氨甲環酸注射液及其製備方法

2023-06-01 14:42:46

專利名稱：氨甲環酸注射液及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及氨甲環酸注射液及其製備方法。
背景技術：
氨甲環酸，即反-4-(氨甲基)環己甲酸，英文名Tranexamic acid。氨甲環酸主要用於
I.用於急性或慢性、局限性或全身性原發性纖維蛋白溶解亢進所致的各種出血。彌散 性血管內凝血所致的繼發性高纖溶狀態，在未肝素化前，一般不用本品。2.用於前列腺、尿道、肺、腦、子宮、腎上腺、甲狀腺等富有纖溶酶原激活物臟器的外傷或手術出血。3.用作組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、鏈激酶及尿激酶的拮抗物。4.用於人工流產、胎盤早期剝落、死胎和羊水栓塞引起的纖溶性出血，以及病理性宮腔內局部纖溶性增高的月經過多症。5.用於中樞神經病變輕症出血，如蛛網膜下腔出血和顱內動脈瘤出血，應用本品止血優於其他抗纖溶藥，但必須注意並發腦水腫或腦梗塞的危險性，至於重症有手術指徵患者，本品僅可作輔助用藥。氨甲環酸用於臨床的劑型主要是注射液。氨甲環酸對金屬離子敏感，金屬離子的催化，使得氨甲環酸注射液的雜質-Z-異構體的增加，常常造成產品不合格。為了解決這個問題，CN101199477A通過控制注射用水的導電率，以減少金屬離子，從而減少氨甲環酸注射液中雜質的增加；
CNl 1520809A通過將罐壁作為陽極，將藥液作為陰極，在罐壁和藥液之間施加有微電壓，以防止金屬向藥液流動。以減少氨甲環酸注射液中雜質的增加。上述發明對減少氨甲環酸注射液中雜質都有一定作用，但是CN101199477A發明僅僅對注射用水的金屬離子進行了控制，CN11520809A發明在配製藥液的劇烈攪拌中，微電壓對防止金屬向藥液流動作用不明顯，因此，全面控制製備氨甲環酸注射液可能引入的金屬離子，是我們應該解決的問題。

