成水合物。上述式ii中，n是指倍司福韋複合物結構中酸b與倍司福韋的摩爾組成比，可以通過1h-nmr、元素分析、hplc、單晶x-射線衍射等方式表徵。在一實施方案中，式ii中，n＝1/3，即提供了酸b與倍司福韋以1:3摩爾組成比形成的複合物，可表示為「b倍司福韋(1:3)」，其中b選自：磷酸、檸檬酸、單寧酸(又名：鞣酸)或海藻酸。在本實施方案中，倍司福韋複合物優選為磷酸倍司福韋(1:3)或檸檬酸倍司福韋(1:3)。在一實施方案中，式ii中，n＝1/2，即提供了酸b與倍司福韋以1:2摩爾組成比形成的複合物，可表示為「b倍司福韋(1:2)」，其中b選自：硫酸、過硫酸、磷酸、碳酸、甘油磷酸、1,2-乙二磺酸、1,4-丁二磺酸、萘-1,5-二磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、l-蘋果酸、d-蘋果酸、消旋蘋果酸(又名：dl-蘋果酸)、l-酒石酸、d-酒石酸、外消旋酒石酸(又名：dl-酒石酸)、內消旋酒石酸、富馬酸、1,5-戊二酸、2-氧代-1,5-戊二酸、1,6-己二酸、1,10-癸二酸、檸檬酸、樟腦酸、半乳糖二酸(又名：粘酸)、單寧酸(又名：鞣酸)、海藻酸、4,4'-亞甲基二(3-羥基-2-萘甲酸)(又名：雙羥萘酸或樸酸)、天門冬氨酸或穀氨酸。在本實施方案中，倍司福韋複合物優選為磷酸倍司福韋(1:2)、碳酸倍司福韋(1:2)、草酸倍司福韋(1:2)、丙二酸倍司福韋(1:2)、琥珀酸倍司福韋(1:2)、l-蘋果酸倍司福韋(1:2)、d-蘋果酸倍司福韋(1:2)、消旋蘋果酸倍司福韋(1:2)、l-酒石酸倍司福韋(1:2)、d-酒石酸倍司福韋(1:2)、外消旋酒石酸倍司福韋(1:2)、內消旋酒石酸倍司福韋(1:2)、富馬酸倍司福韋(1:2)、檸檬酸倍司福韋(1:2)、4,4'-亞甲基二(3-羥基-2-萘甲酸)(又名：雙羥萘酸或樸酸)倍司福韋(1:2)、硫酸倍司福韋(1:2)、1,2-乙二磺酸倍司福韋(1:2)、1,4-丁二磺酸倍司福韋(1:2)或萘-1,5-二磺酸倍司福韋(1:2)。在一實施方案中，式ii中，n＝1，即提供了酸b與倍司福韋以1:1摩爾組成比形成的複合物，可表示為「b倍司福韋(1:1)」，其中b選自：鹽酸、硫酸、過硫酸、硫氰酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、2-羥基乙磺酸、牛磺酸、樟腦磺酸、環己氨磺酸、氨基磺酸、1,2-乙二磺酸、1,4-丁二磺酸、苯磺酸、對羥基苯磺酸、鄰羥基苯磺酸、2,5-二羥基苯磺酸、對氨基苯磺酸、糖精、萘-1,5-二磺酸、甲酸、乙酸、羥乙酸、2,2-二氯乙酸、丙酸、l-乳酸、d-乳酸、消旋乳酸(又名：dl-乳酸)、環戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、l-蘋果酸、d-蘋果酸、消旋蘋果酸(又名：dl-蘋果酸)、l-酒石酸、d-酒石酸、外消旋酒石酸(又名：dl-酒石酸)、內消旋酒石酸、富馬酸、1,5-戊二酸、2-氧代-1,5-戊二酸、1,6-己二酸、1,10-癸二酸、檸檬酸、苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、4-乙醯氨基苯甲酸、水楊酸、乙醯水楊酸、龍膽酸、4-氨基水楊酸、苯乙酸、l-扁桃酸、d-扁桃酸、消旋扁桃酸(又名：dl-扁桃酸)、3-苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、煙酸、乳清酸、奎尼酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟腦酸、半乳糖二酸(又名：粘酸)、單寧酸(又名：鞣酸)、海藻酸、3-羥基-2-萘甲酸(又名：羥萘酸)、4,4'-亞甲基二(3-羥基-2-萘甲酸)(又名：雙羥萘酸或樸酸)、乙醯氨乙酸、馬尿酸、天門冬氨酸、穀氨酸、焦穀氨酸、穀氨醯胺或天門冬醯胺。在本實施方案中，倍司福韋複合物優選為磷酸倍司福韋(1:1)、碳酸倍司福韋(1:1)、乙酸倍司福韋(1:1)、丙酸倍司福韋(1:1)、l-乳酸倍司福韋(1:1)、d-乳酸倍司福韋(1:1)、消旋乳酸倍司福韋(1:1)、棕櫚酸倍司福韋(1:1)、硬脂酸倍司福韋(1:1)、草酸倍司福韋(1:1)、丙二酸倍司福韋(1:1)、琥珀酸倍司福韋(1:1)、l-蘋果酸倍司福韋(1:1)、d-蘋果酸倍司福韋(1:1)、消旋蘋果酸倍司福韋(1:1)、l-酒石酸倍司福韋(1:1)、d-酒石酸倍司福韋(1:1)、外消旋酒石酸倍司福韋(1:1)、內消旋酒石酸倍司福韋(1:1)、富馬酸倍司福韋(1:1)、檸檬酸倍司福韋(1:1)、苯甲酸倍司福韋(1:1)、l-扁桃酸倍司福韋(1:1)、d-扁桃酸倍司福韋(1:1)、消旋扁桃酸倍司福韋(1:1)、煙酸倍司福韋(1:1)、3-羥基-2-萘甲酸(又名：羥萘酸)倍司福韋(1:1)、4,4'-亞甲基二(3-羥基-2-萘甲酸)(又名：雙羥萘酸或樸酸)倍司福韋(1:1)、馬尿酸倍司福韋(1:1)、鹽酸倍司福韋(1:1)、硫酸倍司福韋(1:1)、硫氰酸倍司福韋(1:1)、氫溴酸倍司福韋(1:1)、硝酸倍司福韋(1:1)、牛磺酸倍司福韋(1:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韋(1:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韋(1:1)、苯磺酸倍司福韋(1:1)或2,5-二羥基苯磺酸倍司福韋(1:1)。