可植入的管支架的製作方法
2023-06-01 18:02:11 2
可植入的管支架的製作方法
【專利摘要】本發明描述了設置為向管中植入的、可徑向擴張的管支架，其在擴張狀態下在管中從內部靠到所述管的壁上。該管支架配有敷設在其表面上的由可生物吸收低聚粘合劑和活性物質組成的覆層。
【專利說明】可植入的管支架
[0001]本發明涉及一種設置為向管中植入的、可徑向擴張的、具有至少一個金屬表面的管支架，所述管支架在擴張狀態下在管中從內部靠到管壁上，其中，管支架配有敷設在其表面上的由基於乳酸和羥基乙酸的可生物吸收的粘合劑以及活性物質所組成的混合物。
[0002]由EP2189169A1，得知了一種這樣的管支架。[0003]按照本發明的管支架是管內的植入物，其也可以稱為支架。這樣的支架是可徑向擴張的內假體，其經腔植入到管例如血管、食管、氣管、腸道等中，並隨後被徑向擴張，使得所述支架從內部靠到管壁上。
[0004]支架用於例如增強血管和/或在管系統內防止於在先的血管形成術之後的再狹窄。它可以自擴張，或者當其例如安裝在球囊上時，通過從內部施加的徑向力有源地被擴張。
[0005]因此，在本發明的範圍內，「徑向擴張的管支架」不僅理解為自擴張的管支架，而且理解為可有源地被擴張的管支架。
[0006]在此，管支架具有由相互聯合的支柱和分支構成的有壁空心圓柱體，所述支柱和分支構成可徑向滲透的且有彈性的結構體。在一種通常優選的布置中，空心圓柱體包括由曲折形延伸的、獨立的分支形成的環形段，所述分支構成在外周上位於彼此附近的具有近側尖端和遠側尖端的迴路，使得每個段在外周方向上具有蜿蜒的、波狀的結構。單獨的段通過短支柱相互連接。在擴徑時，在每個段中的所述近側尖端和遠側尖端之間的距離稍微變短，然而所述曲折結構保持不變。
[0007]所述體的外徑在擴張狀態下大約對應於待支撐的管的內徑，管支架在施加由其撓性和彈性結構所限的徑向力的情況下貼靠到所述管的內壁上。在長度方向上，管支架體是開放的，用於在被支撐的管中傳輸的介質或物質通過。
[0008]此支架通常藉助所謂的導入系統置於體內，並且在使用位置被釋放，為此，將其裝入導管——或者說，捲曲在導管的球囊上，其按照所謂的Seldinger技術藉助通過導管內腔延伸的導絲被移動通過相應的管。
[0009]當到達相關管中的釋放位置時，支架被擴張並從而以其表面從內部靠在管的壁上。
[0010]特別地，在支架的情況下，此外已知的是，用活性物質尤其是用藥物覆蓋近腔(abluminal)的支架表面，或者，在支架的結構中設置藥物貯器或更確切地說使用微孔性的支柱和分支以暫存藥物。隨後所述藥物將被就地放出到管壁上，如此以防止例如由於周圍的組織的增殖導致的再狹窄。
[0011]被適當地覆層的或者配有貯器的支架從而有針對性地可謂當場向周圍的組織放出活性物質。因此帶有活性物質的支架即管假體覆層也是期望的，因為由此改善植入物的生物相容性，由此可以避免例如與血液接觸的表面處發生血栓形成。
[0012]在具有純金屬表面的支架即所謂裸金屬支架(Bare-Metal Stents (BMS))中，這種用藥物對管壁的處理是特別重要的，因為這種支架顯示約為30%的較高的再狹窄。其原因在於由植入引發的管損傷，該損傷導致平滑肌細胞的增殖。[0013]為了防止或減弱平滑肌細胞的增殖，所以用抑制細胞的或細胞毒性的藥物如例如雷帕黴素(Rapamycin)或紫杉醇(Paclitaxel)將支架覆層。人們則稱之為藥物洗脫支架(Drug-Eluting Stents (DES))。
[0014]為此，將藥物用粘合劑通常是聚合粘合劑結合在支架表面，或者將藥物敷設在支架表面上的聚合物母體中。在植入支架後，藥物通過擴散經過聚合物到達管壁中。在成功的藥物釋放後，聚合物永久遺留在支架表面上。
[0015]殘留的聚合物可能導致炎症和過敏反應,並且使得支架的組織長入(einwachsen)與可比的BMS相比更差。在最壞的情況下，未組織長入的支架支柱導致此後的支架血栓形成。因此，增加的此後支架血栓形成風險和與BMS相比較少的再狹窄對立。