發明內容
我們發現，製備氨甲環酸注射液的工藝中，必須要加入一定量的針用活性炭，針用活性炭的質量，可以滿足了一般的注射液的要求，但是，針用活性炭本身含有微量的雜質，如油質，礦物質，礦物質中含有各種金屬，這些微量的雜質,往往被人們所忽略,而往往關注氨甲環酸、注射用水的質量。我們驚喜地發現，針用活性炭經過處理，大大減少了其雜質，使用經過處理的針用活性炭，用於製備氨甲環酸注射液的工藝中，可以減少Z-異構體的生成，保證了氨甲環酸注射液的質量，其有益效果見實施例2
我們發明了一種製備氨甲環酸注射液方法，注射液由氨甲環酸和注射用水組成，氨甲環酸的含量為3% 15%。注射液的製備方法如下
(1)配製量取處方量約80%的50 70°C注射用水，加入處方量的氨甲環酸，攪拌至溶
解；
(2)用6mol/L鹽酸溶液調節pH值6.O 7. 5，加熱至約70°C，加入經處理過的O. l%(g/ml)針用活性炭，攪拌均勻，保溫吸附30分鐘，趁熱經O. 45 μ m微孔濾膜脫炭過濾至稀配罐，取少量注射用水洗炭。補加注射用水至近處方量； (3)從稀配罐取樣檢測可見異物合格後，進行中間體檢測含量、pH值；
(4)中間體檢測合格後，經雙級O.22 μ m微孔濾膜精濾至灌封間待罐封；
(5)除菌過濾除菌過濾採用雙級O.22 μ m微孔濾膜過濾藥液；
(6)灌裝、熔封；
(7)滅菌該藥品滅菌方法為水浴滅菌；
(8)燈檢，包裝。我們發明了針用活性炭的處理方法，用丙酮、乙醇除去活性炭中油質，用EDTA除去活性炭中金屬，處理方法如下
(1)在三口瓶中，將針用活性炭加入，再加入活性炭的3 5倍量的分析純的丙酮中，攪拌，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得到過濾後的活性炭I ;
(2)在三口瓶中，將活性炭I加入，再加入活性炭I的3 5倍量的分析純的乙醇，攪拌，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得到過濾後的活性炭2 ；
(3)在三口瓶中，將活性炭2加入，再加入活性炭2的5 10倍量的O.1% O. 3%的EDTA(乙二胺四乙酸)水溶液，攪拌，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得到過濾後的活性炭3 ;注射用水洗3次，125°C乾燥活性炭3，得到處理好的針用活性炭。
具體實施例方式下面實施例用於進一步敘述本發明，但不作任何限制。實施例I製備氨甲環酸注射液(規格2ml: O. 2g)
處方
氨甲環酸IOKG
注射用水加到100L
製備工藝
(1)配製量取處方量約80%的50 70°C注射用水，加入處方量的氨甲環酸，攪拌至溶
解；
(2)用6mol/L鹽酸溶液調節pH值6.O 7. 5，加熱至約70°C，加入經處理過的O. l%(g/ml)針用活性炭，攪拌均勻，保溫吸附30分鐘，趁熱經O. 45 μ m微孔濾膜脫炭過濾至稀配罐，取少量注射用水洗炭，補加注射用水至近處方量；(3)從稀配罐取樣檢測可見異物合格後，進行中間體檢測含量、pH值；
(4)中間體檢測合格後，經雙級O.22 μ m微孔濾膜精濾至灌封間待罐封；
(5)除菌過濾除菌過濾採用雙級O.22 μ m微孔濾膜過濾藥液；
(6)灌裝入2ml安培、熔封；
(7)滅菌該藥品滅菌方 法為水浴滅菌；
(8)燈檢，包裝。附針用活性炭的處理方法，處理方法如下
(1)在IOL的玻璃三口瓶中，將I公斤針用活性炭加入，再加入3公斤分析純的丙酮中，攪拌，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得到過濾後的活性炭I ;
(2)在IOL玻璃三口瓶中，將活性炭I加入，再加入5公斤分析純的乙醇，攪拌，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得到過濾後的活性炭2 ；
(3)在IOL玻璃三口瓶中，將活性炭2加入，再加入5公斤O.3%的EDTA(乙二胺四乙酸)水溶液，攪拌，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得到過濾後的活性炭3 ；3L的注射用水洗滌3次，125°C乾燥活性炭3，得到處理好的針用活性炭。實施例2比較實驗
1.實驗目的
對按照實施例I製備氨甲環酸注射液與按照實施例I的工藝，但僅僅是針用活性炭未經處理製備氨甲環酸注射液的穩定性比較；
按照實施例I製備氨甲環酸注射液，定為樣品I;
按照實施例I的工藝，但僅僅是針用活性炭未經處理製備氨甲環酸注射液，定為樣品2 ;對樣品1、2進行穩定性考察。2.考察項目及操作方法
2.I性狀目視法。2.2 pH值取本品，依法測定(中國藥典2005年版二部附錄VI H)，pH值應為6.0 7. 5。2. 3 Z-異構體取本品適量(約相當於氨甲環酸200mg)，蒸乾，精密加O. lmol/L硼酸液IOml使溶解，搖勻，精密量取1ml，置分液漏鬥中，加10% (g/ml)4_氟-3-硝基-三氟甲苯的二甲基亞碸溶液4. Oml,強力振搖10分鐘,加O. lmol/L鹽酸溶液50ml,搖勻,用三氯甲烷提取兩次，每次IOml，合併三氯甲烷液，蒸乾，殘渣加無醇三氯甲烷適量使溶解，轉移至5ml量瓶中，加無醇三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取1ml，置IOOml量瓶中，用無醇三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml置50ml量瓶中，用無醇三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照氨甲環酸Z-異構體項下的方法測定。在供試品溶液的色譜圖中，主峰前相鄰峰的峰面積不得大於對照溶液的主峰面積。2. 4含量測定 含量測定方法如下
精密量取本品適量(約相當於氨甲環酸O. 25g)，置水浴上蒸乾後，在105°C乾燥30分鐘，放冷，加冰醋酸40ml溶解後，加結晶紫指示液I 2滴，用高氯酸滴定液(O. lmol/L)滴定至溶液顯藍綠色，並將滴定的結果用空白試驗校正。每Iml高氯酸滴定液(O. lmol/L)相當於 15. 72mg 的 C8H15N023試驗方法長期試驗
將2批樣品，置60%土 10%RH、25°C ±2°C的條件下放置，並分別於第0、3、6、9、12、18、24、
36月末取樣，按上述考察項目及方法檢測。結果見表I:
權利要求
1.一種製備氨甲環酸注射液方法，其特徵在於注射液由氨甲環酸和注射用水組成，氨甲環酸的含量為3% 15%。
2.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於注射液的製備方法如下 (1)配製量取處方量約80%的50 70°C注射用水，加入處方量的氨甲環酸，攪拌至溶解； (2)用6mol/L鹽酸溶液調節pH值6.O 7. 5，加熱至約70°C，加入經處理過的O. l%(g/ml)針用活性炭，攪拌均勻，保溫吸附30分鐘，趁熱經O. 45 μ m微孔濾膜脫炭過濾至稀配罐，取少量注射用水洗炭，補加注射用水至近處方量； (3)從稀配罐取樣檢測可見異物合格後，進行中間體檢測含量、pH值； (4)中間體檢測合格後，經雙級O.22 μ m微孔濾膜精濾至灌封間待罐封； (5)除菌過濾除菌過濾採用雙級O.22 μ m微孔濾膜過濾藥液； (6)灌裝、熔封； (7)滅菌該藥品滅菌方法為水浴滅菌； (8)燈檢，包裝。
3.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於針用活性炭的處理方法如下 (1)在三口瓶中，將活性炭加入，再加入活性炭的3 5倍量的分析純的丙酮中，攪拌，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得到過濾後的活性炭I ; (2)在三口瓶中，將活性炭I加入，再加入活性炭I的3 5倍量的分析純的乙醇，攪拌，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得到過濾後的活性炭2 ； (3)在三口瓶中，將活性炭2加入，再加入活性炭2的5 10倍量的O.1% O. 3%的EDTA (乙二胺四乙酸)水溶液，攪拌，加熱回流30分鐘，冷卻，過濾，得到過濾後的活性炭3，注射用水洗3次後，125°C乾燥活性炭3，得到處理好的針用活性炭。
全文摘要
本發明提供了氨甲環酸注射液及其製備方法，本發明對製備工藝中加入的針用活性炭進行預處理用丙酮，乙醇、乙二胺四乙酸水溶液對針用活性炭進行洗滌，乾燥，以除去針用活性炭中殘留的金屬及其他雜質，用預處理過的針用活性炭用於製備氨甲環酸注射液，可以減少雜質-Z-異構體的生成，保證了氨甲環酸注射液的質量。
文檔編號A61K9/08GK102973501SQ20121056973
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月25日 優先權日2012年12月25日
發明者胡成偉, 李立忠, 王勇, 解曉榮, 李潤寶, 蘇志強, 姚荷雲, 閆潔 申請人:山西普德藥業股份有限公司