在一實施方案中，式ii中，n＝2，即提供了酸b與倍司福韋以2:1摩爾組成比形成的複合物，可表示為「b倍司福韋(2:1)」，其中b選自：鹽酸、硫酸、過硫酸、硫氰酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、2-羥基乙磺酸、牛磺酸、樟腦磺酸、環己氨磺酸、氨基磺酸、1,2-乙二磺酸、1,4-丁二磺酸、苯磺酸、對羥基苯磺酸、鄰羥基苯磺酸、2,5-二羥基苯磺酸、對氨基苯磺酸、糖精、萘-1,5-二磺酸、甲酸、乙酸、羥乙酸、2,2-二氯乙酸、丙酸、l-乳酸、d-乳酸、消旋乳酸(又名：dl-乳酸)、環戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、l-蘋果酸、d-蘋果酸、消旋蘋果酸(又名：dl-蘋果酸)、l-酒石酸、d-酒石酸、外消旋酒石酸(又名：dl-酒石酸)、內消旋酒石酸、富馬酸、1,5-戊二酸、2-氧代-1,5-戊二酸、1,6-己二酸、1,10-癸二酸、檸檬酸、苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、4-乙醯氨基苯甲酸、水楊酸、乙醯水楊酸、龍膽酸、4-氨基水楊酸、苯乙酸、l-扁桃酸、d-扁桃酸、消旋扁桃酸(又名：dl-扁桃酸)、3-苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、煙酸、乳清酸、奎尼酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟腦酸、半乳糖二酸(又名：粘酸)、單寧酸(又名：鞣酸)、海藻酸、3-羥基-2-萘甲酸(又名：羥萘酸)、4,4'-亞甲基二(3-羥基-2-萘甲酸)(又名：雙羥萘酸或樸酸)、乙醯氨乙酸、馬尿酸、天門冬氨酸、穀氨酸、焦穀氨酸、穀氨醯胺或天門冬醯胺。在本實施方案中，倍司福韋複合物優選為磷酸倍司福韋(2:1)、碳酸倍司福韋(2:1)、乙酸倍司福韋(2:1)、丙酸倍司福韋(2:1)、l-乳酸倍司福韋(2:1)、d-乳酸倍司福韋(2:1)、消旋乳酸倍司福韋(2:1)、棕櫚酸倍司福韋(2:1)、硬脂酸倍司福韋(2:1)、草酸倍司福韋(2:1)、丙二酸倍司福韋(2:1)、琥珀酸倍司福韋(2:1)、l-蘋果酸倍司福韋(2:1)、d-蘋果酸倍司福韋(2:1)、消旋蘋果酸倍司福韋(2:1)、l-酒石酸倍司福韋(2:1)、d-酒石酸倍司福韋(2:1)、外消旋酒石酸倍司福韋(2:1)、內消旋酒石酸倍司福韋(2:1)、富馬酸倍司福韋(2:1)、檸檬酸倍司福韋(2:1)、苯甲酸倍司福韋(2:1)、l-扁桃酸倍司福韋(2:1)、d-扁桃酸倍司福韋(2:1)、消旋扁桃酸倍司福韋(2:1)、煙酸倍司福韋(2:1)、3-羥基-2-萘甲酸(又名：羥萘酸)倍司福韋(2:1)、4,4'-亞甲基二(3-羥基-2-萘甲酸)(又名：雙羥萘酸或樸酸)倍司福韋(2:1)、馬尿酸倍司福韋(2:1)、鹽酸倍司福韋(2:1)、硫酸倍司福韋(2:1)、硫氰酸倍司福韋(2:1)、氫溴酸倍司福韋(2:1)、硝酸倍司福韋(2:1)、牛磺酸倍司福韋(2:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韋(2:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韋(2:1)、苯磺酸倍司福韋(2:1)或2,5-二羥基苯磺酸倍司福韋(2:1)。在一實施方案中，式ii中，n＝3，即提供了酸b與倍司福韋以3:1摩爾組成比形成的複合物，可表示為「b倍司福韋(3:1)」，其中b選自：鹽酸、硫酸、過硫酸、硫氰酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、2-羥基乙磺酸、牛磺酸、樟腦磺酸、環己氨磺酸、氨基磺酸、1,2-乙二磺酸、1,4-丁二磺酸、苯磺酸、對羥基苯磺酸、鄰羥基苯磺酸、2,5-二羥基苯磺酸、對氨基苯磺酸、糖精、萘-1,5-二磺酸、甲酸、乙酸、羥乙酸、2,2-二氯乙酸、丙酸、l-乳酸、d-乳酸、消旋乳酸(又名：dl-乳酸)、環戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、l-蘋果酸、d-蘋果酸、消旋蘋果酸(又名：dl-蘋果酸)、l-酒石酸、d-酒石酸、外消旋酒石酸(又名：dl-酒石酸)、內消旋酒石酸、富馬酸、1,5-戊二酸、2-氧代-1,5-戊二酸、1,6-己二酸、1,10-癸二酸、檸檬酸、苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、4-乙醯氨基苯甲酸、水楊酸、乙醯水楊酸、龍膽酸、4-氨基水楊酸、苯乙酸、l-扁桃酸、d-扁桃酸、消旋扁桃酸(又名：dl-扁桃酸)、3-苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、煙酸、乳清酸、奎尼酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟腦酸、半乳糖二酸(又名：粘酸)、單寧酸(又名：鞣酸)、海藻酸、3-羥基-2-萘甲酸(又名：羥萘酸)、4,4'-亞甲基二(3-羥基-2-萘甲酸)(又名：雙羥萘酸或樸酸)、乙醯氨乙酸、馬尿酸、天門冬氨酸、穀氨酸、焦穀氨酸、穀氨醯胺或天門冬醯胺。