作為激酶抑制劑的取代雜環化合物及其製備方法和用途
2023-06-01 07:32:21
作為激酶抑制劑的取代雜環化合物及其製備方法和用途
【專利摘要】本發明提供了作為激酶抑制劑的取代雜環化合物及其製備方法和用途，該化合物為式I所示化合物或式I所示化合物的可藥用鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，R1、R2、R3、R4如說明書所定義。該化合物能夠作為激酶抑制劑，用於製備成治療癌症的藥物。
【專利說明】作為激酶抑制劑的取代雜環化合物及其製備方法和用途
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥領域，具體的，本發明涉及作為激酶抑制劑的取代雜環化合物及 其製備方法和用途，更具體地，本發明涉及化合物、製備化合物的方法、藥物組合物以及化 合物在製備藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 目前靶向治療是惡性腫瘤治療中的熱點，而多靶點藥物的開發也是未來靶向治療 的趨勢。表皮生長因子（EGF)是廣泛分布的生長因子，其能夠在癌症中刺激癌細胞增殖、阻 斷凋亡、激活侵入和轉移以及刺激血管發生。EGF受體（EGFR)是屬於包括四種相關受體的 家族的跨膜酪氨酸激酶受體，大部分的人上皮癌以生長因子和該家族的受體的功能性活化 為特徵，從而EGF和EGFR是癌症治療的靶點。EGFR家族的成員之一是ErbB2 (還稱作neu 或HER2,表皮生長因子受體-2)。經常發現ErbB2基因在乳腺癌或卵巢癌以及膠質母細胞 瘤中被擴增。在細胞模型和動物模型中進行的轉染研究已證明ErbB2的過表達導致致腫瘤 性增加、腫瘤侵襲、轉移可能性增加以及對激素治療劑和化療劑的敏感性改變。HER2是乳腺 癌領域研究比較透徹的靶標，已經證實酪氨酸激酶抑制劑（TKI)對HERUHER2和HER4的細 胞內酪氨酸激酶區都有抑制作用，J1ER2相關的HER受體可以直接作用HER2受體，從而互相 影響他們的活性及後續的腫瘤惡性生長趨勢。
[0003]因此，目前的癌症治療藥物仍有待改進。
【發明內容】
[0004]本發明旨在至少在一定程度上解決上述技術問題之一或至少提供一種有用的商 業選擇。為此，本發明的一個目的在於提出一種用作激酶抑制劑的取代雜環化合物。
[0005]本發明的另一個目的是提供製備式I所示化合物、或其可藥用鹽、水合物、溶劑化 物或前藥的方法。
[0006]本發明的再一個目的是提供一種包含本發明的化合物的藥物組合物，所述藥物組 合物進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑和治療有效量的至少一種本發明的化 合物、或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
[0007]本發明的又一個目的是提供本發明的化合物、或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物或 前藥在製備藥物中的用途。根據本發明的實施例，所述藥物作為酪氨酸激酶抑制劑，可用於 製備成抗癌藥物，用於HER2陽性的癌患者的治療。
[0008]本發明所示化合物的這些和其它目的、特點和優點在隨後本專利公開的詳細說明 中披露。
[0009]下面詳細描述本發明：
[0010] 在本發明的第一方面，本發明提出了一種化合物，所述化合物為可以用作激酶抑 製劑的取代雜環化合物。根據本發明的實施例，所述化合物為式I所示化合物或其的可藥 用鹽、水合物、溶劑化物或前藥，
[0011]
[0012] 其中，
【權利要求】
1. 一種化合物，其特徵在於，所述化合物為式I所示化合物或式I所示化合物的可藥用 鹽、水合物、溶劑化物或前藥， 其中，
R1和R2各自獨立地為氫、滷素 X1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C 1-C6羥基烷基、C1-C6醯基、 C3-C7環烷基、C1-C8烷氧基、C 1-C8烷氧基烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C 8炔基、腈、硝基、OR5、SR5、 NHR5、NR5R6、N(0) R5R6、（CR5R6)^NR7!? 