[0016]因此希望提供不僅具有良好的抗再狹窄性能而且表現出良好的組織長入行為並因此具有較低的此後血栓形成風險的DES。用無聚合物的DES可以滿足這一要求。但是因為其技術上難以實現，建議了使用可生物吸收的粘合劑用於DES。
[0017]具有這種可生物分解聚合物的支架在藥物釋放後通過在BMS中的聚 合物組分的分解而改變，並且因此結合了 BMS的良好的安全性和DES的良好的抗再狹窄性。
[0018]在此，作為可生物吸收的粘合劑，主要使用各種在體內無殘留地分解的基於乳酸和/或羥基乙酸的聚酯。各種單體比率的PLA、PLLA和PLGA的使用是已知的。這些聚合物在它們的機械和化學性質方面在某種程度上明顯地彼此不同。
[0019]在公布:歐洲介入增刊(EurolnterventionSupplement) (2009)第 5 卷(增刊5)F88 -F93, Falotico等人，「NEV0?:新一代西羅莫司_洗脫冠狀支架(NEV0?:a newgeneration of siroIimus-eluting coronary stent)，，中，描述了具有基於PLGA 的可生物吸收粘合劑的支架。
[0020]該已知支架配有在其結構上均勻分布的貯器，其由在支架材料中連續的開口組成。這些開口要麼向內要麼向外被PLGA製成的底封閉，其中此處乳酸與羥基乙酸的單體比率為75:25，使得該聚合物，按照此公布中所宣稱的，在4至5個月內分解。
[0021]將由PLGA與藥物西羅莫司按1.2:1組成的混合物放到這樣構成的盲孔中。不僅通過藥物從聚合物母體擴散出來，而且通過在貯器中的聚合物母體的分解，實現延時的、向外或向內定向的藥物放出。
[0022]按照該公布，藥物的80%在30天內放出，在90天後，應當釋放藥物的100%。此已知支架應當在約三個月後進一步轉為純BMS。從該公布不能得知，是在此期間內全部粘合劑都被分解，或是在貯器開口中還留有殘餘物。
[0023]在此已知支架看來具有對良好抗再狹窄性和良好的組織長入行為的基本要求的同時，它卻顯示出許多缺點。
[0024]首先，填充貯器在技術上是複雜的並且是費時的，因為為了藥物的近腔放出，首先必須在每個單獨的開口中引入PLGA底並在那之後向這樣形成的盲孔中填充由聚合物和藥物組成的混合物。如果需要附加的腔內(luminal)放出，必須在部分貯器中首先填充該混合物並隨後填入由PLGA製成的蓋。也就是說需要二次二個工序。
[0025]而且，在單體比率為75:25的情況下，決不能確保PLGA底或蓋在3個月後完全被分解，使得聚合物在藥物完全釋放後多個星期也仍然放出到組織，這可能導致炎症和過敏的問題。[0026]由本文開頭提到的EP2189169A1得知的支架由鎂合金製成，且因此本身是可完全生物分解的。粘合劑含有聚合物聚丙交酯-共聚-乙交酯並且首先會延遲鎂的分解；其次它也可以起到作為用於釋放活性物質的母體的作用。
[0027]US2010/0042206A1也描述了一種由鎂合金製成的本身可完全生物分解的支架，它可以配有由最不同的基於乳酸和羥基乙酸的聚合物形成的覆層，所述覆層起到作為用於釋放活性物質的母體的作用。活性物質的釋放和母體分解應當在時間上平行地經過I至12個月的期間完成。
[0028]在W02004/087214A1中也描述了一種支架，其可以配有由基於乳酸和羥基乙酸的聚合物形成的覆層，所述覆層起到作為用於釋放活性物質的母體的作用。此已知支架在結構上近似於由上述Falotico等人的公布獲知的支架。它具有孔，活性物質直至釋放為止通過PLGA保持在孔中。
[0029]US2008/0169582描述了完全由可生物分解的、長鏈的聚合物組成的支架的製備。活性物質要麼被添加到支架材料中，要麼被引入由一種附加的聚合物層製成的母體中。聚
合物可以基於乳酸和羥基乙酸。