在本實施方案中，倍司福韋複合物優選為磷酸倍司福韋(3:1)、碳酸倍司福韋(3:1)、乙酸倍司福韋(3:1)、丙酸倍司福韋(3:1)、l-乳酸倍司福韋(3:1)、d-乳酸倍司福韋(3:1)、消旋乳酸倍司福韋(3:1)、棕櫚酸倍司福韋(3:1)、硬脂酸倍司福韋(3:1)、草酸倍司福韋(3:1)、丙二酸倍司福韋(3:1)、琥珀酸倍司福韋(3:1)、l-蘋果酸倍司福韋(3:1)、d-蘋果酸倍司福韋(3:1)、消旋蘋果酸倍司福韋(3:1)、l-酒石酸倍司福韋(3:1)、d-酒石酸倍司福韋(3:1)、外消旋酒石酸倍司福韋(3:1)、內消旋酒石酸倍司福韋(3:1)、富馬酸倍司福韋(3:1)、檸檬酸倍司福韋(3:1)、苯甲酸倍司福韋(3:1)、l-扁桃酸倍司福韋(3:1)、d-扁桃酸倍司福韋(3:1)、消旋扁桃酸倍司福韋(3:1)、煙酸倍司福韋(3:1)、3-羥基-2-萘甲酸(又名：羥萘酸)倍司福韋(3:1)、4,4'-亞甲基二(3-羥基-2-萘甲酸)(又名：雙羥萘酸或樸酸)倍司福韋(3:1)、馬尿酸倍司福韋(3:1)、鹽酸倍司福韋(3:1)、硫酸倍司福韋(3:1)、硫氰酸倍司福韋(3:1)、氫溴酸倍司福韋(3:1)、硝酸倍司福韋(3:1)、牛磺酸倍司福韋(3:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韋(3:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韋(3:1)、苯磺酸倍司福韋(3:1)或2,5-二羥基苯磺酸倍司福韋(3:1)。為實現本發明的目的，另一方面，本發明提供了一種式ii所示的倍司福韋複合物的製備方法，所述製備方法包括：(1)在適宜溶劑中，形成一種包含倍司福韋和酸b的溶液；(2)析出固體；(3)分離所析出的固體；(4)可選地，將分離的固體進行乾燥，或進一步純化後再乾燥。上述製備方法的步驟(1)中，倍司福韋可以按照cn100347185a中公開的方法製得。該文獻通過引用的方式併入到本申請中。倍司福韋可以任何形態存在，如包括晶型、無定形或它們的混合形式。上述製備方法的步驟(1)中，所述「適宜溶劑」是指對倍司福韋和酸有一定溶解度，同時能在其中形成倍司福韋共晶或鹽的溶劑。這些適宜溶劑選自水、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、正丁醚、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環己烷、丙酮、丁酮、戊酮、環己酮、甲苯、二甲苯、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺等或它們的混合物。所述適宜溶劑與倍司福韋的重量比一般為3:1～100:1。上述製備方法的步驟(1)中，所述「酸b」選自式ii中b所代表的酸。酸b與倍司福韋的投料摩爾比一般為0.2:1～4:1，當製備式ii中n為1/3的倍司福韋複合物時，酸b與倍司福韋的投料摩爾比一般為0.2:1～0.4:1；當製備式ii中n為1/2的倍司福韋複合物時，酸b與倍司福韋的投料摩爾比一般為0.5:1～0.7:1；當製備式ii中n為1的倍司福韋複合物時，酸b與倍司福韋的投料摩爾比一般為0.8:1～1.5:1；當製備式ii中n為2的倍司福韋複合物時，酸b與倍司福韋的投料摩爾比一般為1.7:1～2.5:1；當製備式ii中n為3的倍司福韋複合物時，酸b與倍司福韋的投料摩爾比一般為2.7:1～3.5:1。上述製備方法的步驟(2)中，所述「析出固體」方法包括冷卻析出固體，加入反溶劑析出固體，濃縮出部分溶劑後析出固體、加入晶種析出固體等，這些方法可以單獨使用也可以組合使用。所述的「反溶劑」是指在常溫下對所形成的倍司福韋複合物溶解性不好的且能與溶解倍司福韋和酸的適宜溶劑混溶的溶劑，如正己烷、環己烷、石油醚等。所述反溶劑與溶解倍司福韋和酸的適宜溶劑的體積比一般為0.2:1～5:1。上述製備方法的步驟(3)中，所述「分離」方法包括過濾或離心等。可選地，可以用適宜溶劑對所收集固體進行洗滌。上述製備方法的步驟(4)中，所述「乾燥」方式包括常壓乾燥、減壓乾燥或它們的組合應用。「進一步純化」的方法包括重結晶、漿化、洗滌等形式。為實現本發明的目的，另一方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的式ii所示的倍司福韋複合物，或所述製備方法製得的式ii所示的倍司福韋複合物，以及藥用輔料。優選地，所述藥物組合物以製劑形式存在。可選地，上述藥物組合物還可以進一步包括另一種或多種活性成分，包括但不限於左卡尼汀或其衍生物等。