8、COR5、COOR5、CONR5R6、C (0) NR5SO2R6、NR5SO2R 6、C (0) NR5OR6、 S02NR5R6、（CR5R6) ni-芳基、（CR5R6)ni-雜芳基、或-CR 5 = CR6C(O)R7 ; 或者， R1和R2形成一個碳環基團，所述碳環基團含有3-7個成環原子，優選含有5-6個成環 原子， 任選地，所述碳環基團中的至多4個成環碳原子可以被獨立選自氧、硫或氮的雜原子 取代，條件是在所述碳環基團中，至少一個成環原子為碳原子，當所述碳環基團中含有不少 於兩個環氧原子時，所述環氧原子彼此不相鄰， 任選地，所述碳環基團未取代或者被一個、兩個或三個各自獨立地為齒素、羥基、羥基 烷基、腈、低級C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、羧 基烷基、三氟甲基、氨基、（CH 2)mC(0)R5R6、或O(CH2) mC (O)OR5的基團取代， m為0?6的整數； R5和R6各自獨立地為氫、C1-C6烷基、C 2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、環烷基、雜環 烷基、芳基、雜芳基、或雜芳基烷基，其中，所述芳基、雜芳基、或雜芳基烷基未取代或者被一 個、兩個或三個各自獨立地為齒素、羥基、羥基烷基、硝基或醯基的基團取代， 或者， 當R5和R6連接於同一氮原子時，R5和R6與其所連接的氮原子共同形成一個3-8元雜 環A，條件是所述3-8元雜環A中至少一個成環原子為碳原子， 任選地，所述3-8元雜環A中至多四個成環原子獨立地為氧、硫、S (0)、S (0) 2或氮，當 所述3-8元雜環A中含有不少於兩個環氧原子時，所述環氧原子彼此不相鄰， 任選地，所述3-8元雜環A未取代或者被一個、兩個或三個各自獨立地為齒素、羥基、羥 基烷基、腈、硝基、芳基、雜芳基、NR7SO2R8、C (0) NR7R8、NR7C (0) R8、C (0) OR7、C (0) NR7S02R8、（CH2) mS(0) R7、（CH2)m-雜芳基、O(CH2) m-雜芳基、（CH2) mC(0)NR7R8、O(CH2)mC(O) OR7、或（CH2)SO2NR7R8 的基團取代； R7和R8各自獨立地為氫、C1-C6烷基、C 2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、環烷基、雜環 烷基、芳基、雜芳基、或雜芳基烷基； 或者， 當R7和R8連接於同一氮原子時，R7和R8與其所連接的氮原子共同形成一個3-8元雜 環B，條件是所述3-8元雜環B中至少一個成環原子為碳原子， 任選地，所述3-8元雜環B中至多四個成環原子獨立地為氧、硫、S (O)、S (O)2或氮，其 中，當所述3-8元雜環B中含有不少於兩個環氧原子時，所述環氧原子彼此不相鄰； 任選地，所述3-8元雜環B未取代或者被一個、兩個或三個各自獨立地為齒素、羥基、羥 基燒基、臆、低級C1-C8燒基、C1-C8燒氧基、燒氧基撰基、燒基撰基、燒基撰基氣基、氣基燒基、 羧基烷基、三氟甲基或氨基的基團取代； R3為C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C 1-C6羥基烷基、或C3-C7環烷基； R4為下列之一：
其中，R9為氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C 6滷代烷基、羧基、C1-C6羰基烷氧基、C2-C 7羰 基烷基、苯基、R11-(C(Riq) Js-J1i-(C(R1c1)2)p-M-(C(R 1c1)2)r-J12R13-CH-M-(C(R 1c1)2)r' Het- (C (R10) 2) 、或 Het-W- (C (R10) 2)廠； Rici為氫、C1-C6烷基、C1-C 6滷代烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C8鏈烯基、C 2-C8炔基、C3-C7環 烷基、C2-C8羰基烷基、C2-C8羧基烷基、苯基、任選由一個或多個滷素取代的苯基、C 1-C8烷氧 基、三氟甲基、氨基、C1-C6烷基氨基、C 2-C6二烷基氨基、硝基、腈基、滷代甲基、C2-C7烷氧基 甲基、C 2-C7羰基烷氧基、羥基、羧基、苯氧基、苯甲醯基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、C2-C 7鏈 烷醯基氧基甲基、或C1-C6鏈烷醯基氨基； R11 為-NRiciR1?、-OR1?、-NHR1?、-C (R1。) 3、-CHRiciR1?、或-CH2R 10 ; R12 和 R13 各自獨立為-(C (Riq) 2) JR10R' 或-(C (Riq)丄ORltl ; M 為 > NR1?