[0030]在此背景下，本發明以以下任務為基礎:提供一種本文開頭提到的類型的管支架，同時避免現有技術已知的缺點。特別是，應當簡化管支架的製備並且改善活性物質的釋放動力學以及粘合劑的分解。
[0031]在本文開頭提到的管支架的情況下，通過以下方式解決根據本發明所述的任務:生物吸收粘合劑是基於乳酸和羥基乙酸的低聚物，其鏈長足夠短，使得該低聚物在植入狀態下在約6周內被生物 分解。
[0032]因為根據本發明所述的由低聚粘合劑和活性物質組成的混合物被敷設作為表面上的覆層，所以不需要附加的粘合劑區域(如已知的支架中的蓋或底)來將混合物保持更長時間。因此，現在可以將低聚粘合劑配置為使其分解和活性物質的釋放大約一樣快。
[0033]為此，根據本發明，使用低聚物，即使用一種按通常定義的聚合度在100以下的物質，來作為粘合劑。在本發明的範圍內使用的低聚物具有小於約50的聚合度。
[0034]此時特別有利的是，藥物從粘合劑母體中的洗脫或釋放和該母體本身的降解可以平行地以在藥物完全釋放後，在支架上也不再存在粘合劑的方式進行。
[0035]通過根據本發明設置合適的降解速度的可能性，粘合劑在支架上的存在被降低到儘可能短的時間段，從而在很大程度上避免了在本文開頭所述的炎症和過敏反應的缺點。
[0036]因為覆層直接敷設在管支架表面上，所以進一步避免了由Falotico等人的公布得知的支架所需的耗費的製備步驟。
[0037]還有利的是，根據本發明設置的、優選封閉地置於表面上的表面覆層負責藥物均勻的近腔放出，這是由Falotico等人的公布得知的支架不能確保的，儘管其貯器的數量可能較多。
[0038]新型支架不僅負責非常良好的藥物釋放動力學和低聚粘合劑的迅速分解，它也可以使在表面上均勻分布的藥物放出成為可能。
[0039]通過這種方式，完全解決了作為本發明的基礎的任務。
[0040]在此優選的是，當生物吸收粘合劑是低聚(D，L-乳酸酯-共聚-羥基乙酸酯)時，其鏈長足夠短以使得它在植入狀態下在約6周內被分解，其中，所述低聚物的分子量(Mn)優選在1，OOO至4，000道爾頓之間、優選約為3，000道爾頓，且當優選時，在該低聚物中乳酸與羥基乙酸的單體比率約為1:1。
[0041]在發明人到目前為止的試驗中，此覆層特別得到了證實。
[0042]在現有技術中，據發明人所知，至今既沒有建議使用基於乳酸和羥基乙酸的低聚物也沒有建議使用低聚(D，L-乳酸酯-共聚-羥基乙酸酯)作為粘合劑。作為粘合劑，要麼一般建議了長鏈聚合物PLGA，也就是聚(乳酸-共聚-羥基乙酸)，也就是通過將兩種酸縮聚產生的聚合物，要麼具體建議了聚(丙交酯-共聚-乙交酯)，也就是通過兩種二酯的開環聚合產生的另一種結晶性的聚合物。
[0043]發明人現在認識到，由短鏈低聚物組成的粘合劑，尤其當其是由乳酸和羥基乙酸的鹽類製備的時，特別好地適於作為用於活性物質的母體，因為其在生理條件下在6周以內分解。此時間段與在其中活性物質將被釋放的時期相符。
[0044]從本文開頭討論的Falotico等人的公布已知，PLGA也就是聚合物的分解速率受到乳酸與羥基乙酸的單體比率和在此由固有粘度表示的聚酯分子量的影響。據此，在單體比率為50:50時得到最快 的分解速率，其中分解速率隨著降低的粘度而上升。
[0045]對於單體比率為50:50的聚合物，根據粘度，分解時間應當為1-2周、3_4周或1_2個月。未描述在何種條件下測定分解時間。與在Falotico等人的公布中所陳述的相比，本申請的發明人的測量顯示了明顯更長的分解時間。
[0046]在已知支架中使用為75:25的單體比率，其中分解時間應當為約4-5個月。在已知的支架中，以在植入時它不達到與管壁機械接觸的方式，使用此聚合物。
[0047]在3個月後，當活性物質完全釋放時，在已知的支架中，在貯器開口中因此仍存在粘合劑，所述粘合劑直到隨後的4-8周才分解。這也是合理的，因為在那裡粘合劑此外的確還起到限定或限制釋放方向的作用，使得粘合劑直到當活性物質已經100%釋放之後才能夠完全分解。