左卡尼汀的結構式如式iii所示：所述「左卡尼汀衍生物」包括乙醯左卡尼汀、氯乙醯左卡尼汀、丙醯左卡尼汀、氯丙醯左卡尼汀等或它們可藥用的鹽。其中，該可藥藥用的鹽包括但不限於鹽酸乙醯左卡尼汀、鹽酸丙醯左卡尼汀、鹽酸氯乙醯左卡尼汀或鹽酸氯丙醯左卡尼汀等。其中，乙醯左卡尼汀、氯乙醯左卡尼汀、丙醯左卡尼汀、氯丙醯左卡尼汀結構式如下所示：上述藥物組合物或製劑可經口或不經口給藥。經口服給藥時，可採用常規的製劑技術製成片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、糖漿劑、混懸劑、散劑、緩釋製劑或控釋製劑等。非經口服給藥時，可採用常規的製劑技術將其製成透皮製劑、注射液、輸液劑或栓劑等。上述藥物組合物或製劑可以按照藥學領域的常規方法製備。例如將治療有效量的式ii所示的倍司福韋複合物和可選的另一種或多種活性成分，與一種或多種藥用輔料混合或接觸，然後將其製成所需的劑型。上述藥物組合物或製劑優選口服劑型，包括片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、糖漿劑、幹混懸劑、混懸劑、散劑、緩釋製劑或控釋製劑等。其中優選片劑、膠囊劑、顆粒劑、幹混懸劑以及緩釋製劑或控釋製劑等固體口服製劑，其中更優選片劑和膠囊劑。可以按照製備固體口服製劑所採用的任何一種常規方法來製備本發明優選的藥物組合物或製劑。如片劑可採用溼法制粒壓片等方式製備，可根據需要進行任意形式的包衣；膠囊劑可採用溼法制粒裝膠囊劑等方式製備。在一實施方案中，本發明提供的式ii所示的倍司福韋複合物的粒徑分布控制在95％小於200μm,優選小於180μm，再優選小於150μm，更優選小於100μm。在口服劑型中本領域常規的藥用輔料，包括填充劑、崩解劑、粘合劑、分散劑、潤滑劑或助留劑以及各類型的包衣材料等。所述填充劑一般包括預膠化澱粉、澱粉、乳糖、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇、葡萄糖等，它們可以單獨使用也可以混合使用，其中優選預膠化澱粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇。所述崩解劑一般包括交聯羧甲纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素等，它們可以單獨使用也可以混合使用，其中優選為交聯羧甲纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素。所述粘合劑一般包括微晶纖維素、預交化澱粉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、澱粉漿、阿拉伯膠、聚乙二醇4000、聚乙烯醇、藻酸鹽、水、各種濃度的乙醇溶液，它們可以單獨使用也可以混合使用，其中優選羥丙基甲基纖維素、羥丙纖維素、聚維酮、澱粉漿。所述潤滑劑一般包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸富馬酸鉀、棕櫚酸、微分矽膠、硬脂醯胺、滑石粉、固體聚乙二醇、三乙酸甘油酯等。它們可以單獨使用也可以混合使用，其中優選硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、微分矽膠、三乙酸甘油酯。如果需要，還可以向上述組合物或製劑中添加其他輔料，如甜味劑(如阿司帕坦、甜菊素等)、著色劑(如檸檬黃、氧化鐵等各種藥用或食用色素)、穩定劑(如碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸氫鈣、甘氨酸等)、表面活性劑(如吐溫80、十二烷基硫酸鈉等)包衣材料(如歐巴代，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂共聚物)等。在一實施方案中，本發明提供了一種包含治療有效量的式ii所示的倍司福韋複合物和藥用輔料的單方組合物或製劑。該組合物或製劑優選口服製劑，更優選片劑和膠囊劑；在該單位組合物或製劑中，式ii所示的倍司福韋複合物的重量含量一般為1mg至2g，優選100mg至800mg，例如約150mg(以倍司福韋計)，其中「約」指±5％的範圍。優選地，本實施方案提供了以下組合物或製劑：一種藥物組合物或製劑，其包含選自磷酸倍司福韋(1:3)、檸檬酸倍司福韋(1:3)、磷酸倍司福韋(1:2)、碳酸倍司福韋(1:2)、草酸倍司福韋(1:2)、丙二酸倍司福韋(1:2)、琥珀酸倍司福韋(1:2)、l-蘋果酸倍司福韋(1:2)、d-蘋果酸倍司福韋(1:2)、消旋蘋果酸倍司福韋(1:2)、l-酒石酸倍司福韋(1:2)、d-酒石酸倍司福韋(1:2)、外消旋酒石酸倍司福韋(1:2)、內消旋酒石酸倍司福韋(1:2)、富馬酸倍司福韋(1:2)、檸檬酸倍司福韋(1:2)、雙羥萘酸倍司福韋(1:2)、硫酸倍司福韋(1:2)、1,2-乙二磺酸倍司福韋(1:2)、1,4-丁二磺酸倍司福韋(1:2)、萘-1,5-二磺酸倍司福韋(1:2)、磷酸倍司福韋(1:1)、碳酸倍司福韋(1:1)、