、-0-、> N- (C (R1。) 2) P-NRiciR1?、或 > N- (C (R1。) 2) p-〇R10 ; 1為> NR1(l、-〇-、或為鍵； P為1?4的整數； r為1?4的整數； s為1?6的整數； Het為雜環，Het雜環為哌啶、二氫吡啶、吡咯、四氫吡咯、咪唑、噁唑、哌嗪、呋喃、四氫 呋喃、四氫吡喃、吡喃、嗎啉、硫代嗎啉、噻唑、或噻吩， 任選地，所述Het雜環在碳原子或氮原子上由Rltl單取代或二取代，或者在碳原子上 由-CH2ORiq-取代， 任選地，所述Het雜環在碳原子上由羥基、苯基、N(Rltl)2、或ORltl單取代或二取代，在碳 原子上由單價基團-(C (Riq) 2) S0R1Q、或-(C (Riq) 2) SNR1QR1Q單取代或二取代，或者在飽和碳原 子上由二價基團-〇_、或-〇 (C (Rltl) 2) s0_單取代或二取代。
2.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於， R1為氫、齒素、C1-C6烷基、C1-C 6齒代烷基、C1-C6醯基、或腈； R2 為氫、滷素、C1-C6 烷基、OR5、NHR5、NR5R6、COR 5、C00R5、或 CONR5R6 ; R5和R6各自獨立地為氫、C1-C6烷基或芳基，其中芳基未取代或者被一個、兩個或三個 各自獨立地為滷素、C1-C6醯基的基團取代； R3為C1-C6烷基，優選R3為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或叔丁基； R4為下列之一：
其中， R9 為氫、滷素、C1-C6 烷基、R11- (C (R1。) 2) s-、或 Het- (C (R1。) 2) ; Rltl為氫、或C1-C6烷基； R11 為-NRiciR1?、-OR1?、-NHR1?、-C (R1。) 3、-CHRiciR1?、或-CH2R 10 ; s為1?4的整數； r為1?4的整數； 所述Het雜環為哌啶、二氫吡啶、吡咯、四氫吡咯、咪唑、哌嗪、四氫吡喃、四氫吡喃、嗎 啉、硫代嗎啉、或噻吩。
3.根據權利要求2所述的化合物，其特徵在於，為下列之一：
4. 一種製備權利要求1-3中任一項所述化合物的方法，其特徵在於，包括： 使式a所示化合物與式b所示化合物進行接觸，以便獲得式I所示化合物，
其中，R1、R2、R3、R4如權利要求1-3中任一項所定義的。
5. 根據權利要求4所述的方法，其特徵在於，所述使式a所示化合物與式b所示化合物 進行接觸進一步包括： 於-KTC?KTC條件下，將式b所示化合物和N-甲基吡咯烷酮的混合溶液與式a所示 化合物混合，並於室溫條件下，將所得到的混合物反應8?16小時。
6. -種藥物組合物，其特徵在於，包括： 權利要求1-3中任一項所述的化合物；以及 藥學上可接受的賦形劑。
7. 根據權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於，基於所述藥物組合物的總質量，權 利要求1-3中任一項所述的化合物的質量百分比為1 %?95%，優選20%?40%。
8. 根據權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物呈選自片劑、膠 囊、注射劑、注射用粉針、粉劑、糖漿、溶液狀、懸浮液和氣霧劑中的至少一種形式。
9. 權利要求1-3中任一項所述的化合物在製備藥物中的用途，其特徵在於，所述藥物 用作激酶抑制劑， 優選地，所述藥物用作EGFR和ErbB2中的至少之一的抑制劑。
10. 根據權利要求9所述的用途，其特徵在於，所述藥物用於治療或預防由選自EGFR和 ErbB2的至少之一介導的癌症或腫瘤； 任選地，所述癌症或腫瘤為選自白血病、結腸癌、腎細胞癌、胃腸間質癌、實體瘤癌、多 發性骨髓瘤、乳腺癌、腦癌、膠質母細胞瘤、胰腺癌、非小細胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝細胞 癌、甲狀腺癌、膀胱癌、結直腸癌、前列腺癌中的至少一種， 優選地，所述癌症或腫瘤為選自非小細胞肺癌、結直腸癌、乳腺癌、或白血病中的至少 一種。
【文檔編號】C07D405/12GK104370825SQ201410512764
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年9月29日 優先權日:2014年9月29日
【發明者】王學海, 許勇, 李莉娥, 黃璐, 樂洋, 田華, 盛錫軍, 張緒文, 肖強, 馮權武, 夏慶豐 申請人:人福醫藥集團股份公司