[0048]本申請的發明人現在已經認識到，基於乳酸和羥基乙酸的低聚物，尤其是低聚(D, L-乳酸酯-共聚-羥基乙酸酯)，可以特別良好地用於在管支架的表面上設置優選封閉的覆層，其中，當通過本發明所使用的低聚物將活性物質貯存在粘合劑母體中時可以調整這樣的釋放動力學，使得在活性物質完全釋放之後粘合劑已經被分解並剩餘留下純的BMS。
[0049]出人意料的是，這種具有根據本發明所用的低聚物的覆層仍然具有足夠的機械穩定性，使得敷設有覆層的支架捲曲在球囊上並在導入管中後可以被擴張，而覆層不拉絲、剝落或粘連。
[0050]也就是說，根據發明人的認識，低聚物負責在覆層內良好的內聚以及在覆層與管支架表面之間良好的附著。
[0051]在Falotico等人的公布中，沒有示出具有根據本發明設置的分解時間的低聚物。
[0052]尤其是當低聚物與雷帕黴素或雷帕黴素衍生物優選以3:1至1:3之間、優選為約1:1的重量比混合時，產生在約6周內完全且無殘留地分解的穩定的覆層。
[0053]用純雷帕黴素覆層進行的試驗證明了，在體外，取決於層厚，4-6周便從支架表面脫離。
[0054]由此，本新型覆層具有以下優點:在雷帕黴素組分完全脫離或洗脫之後，在支架表面不再存在可能負面影響安全性的粘合劑殘餘物。[0055]此時，釋放不僅通過活性物質的擴散或洗脫達成，也通過粘合劑的生物分解達成。
[0056]應用重量比為1:1的低聚物和雷帕黴素對特定的用途情況是有利的，然而在本發明範圍內也可以使用其他重量比。
[0057]優選地，覆層敷設在具有微孔性的或粗糙的表面的管支架上，其中，管支架優選具有不鏽鋼作為金屬。在此，管支架可以完全由金屬、優選由不鏽鋼組成，或者具有由金屬製成的表面，其中，表面不僅朝向管的內壁，而且在必要的情況下朝向管的內腔。
[0058]在活性物質完全釋放以及因此同時發生的粘合劑也就是母體的完全分解之後，留下了空白的、微孔性的金屬表面，其表現出良好的BMS的組織長入行為。而新型管支架也顯示出DES的抗再狹窄性。
[0059]低聚粘合劑的應用因此首次使得DES的快速和完全的組織長入成為可能，這例如在冠狀支架中通常與更高的安全性相聯繫。
[0060]具有微孔表面的支架是由現有技術已知的；參見例如DE10200387A1。該已知支架的表面配有孔，在孔中存有藥物和聚合物。然而，配有更粗糙表面的支架也是可能的，在表面中設置有極小的孔。
[0061]尤其是由於根據本發明所用的、與聚合物具有明顯不同成膜性質的低聚物的成膜性質，根據本申請的發明人的認識，可以製備當管支架具有微孔性的或粗糙的表面時特別穩定的在可擴張的管支架上的穩定覆層。
[0062]而且，當表面配有由可生物吸收的粘合劑和活性物質組成的封閉的覆層時，是優選的。
`[0063]在本發明範圍內，「封閉的覆層」理解為至少覆蓋管支架的全部近腔表面、並且在管支架的捲曲和後來的膨脹時也不會大範圍重新剝落的覆層。
[0064]由說明書和附圖中，得到進一步的優點。
[0065]顯然，在不脫離本發明的範圍的情況下，前述的和下文還將說明的特徵不僅可以以各給出的組合使用，而且也可以以其他組合或單獨使用。
[0066]本發明的實施例示於附圖中，並且將在以下說明書中進一步說明。附圖示出了:
[0067]圖1在示意性的橫截側視圖中的一個導入管中的、配有根據本發明的覆層的、在其擴張之前的支架；
[0068]圖2根據本發明覆層了的、尚未捲曲的支架表面的照片；
[0069]圖3如在圖2中的照片，但是是在捲曲之後；
[0070]圖4如圖3的圖，但是是放大的圖並且是在擴張之後；
[0071]圖5如圖4的圖，但是是在與等滲食鹽溶液在37°C接觸2周之後；和
[0072]圖6如圖4的圖，但是是在與等滲食鹽溶液接觸6周之後。
[0073]在圖1中，示出了捲曲在球囊11上的支架10的示意性側視圖。球囊11通過導絲12導入管14中，支架10在通過在裝置中的球囊11擴張之後達到管14的壁15。