乙酸倍司福韋(1:1)、丙酸倍司福韋(1:1)、l-乳酸倍司福韋(1:1)、d-乳酸倍司福韋(1:1)、消旋乳酸倍司福韋(1:1)、棕櫚酸倍司福韋(1:1)、硬脂酸倍司福韋(1:1)、草酸倍司福韋(1:1)、丙二酸倍司福韋(1:1)、琥珀酸倍司福韋(1:1)、l-蘋果酸倍司福韋(1:1)、d-蘋果酸倍司福韋(1:1)、消旋蘋果酸倍司福韋(1:1)、l-酒石酸倍司福韋(1:1)、d-酒石酸倍司福韋(1:1)、外消旋酒石酸倍司福韋(1:1)、內消旋酒石酸倍司福韋(1:1)、富馬酸倍司福韋(1:1)、檸檬酸倍司福韋(1:1)、苯甲酸倍司福韋(1:1)、l-扁桃酸倍司福韋(1:1)、d-扁桃酸倍司福韋(1:1)、消旋扁桃酸倍司福韋(1:1)、煙酸倍司福韋(1:1)、羥萘酸倍司福韋(1:1)、雙羥萘酸倍司福韋(1:1)、馬尿酸倍司福韋(1:1)、鹽酸倍司福韋(1:1)、硫酸倍司福韋(1:1)、硫氰酸倍司福韋(1:1)、氫溴酸(1:1)倍司福韋、硝酸倍司福韋(1:1)、牛磺酸倍司福韋(1:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韋(1:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韋(1:1)、苯磺酸倍司福韋(1:1)、2,5-二羥基苯磺酸倍司福韋(1:1)、磷酸倍司福韋(2:1)、碳酸倍司福韋(2:1)、乙酸倍司福韋(2:1)、丙酸倍司福韋(2:1)、l-乳酸倍司福韋(2:1)、d-乳酸倍司福韋(2:1)、消旋乳酸倍司福韋(2:1)、棕櫚酸倍司福韋(2:1)、硬脂酸倍司福韋(2:1)、草酸倍司福韋(2:1)、丙二酸倍司福韋(2:1)、琥珀酸倍司福韋(2:1)、l-蘋果酸倍司福韋(2:1)、d-蘋果酸倍司福韋(2:1)、消旋蘋果酸倍司福韋(2:1)、l-酒石酸倍司福韋(2:1)、d-酒石酸倍司福韋(2:1)、外消旋酒石酸倍司福韋(2:1)、內消旋酒石酸倍司福韋(2:1)、富馬酸倍司福韋(2:1)、檸檬酸倍司福韋(2:1)、苯甲酸倍司福韋(2:1)、l-扁桃酸倍司福韋(2:1)、d-扁桃酸倍司福韋(2:1)、消旋扁桃酸倍司福韋(2:1)、煙酸倍司福韋(2:1)、羥萘酸倍司福韋(2:1)、雙羥萘酸倍司福韋(2:1)、馬尿酸倍司福韋(2:1)、鹽酸倍司福韋(2:1)、硫酸倍司福韋(2:1)、硫氰酸倍司福韋(2:1)、氫溴酸倍司福韋(2:1)、硝酸倍司福韋(2:1)、牛磺酸倍司福韋(2:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韋(2:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韋(2:1)、苯磺酸倍司福韋(2:1)、2,5-二羥基苯磺酸倍司福韋(2:1)、磷酸倍司福韋(3:1)、碳酸倍司福韋(3:1)、乙酸倍司福韋(3:1)、丙酸倍司福韋(3:1)、l-乳酸倍司福韋(3:1)、d-乳酸倍司福韋(3:1)、消旋乳酸倍司福韋(3:1)、棕櫚酸倍司福韋(3:1)、硬脂酸倍司福韋(3:1)、草酸倍司福韋(3:1)、丙二酸倍司福韋(3:1)、琥珀酸倍司福韋(3:1)、l-蘋果酸倍司福韋(3:1)、d-蘋果酸倍司福韋(3:1)、消旋蘋果酸倍司福韋(3:1)、l-酒石酸倍司福韋(3:1)、d-酒石酸倍司福韋(3:1)、外消旋酒石酸倍司福韋(3:1)、內消旋酒石酸倍司福韋(3:1)、富馬酸倍司福韋(3:1)、檸檬酸倍司福韋(3:1)、苯甲酸倍司福韋(3:1)、l-扁桃酸倍司福韋(3:1)、d-扁桃酸倍司福韋(3:1)、消旋扁桃酸倍司福韋(3:1)、煙酸倍司福韋(3:1)、羥萘酸倍司福韋(3:1)、雙羥萘酸倍司福韋(3:1)、馬尿酸倍司福韋(3:1)、鹽酸倍司福韋(3:1)、硫酸倍司福韋(3:1)、硫氰酸倍司福韋(3:1)、氫溴酸倍司福韋(3:1)、硝酸倍司福韋(3:1)、牛磺酸倍司福韋(3:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韋(3:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韋(3:1)、苯磺酸倍司福韋(3:1)、2,5-二羥基苯磺酸倍司福韋(3:1)中的一種倍司福韋複合物，和藥用輔料。優選口服製劑，更優選片劑和膠囊劑；在單位組合物或製劑中，它們的重量含量一般為1mg至2g，優選100mg至800mg，例如上述倍司福韋複合物約150mg(以倍司福韋計)，其中「約」指±5％的範圍。在一實施方案中，本發明提供了一種包含治療有效量的式ii所示的倍司福韋複合物、式iii所示的左卡尼汀或其衍生物和藥用輔料的複方組合物或製劑。該組合物或製劑優選口服製劑，更優選片劑和膠囊劑；在該單位組合物或製劑中，它們各自的重量含量一般為1mg至2g，優選100mg至800mg，例如含式ii所示的倍司福韋複合物約150mg(以倍司福韋計)和左卡尼丁或其衍生物約600mg(以左卡尼汀計)，其中「約」指±5％的範圍。優選地，本實施方案提供了以下組合物或製劑：一種藥物組合物或製劑，其包含兩種活性組分和藥用輔料，其中一種活性組分為磷酸倍司福韋(1:3)、檸檬酸倍司福韋(1:3)、磷酸倍司福韋(1:2)、碳酸倍司福韋(1:2)、草酸倍司福韋(1:2)、丙二酸倍司福韋(1:2)、琥珀酸倍司福韋(1:2)、l-蘋果酸倍司福韋(1:2)、d-蘋果酸倍司福韋(1:2)、消旋蘋果酸倍司福韋(1:2)、l-酒石酸倍司福韋(1:2)、d-酒石酸倍司福韋(1:2)、外消旋酒石酸倍司福韋(1:2)、內消旋酒石酸倍司福韋(1:2)、富馬酸倍司福韋(1:2)、檸檬酸倍司福韋(1:2)、雙羥萘酸倍司福韋(1:2)、硫酸倍司福韋(1:2)、1,2-乙二磺酸倍司福韋(1:2)、1,4-丁二磺酸倍司福韋(1:2)、萘-1,5-二磺酸倍司福韋(1:2)、磷酸倍司福韋(1:1)、碳酸倍司福韋(1:1)、乙酸倍司福韋(1:1)、丙酸倍司福韋(1:1)、l-乳酸倍司福韋(1:1)、d-乳酸倍司福韋(1:1)、消旋乳酸倍司福韋(1:1)、棕櫚酸倍司福韋(1:1)、硬脂酸倍司福韋(1:1)、草酸倍司福韋(1:1)、丙二酸倍司福韋(1:1)、琥珀酸倍司福韋(1:1)、l-蘋果酸倍司福韋(1:1)、d-蘋果酸倍司福韋(1:1)、消旋蘋果酸倍司福韋(1:1)、l-酒石酸倍司福韋(1:1)、d-酒石酸倍司福韋(1:1)、外消旋酒石酸倍司福韋(1:1)、內消旋酒石酸倍司福韋(1:1)、富馬酸倍司福韋(1:1)、檸檬酸倍司福韋(1:1)、苯甲酸倍司福韋(1:1)、l-扁桃酸倍司福韋(1:1)、d-扁桃酸倍司福韋(1:1)、消旋扁桃酸倍司福韋(1:1)、煙酸倍司福韋(1:1)、羥萘酸倍司福韋(1:1)、雙羥萘酸倍司福韋(1:1)、馬尿酸倍司福韋(1:1)、鹽酸倍司福韋(1:1)、硫酸倍司福韋(1:1)、硫氰酸倍司福韋(1:1)、氫溴酸(1:1)倍司福韋、硝酸倍司福韋(1:1)、牛磺酸倍司福韋(1:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韋(1:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韋(1:1)、苯磺酸倍司福韋(1:1)、2,5-二羥基苯磺酸倍司福韋(1:1)、磷酸倍司福韋(2:1)、碳酸倍司福韋(2:1)、乙酸倍司福韋(2:1)、丙酸倍司福韋(2:1)、l-乳酸倍司福韋(2:1)、d-乳酸倍司福韋(2:1)、消旋乳酸倍司福韋(2:1)、棕櫚酸倍司福韋(2:1)、硬脂酸倍司福韋(2:1)、草酸倍司福韋(2:1)、丙二酸倍司福韋(2:1)、琥珀酸倍司福韋(2:1)、l-蘋果酸倍司福韋(2:1)、d-蘋果酸倍司福韋(2:1)、消旋蘋果酸倍司福韋(2:1)、l-酒石酸倍司福韋(2:1)、d-酒石酸倍司福韋(2:1)、外消旋酒石酸倍司福韋(2:1)、內消旋酒石酸倍司福韋(2:1)、富馬酸倍司福韋(2:1)、檸檬酸倍司福韋(2:1)、苯甲酸倍司福韋(2:1)、l-扁桃酸倍司福韋(2:1)、d-扁桃酸倍司福韋(2:1)、消旋扁桃酸倍司福韋(2:1)、煙酸倍司福韋(2:1)、羥萘酸倍司福韋(2:1)、雙羥萘酸倍司福韋(2:1)、馬尿酸倍司福韋(2:1)、鹽酸倍司福韋(2:1)、硫酸倍司福韋(2:1)、硫氰酸倍司福韋(2:1)、氫溴酸倍司福韋(2:1)、硝酸倍司福韋(2:1)、牛磺酸倍司福韋(2:1)、乙二磺酸倍司福韋(2:1)、丁二磺酸倍司福韋(2:1)、苯磺酸倍司福韋(2:1)、2,5-二羥基苯磺酸倍司福韋(2:1)、磷酸倍司福韋(3:1)、碳酸倍司福韋(3:1)、乙酸倍司福韋(3:1)、丙酸倍司福韋(3:1)、l-乳酸倍司福韋(3:1)、d-乳酸倍司福韋(3:1)、消旋乳酸倍司福韋(3:1)、棕櫚酸倍司福韋(3:1)、硬脂酸倍司福韋(3:1)、草酸倍司福韋(3:1)、丙二酸倍司福韋(3:1)、琥珀酸倍司福韋(3:1)、l-蘋果酸倍司福韋(3:1)、d-蘋果酸倍司福韋(3:1)、消旋蘋果酸倍司福韋(3:1)、l-酒石酸倍司福韋(3:1)、d-酒石酸倍司福韋(3:1)、外消旋酒石酸倍司福韋(3:1)、內消旋酒石酸倍司福韋(3:1)、富馬酸倍司福韋(3:1)、檸檬酸倍司福韋(3:1)、苯甲酸倍司福韋(3:1)、l-扁桃酸倍司福韋(3:1)、d-扁桃酸倍司福韋(3:1)、消旋扁桃酸倍司福韋(3:1)、煙酸倍司福韋(3:1)、羥萘酸倍司福韋(3:1)、雙羥萘酸倍司福韋(3:1)、馬尿酸倍司福韋(3:1)、鹽酸倍司福韋(3:1)、硫酸倍司福韋(3:1)、硫氰酸倍司福韋(3:1)、氫溴酸倍司福韋(3:1)、硝酸倍司福韋(3:1)、牛磺酸倍司福韋(3:1)、1,2-乙二磺酸倍司福韋(3:1)、1,4-丁二磺酸倍司福韋(3:1)、苯磺酸倍司福韋(3:1)、2,5-二羥基苯磺酸倍司福韋(3:1)中的一種，另一種活性組分為左卡尼汀、乙醯左卡尼汀、氯乙醯左卡尼汀、丙醯左卡尼汀、氯丙醯左卡尼汀、鹽酸乙醯左卡尼汀、鹽酸丙醯左卡尼汀、鹽酸氯乙醯左卡尼汀或鹽酸氯丙醯左卡尼汀中的一種。優選口服製劑，更優選片劑和膠囊劑；在單位組合物或製劑中，它們各自的重量含量一般為1mg至2g，優選100mg至800mg，例如上述倍司福韋複合物約150mg(以倍司福韋計)和左卡尼汀或其衍生物約600mg(以左卡尼汀計)，其中「約」指±5％的範圍。