[0074]支架10具有表面16，在表面16上敷設了由17示意性表明的覆層，其含有重量比為1:1的粘合劑和作為活性物質的雷帕黴素。層厚為約7至10 μ m，從其向表面上沉積覆層的覆層溶液為約2%(=10mg/ml雷帕黴素和10mg/ml粘合劑)。
[0075]表面16是微孔性的，也就是說其具有直徑範圍在I至5 μ m的孔。支架10符合例如出自DE10200387A1的已知支架。但是它也可以具有粗糙化的表面16。[0076]粘合劑是得自乳酸和羥基乙酸的低聚酯，其中含有比率為1:1的單體。低聚物(B2)具有通過極限粘度確定的約為3，000 (B2)道爾頓的分子量，並且具有約45的聚合度。它可商購自 Firma Evonik,商品名為 Resomer? Condensate50:50Mn2300。
[0077]作為比較地，研究了聚合物(BI)，其具有約142的聚合度和約10，000道爾頓的分子量。該 PLGA BI 由 Evonik 銷售，為 Resomer? RG502H。
[0078]此覆層在與組織接觸的情況下分解，在2周之後，至20%(B1)或80%(B2)，且在6周之後，至 90%(B1)或 >99%(B2)。
[0079]對於B2，得到最佳值，該覆層在6周後分解至100%。
[0080]而兩種覆層因為它們具有良好的機械穩定性原則上都適合用在支架上。
[0081]但是只對於B2得到機械上令人滿意的結果，同時具有與在體內持續約4至6周的雷帕黴素的釋放相符的分解速率。
[0082]圖2和3不出了緊接在覆層之後和在捲曲之後的用B2覆層的支架。[0083]圖4至6顯示了在放大的電子顯微照片中的在捲曲和後續的擴張之後的來自圖2的支架:緊接在覆層之後(圖4)以及在等滲食鹽溶液中於37°C放置2周之後(圖5)和6周之後(圖6)。
[0084]可以看出，經過捲曲，表面覆層的機械品質沒有受到損害，且在6周之後覆層完全消失。
【權利要求】
1.設置為向管(14)中植入的、可徑向擴張的、具有至少一個金屬表面(16)的管支架(10)，所述管支架(10)在擴張狀態下在管(14)中從內部靠到所述管(14)的壁(15)上，其中，所述管支架(10)配有敷設在所述管支架(10)的表面(16)上的混合物，所述混合物由基於乳酸和羥基乙酸的可生物吸收的粘合劑以及活性物質所組成， 其特徵在於，生物吸收的粘合劑是基於乳酸和羥基乙酸的低聚物，所述低聚物的鏈長足夠短以使得在植入狀態下所述低聚物在約6周之內被生物分解。
2.根據權利要求1的管支架，其特徵在於，所述低聚物是低聚(D，L-乳酸酯-共聚-羥基乙酸酷)。
3.根據權利要求1或2的管支架，其特徵在於，所述低聚物的分子量(Mn)在1，000至4，000道爾頓之間，優選為約3，000道爾頓。
4.根據權利要求2或3的管支架，其特徵在於，在所述低聚物中的乳酸與羥基乙酸的單體比率為約1:1。
5.根據權利要求1至4中任一項的管支`架，其特徵在於，在覆層中的粘合劑與活性物質以3:1至1:3之間的、優選為約1:1的重量比存在。
6.根據權利要求1至5中任一項的管支架，其特徵在於，所述活性物質含有雷帕黴素或雷帕黴素衍生物。
7.根據權利要求1至6中任一項的管支架，其特徵在於，所述表面(16)是微孔性的或粗糙的表面。
8.根據權利要求1至7中任一項的管支架，其特徵在於，所述表面(16)具有由所述可生物吸收的粘合劑和所述活性物質所組成的封閉的覆層(17)。
9.根據權利要求1至8中任一項的管支架，其特徵在於，所述金屬是不鏽鋼。
10.根據權利要求1至9中任一項的管支架，其特徵在於，所述管支架由金屬、優選由不鏽鋼製備。
【文檔編號】A61L31/16GK103687633SQ201280034428
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年7月5日 優先權日:2011年7月12日
【發明者】克裡斯蒂安·貝德, 鮑裡斯·貝尼施 申請人:傳世魯米納股份有限公司