上述藥物組合物或製劑可以按照藥學領域的常規生產方法製備，例如將倍司福韋複合物和左卡尼汀或其衍生物與一種或多種藥用輔料混合，然後將其製成所需的劑型。上述組合物不僅在化學上是穩定的，並且還具有協同作用和/或可以降低單獨的倍司福韋的副作用。為實現本發明的目的，再一方面，本發明提供了式ii所示的倍司福韋複合物，或所述製備方法製得的倍司福韋複合物，或所述藥物組合物在製備預防和/或治療病毒感染的藥物中的應用。在一實施方案中，本發明提供了上述倍司福韋複合物在製備預防和/或治療B型肝炎病毒(hbv)和/或人類免疫缺陷病毒(hiv)感染的藥物中的應用。在一實施方案中，本發明提供了包含治療有效量的上述倍司福韋複合物和藥用輔料的藥物組合物在製備預防和/或治療B型肝炎病毒(hbv)和/或人類免疫缺陷病毒(hiv)感染的藥物中的應用。在一實施方案中，本發明提供了包含治療有效量的上述倍司福韋複合物、左卡尼汀或其衍生物和藥用輔料的藥物組合物在製備預防和/或治療B型肝炎病毒(hbv)和/或人類免疫缺陷病毒(hiv)感染的藥物中的應用。經實驗證明，本發明提供的倍司福韋複合物具有如下優勢：(1)製備方法簡便，且能製得高純度的產品。(2)具有良好或改善的物理性狀、化學穩定性或製劑適應性。具體實施方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述
發明內容做進一步詳細說明，但不應理解為本發明的
發明內容僅限於以下實施例，凡基於本發明上述內容所做出的發明均屬於本發明的範圍。實施例1草酸倍司福韋(1:1)的製備在40～45℃下，將倍司福韋5.0g(9.48mmol)和草酸0.85g(9.44mmol)溶於異丙醇200ml中，溶解完全後攪拌降溫至15～20℃，繼續攪拌析晶；抽濾；濾餅在30～35℃下減壓乾燥，得草酸倍司福韋(1:1)。收率95.2％。hplc純度為99.6％。實施例2草酸倍司福韋(1:2)的製備在45～50℃下，將倍司福韋5.0g(9.48mmol)和草酸0.43g(4.78mmol)溶於異丙醇200ml中，溶解完全後攪拌降溫至15～20℃，繼續攪拌析晶；抽濾；濾餅在30～35℃下減壓乾燥，得草酸倍司福韋(1:2)。收率92.8％。hplc純度為99.4％。實施例3～10實施例3～10中各倍司福韋複合物的製備方法，除所用藥用酸、溶劑和投料比不同之外，其他操作按實施例1中所述的操作進行。實施例111,4-丁二磺酸倍司福韋(1:1)的製備在45～50℃下，將倍司福韋5.0g(9.48mmol)和1,4-丁二磺酸2.05g(9.48mmol)溶於甲醇/乙醇(體積比1/1)100ml的混合溶劑中，溶解完全後，控制內溫45～50℃下滴加異丙醚50ml，滴加完畢後攪拌降溫至15～20℃，繼續攪拌析晶；抽濾；濾餅在35～40℃下減壓乾燥，得丁二磺酸倍司福韋(1:1)。收率94.3％。hplc純度為99.4％。實施例12檸檬酸倍司福韋(1:3)的製備在50～55℃下，將倍司福韋5.0g(9.48mmol)和檸檬酸0.61g(3.17mmol)溶於甲醇50ml的溶劑中，溶解完全後，控制內溫45～50℃下滴加甲基叔丁基醚15ml，滴加完畢後攪拌降溫至15～20℃，繼續攪拌析晶；抽濾；濾餅在30～35℃下減壓乾燥，得檸檬酸倍司福韋(1:3)。收率92.8％。hplc純度為99.89％。實施例13～19實施例13～19中各倍司福韋複合物的製備方法，除所用藥用酸、溶劑和投料比不同之外，其他操作按實施例11中所述的操作進行。實施例20氫溴酸倍司福韋(2:1)鹽的製備在40～45℃下，將倍司福韋5.0g(9.48mmol)和氫溴酸1.53g(18.91mmol)溶於乙醇250ml中，溶解完全後濃縮至原體積一半時，攪拌降溫至15～20℃，繼續攪拌析晶；抽濾；濾餅在30～35℃下減壓乾燥，得氫溴酸倍司福韋(2:1)。收率91.3％。hplc純度為99.0％。實施例21～27實施例21～27中各倍司福韋複合物的製備方法，除所用藥用酸、溶劑和投料比不同之外，其他操作按實施例20中所述的操作進行。實施例28穩定性研究取倍司福韋單馬來酸鹽(按專利文獻cn101616674a中公開的方法製備)、草酸倍司福韋(1:1)(按實施例1的方法製備)、1,4-丁二磺酸倍司福韋(1:1)(按實施例11的方法製備)、碳酸倍司福韋(1:1)(按實施例3的方法製備)、丙酸倍司福韋(2:1)(按實施例22的方法製備)分別在高溫(60℃±2℃)條件下進行試驗，10天後進行檢測，結果如下：樣品0天hplc純度10天hplc純度倍司福韋單馬來酸鹽99.2％98.1％草酸倍司福韋(1:1)99.6％99.4％1,4-丁二磺酸倍司福韋(1:1)99.4％99.1％碳酸倍司福韋(1:1)99.7％90.1％丙酸倍司福韋(2:1)99.8％96.5％上述研究表明：本發明提供的草酸倍司福韋(1:1)和1,4-丁二磺酸倍司福韋(1:1)的熱穩定性良好。實施例29溶解度研究取倍司福韋單馬來酸鹽(按專利文獻cn101616674a中公開的方法製備)、草酸倍司福韋(1:1)(按實施例1的方法製備)和1,4-丁二磺酸倍司福韋(1:1)(按實施例11的方法製備)，在25℃下分別測定它們在不同ph介質中的溶解性，結果如下：上述研究表明：本發明提供的草酸倍司福韋(1:1)和1,4丁二磺酸倍司福韋(1:1)的溶解性較倍司福韋單馬來酸鹽有顯著提高。實施例30草酸倍司福韋(1:1)薄膜包衣片及其製備組分含量(mg/片)片芯：草酸倍司福韋(1:1)175.6微晶纖維素150.0一水乳糖120.0預膠化澱粉50.0交聯羧甲纖維素鈉20.0硬脂酸鎂10.0薄膜包衣材料：歐巴代ⅱ20.0具體操作：按照上表中各原輔料稱量，將預膠化澱粉與交聯羧甲纖維素鈉一起混合5分鐘，加入一水乳糖混合10分鐘，再加入草酸倍司福韋(1:1)和微晶纖維素混合10分鐘。加純化水適量，採用高效溼法制粒機制粒，在60℃左右乾燥，再經24目多孔板篩整粒，外加硬脂酸鎂混勻10分鐘，壓片；然後將包衣材料用75％乙醇攪拌配成混懸液，採用高效包衣機，使片床溫度在45℃左右進行包衣，即得。實施例311,4-丁二磺酸倍司福韋(1:1)膠囊劑及其製備組分含量(mg/片)1,4-丁二磺酸倍司福韋(1:1)211.5微晶纖維素150.0一水乳糖65.0羧甲基澱粉鈉15.0硬脂酸鎂1.5具體操作：按照上表中各原輔料稱量，將羧甲基澱粉鈉與一水乳糖一起混合5分鐘，加入微晶纖維素混合10分鐘，再加入1,4-丁二磺酸倍司福韋(1:1)混合10分鐘。加純化水適量，採用高效溼法制粒機制粒，在60℃左右乾燥，再經24目多孔板篩整粒，外加硬脂酸鎂混勻10分鐘，填充入羥丙甲纖維素膠囊，即得。實施例32硫酸倍司福韋(1:2)薄膜包衣片及其製備組分含量(mg/片)片芯：硫酸倍司福韋(1:2)164.0微晶纖維素200.0一水乳糖120.0預膠化澱粉50.0交聯羧甲纖維素鈉20.0硬脂酸鎂10.0薄膜包衣材料：歐巴代ⅱ20.0具體操作：按照上表中各原輔料稱量，將預膠化澱粉與交聯羧甲纖維素鈉一起混合5分鐘，加入一水乳糖混合10分鐘，再加入硫酸倍司福韋(1:2)和微晶纖維素混合10分鐘。加純化水適量，採用高效溼法制粒機制粒，在60℃左右乾燥，再經24目多孔板篩整粒，外加硬脂酸鎂混勻10分鐘，壓片；然後將包衣材料用75％乙醇攪拌配成混懸液，採用高效包衣機，使片床溫度在45℃左右進行包衣，即得。實施例33檸檬酸倍司福韋(1:3)薄膜包衣片及其製備組分含量(mg/片)片芯：檸檬酸倍司福韋(1:3)168.2微晶纖維素200.0一水乳糖120.0預膠化澱粉50.0交聯羧甲纖維素鈉20.0硬脂酸鎂10.0薄膜包衣材料：歐巴代ⅱ20.0具體操作：按照上表中各原輔料稱量，將預膠化澱粉與交聯羧甲纖維素鈉一起混合5分鐘，加入一水乳糖混合10分鐘，再加入檸檬酸倍司福韋(1:3)和微晶纖維素混合10分鐘。加純化水適量，採用高效溼法制粒機制粒，用流化床在60℃左右乾燥，再經24目多孔板篩整粒，外加硬脂酸鎂混勻10分鐘，壓片；然後將包衣材料用75％乙醇攪拌配成混懸液，採用高效包衣機，使片床溫度在45℃左右進行包衣，即得。實施例34氫溴酸倍司福韋(2:1)薄膜包衣片及其製備具體操作：按照上表中各原輔料稱量，將預膠化澱粉與交聯羧甲纖維素鈉一起混合5分鐘，加入一水乳糖混合10分鐘，再加入氫溴酸倍司福韋(2:1)和微晶纖維素混合10分鐘。加純化水適量，採用高效溼法制粒機制粒，在60℃左右乾燥，再經24目多孔板篩整粒，外加硬脂酸鎂混勻10分鐘，壓片；然後將包衣材料用75％乙醇攪拌配成混懸液，採用高效包衣機，使片床溫度在45℃左右進行包衣，即得。實施例35鹽酸倍司福韋(3:1)薄膜包衣片及其製備組分含量(mg/片)片芯：鹽酸倍司福韋(3:1)181.1微晶纖維素200.0一水乳糖120.0預膠化澱粉50.0交聯羧甲纖維素鈉20.0硬脂酸鎂10.0薄膜包衣材料：歐巴代ⅱ20.0具體操作：按照上表中各原輔料稱量，將預膠化澱粉與交聯羧甲纖維素鈉一起混合5分鐘，加入一水乳糖混合10分鐘，再加入鹽酸倍司福韋(3:1)和微晶纖維素混合10分鐘。加純化水適量，採用高效溼法制粒機制粒，在60℃左右乾燥，再經24目多孔板篩整粒，外加硬脂酸鎂混勻10分鐘，壓片；然後將包衣材料用75％乙醇攪拌配成混懸液，採用高效包衣機，使片床溫度在45℃左右進行包衣，即得。實施例36草酸倍司福韋(1:1)、左卡尼汀薄膜包衣片及其製備組分含量(mg/片)片芯：草酸倍司福韋(1:1)175.6左卡尼汀600.0微晶纖維素300.0一水乳糖120.0預膠化澱粉50.0交聯羧甲纖維素鈉20.0硬脂酸鎂10.0薄膜包衣材料：歐巴代ⅱ20.0具體操作：按照上表中各原輔料稱量，將預膠化澱粉與交聯羧甲纖維素鈉一起混合5分鐘，加入一水乳糖混合10分鐘，加入草酸倍司福韋(1:1)混合10分鐘，再加入左卡尼汀和微晶纖維素混合10分鐘。加純化水適量，採用高效溼法制粒機制粒，用流化床在60℃左右乾燥至水分小於1.5％，再經24目多孔板篩整粒，外加硬脂酸鎂混勻10分鐘，壓片；然後將包衣材料用75％乙醇攪拌配成混懸液，採用高效包衣機，使片床溫度在45℃左右進行包衣，即得。以上所述，僅為本發明的具體實施方式，但本發明的保護範圍並不局限於此，任何熟悉本領域的技術人員在本發明所揭露的技術範圍內，可不經過創造性勞動想到的變化或替換，都應涵蓋在本發明的保護範圍之內。因此，本發明的保護範圍應該以權利要求書所限定的保護範圍為準。當前第1頁12